総括報告書 JCOG0602: III 期 /IV 期卵巣癌 卵管癌 腹膜癌に対する手術先行治療 vs. 化学療法先行治療のランダム化比較試験 [2018 年 10 月 1 日 ] 研究事務局 : 恩田貴志 ( 北里大学医学部産婦人科 ) 研究代表者 : 吉川裕之 ( 茨城県立中央病院産婦人科 ) 婦人科腫瘍グループ代表者 : 八重樫伸生 ( 東北大学医学部産科婦人科学講座 ) 0. 試験概要 試験の目的 :III/IV 期の卵巣癌 卵管癌 腹膜癌に対して 手術の前後にパクリタキセル + カルボプラチン併用化学療法 (TC 療法 ) を行う 化学療法先行治療 が 標準治療である 手術後に化学療法を行う 手術先行治療 よりも全生存期間において劣らず かつ侵襲が軽減されるか否かを検証すること( 非劣性試験 ) 対象 : 画像診断 (CT MRI) 穿刺細胞診により診断され 腫瘍マーカー(CA125>200 U/mL CEA< 20 ng/ml) を満たす III/IV 期の卵巣癌 卵管癌 腹膜癌で 初回腫瘍縮小手術 (primary debulking surgery:pds) の対象となり得る患者 年齢 20 歳以上 75 歳以下 PS:0-3 治療の概要 : 手術先行群 :PDS の後 TC 療法を 8 コース ただし TC 療法 4 コース後にインターバル腫瘍縮小手術 (interval debulking surgery:ids) の適格規準を満たせば IDS を行う 化学療法先行群 :TC 療法 4 コース後に IDS を行い さらに TC 療法 4 コースを追加する Primary endpoint: 全生存期間 Secondary endpoints: 完全腫瘍消失割合 無増悪生存期間 奏効割合 ( 化学療法先行群のみ ) 有害事象 手術侵襲指標 ( 開腹手術回数 総開腹手術時間 出血量 総輸血量 総血漿製剤使用量 ) 手術先行群における術前 Stage の正診割合 手術先行群における病変部位ごとの画像による検出割合 予定登録数 :300 名 予定登録期間 :.5 年間 追跡期間 : 登録終了より 6 年 1. 背景 III/IV 期卵巣癌に対する標準治療は まず PDS を行い 術後に化学療法を行なう方法である ( 手術先行治療 ) 最初の手術の目的は 原発臓器 組織型の診断 進行期の診断および転移巣の可及的切除であり 子宮 付属器 大網の切除に加えて 肝 脾 腸管合併切除 後腹膜リンパ節郭清など 侵襲の大きな手術を要する 進行卵巣癌においては PDS 後の最大残存腫瘍径が予後と関連することが示されたことから 可及的腫瘍切除を目指して最初に手術を行い 化学療法を追加する治療が標準となった しかしながら 良好な予後が期待できる 最大残存腫瘍径が 1 cm 未満となる手術 (optimal 手術 ) が達成できるのは一般には 30-40% 程度で 進行卵巣癌の 5 年生存割合は 20-30% 程度と予後不良である 一方 全身状態不良で侵襲の大きな手術が困難な患者 optimal 手術が困難と考えられる患者 PDS で試験開腹に終わった患者に対しては 化学療法で腫瘍の縮小を図った後 IDS を行いさらに化学療法を追加する化学療法先行治療が行われていた これらの患者では 標準治療を行った患者と比較して高い割合で optimal 手術が達成でき 遜色のない治療成績が得られること 手術侵襲が軽減されることなどが多数の後方視的検討で示された 以上より 化学療法先行治療は 進行卵巣癌に対する有望な治療と認識され 手術先行治療との第 III 相比較試験が欧州や日本で検討された JCOG 婦人科腫瘍グループでは本試験 (JCOG0602) に先立ち 化学療法先行治療の第 II 相試験 (JCOG0206) を行った 1) JCOG0206 では 画像診断 穿刺細胞診で診断され 腫瘍マーカーの条件 1
を満たす III/IV 期の卵巣癌 卵管癌 腹膜癌を登録し 診断的腹腔鏡で原発診断 組織診断 進行期診断を行った後 化学療法先行治療を行った JCOG0206 の結果 化学療法先行治療は手術先行治療と比較するに足る有用な治療であり 術前の臨床診断で 化学療法先行治療の対象患者を正しく診断可能であることが示された 2) 以上より JCOG0206 とほぼ同じ適格規準を用いて 手術先行治療と化学療法先行治療の比較試験である本試験が計画された JCOG0206 の結果より 化学療法先行群では登録後腹腔鏡による診断確認を行うことなく 化学療法を開始する設定となった また 試験治療では 手術回数が 2 回ではなく 1 回で済む可能性が高いことも含めて手術に関連した侵襲が軽減されると期待されることより 試験デザインは非劣性試験とした 2. 試験経過 2006/11/17 より登録を開始し 2011/10/7 までに予定登録数 300 名のところ 301 名が登録され登録終了となった 当初 登録期間 3 年の予定であったが 登録ペースが想定より遅かったため 2 年間の登録期間延長を行い 最終的に 4 年 11 か月を要した 追跡期間は 5 年の予定であったが イベント数が見込みよりも少ないため 1 年延長して 6 年間とした また 中間解析は 2 回行っており 当初予定していた予定登録数の半数登録時の第 1 回解析に加えて 登録期間を延長し かつ 追跡期間も延長が見込まれたため追跡 2.5 年の時点で第 2 回中間解析を行った なお 新たな解析として術前画像診断による進行期診断と 病変ごとの検出割合に関する解析を試験途中で追加した <プロトコール改訂 > 第 1 回 (2010/1/8 承認 2010/1/15 発効 ): 登録期間 総研究期間を 1.5 年延長した 第 2 回 (2011/11/14 承認 2011/11/17 発効 ): A 群 ( 手術先行群 ) における術前 Stage の正診割合 および A 群 ( 手術先行群 ) における病変部位ごとの画像による検出割合 を Secondary endpoint に追加した 第 3 回 (2014/5/7 承認 2014/5/12 発効 ): 第 2 回中間解析の実施を追記し また Secondary endpoint に A 群 ( 手術先行群 ) における病変部位ごとの画像による検出割合 を腫瘍径別に算出することを追記した 第 4 回 (2016/8/16 承認 2016/8/19 発効 ): 主たる解析前の追跡期間を 1 年延長した また 安全性の評価項目のうち CRF で収集していなかった血栓症 / 血栓 / 塞栓症 横隔膜損傷の 2 項目を削除した 3. 登録状況登録ペースは当初の見込みよりも低調で 登録期間 3 年の予定であったが 患者登録完了には 4 年 11 か月を要した 施設毎の登録数では 34 施設から登録があったが 筑波大学 九州がんセンター 国立がん研究センター中央病院 愛知県がんセンター中央病院の 4 施設が 30 名以上の登録で 合わせて半数近い 140 名の登録を占めた 他の施設は 10-17 名が 7 施設 10 名未満が 23 施設であった 途中脱退 途中参加施設を含めて 7 施設は登録 0 であった 登録時不適格を 2 名 ( 手術先行群 1 名 化学療法先行群 1 名 ) 認めた いずれも 他臓器癌の合併を登録前に除外できなかった患者であった 誤登録や重複登録など 登録上の問題点はなかった 2
4. 背景因子背景因子のうち進行期では IV 期が 31.9% 年齢は中央値 60(30-75) 歳 PS2-3 が 13.3% であった 本試験の先行試験である JCOG0206 の IV 期 :32.1% 年齢中央値:55(33-73) 歳 PS2-3:17.9% に比べて 年齢はやや高め PS はやや良好であった データの欠損は認めなかった 統計的な比較は行っていないが 両群間で背景因子の分布に明らかな差は認めなかった 5. 治療経過手術先行群 149 名のうち 147 名が PDS を実施 138 名が術後に TC 療法を受けた そのうち 49 名が IDS を受け プロトコール治療完了は 99 名 (66.4%) であった 手術先行群のプロトコール治療中止理由は 有害事象 (21 名 ) と原病の悪化 (13 名 ) 次いで 有害事象に伴う患者拒否(5 名 ) であった 化学療法先行群 152 名のうち 150 名が術前に TC 療法を受け 130 名が IDS を受けた このうち 126 名が術後に TC 療法を受け プロトコール治療完了は 103 名 (67.8%) であった これは手術先行群とほぼ同等であったが プロトコール治療中止理由は 有害事象 (26 名 ) 有害事象に伴う患者拒否 (10 名 ) 原病の悪化(6 名 ) と 有害事象に関連するプロトコール治療中止が手術先行群よりもむしろ多くみられた 6. プロトコール遵守本試験におけるプロトコール逸脱は以下の表のとおりである 概して 7. コース開始規準不遵守 10. 減量規定不遵守 12. 投与予定日より-1 日 ~+3 日を超えてコース開始 13. 効果判定時期に関する逸脱 に関して 逸脱がやや多く認められたが 両群間で大きな差は認めなかった 7. コース開始規準不遵守 10. 減量規定不遵守 の逸脱で最も多かったものは 神経障害 : 感覚性 Grade 2 を認めたもののコース開始延期や減量していない であった また 13. 効果判定時期に関する逸脱 では 病院の病床の事情と患者都合による逸脱が多かった 9. 化学療法投与量不遵守例 は手術先行群で多く認めたが 8 コース連続して化学療法を行う場合が多い手術先行群では 化学療法 5 コース目以降も 1-4 コースと同量で投与している場合が多く見られた また 3. IDS 施行前に規定の検査が行われていない 8. IDS 開始規準不遵守 14. 効果判定検査規定の逸脱 は 主に IDS と効果判定が行われた化学療法先行群で多く認められた しかし 安全性や有効性の比較に影響すると考えられる問題点はなかった 表プロトコール逸脱の詳細 手術先行群 化学療法先行群 合計 1. 治療開始日の逸脱 0 名 /0 件 1 名 /1 件 1 名 /1 件 2. プロトコール治療開始前検査 8 名 /8 件 7 名 /9 件 15 名 /17 件 に関する逸脱 3. IDS 施行前に規定の検査が行 18 名 /22 件 40 名 /47 件 58 名 /69 件 われていない 4. コース開始前検査欠測 15 名 /21 件 うちやむを得ない逸脱 1 件 11 名 /13 件 26 名 /34 件 うちやむを得ない逸脱 1 件 5. コース開始前検査 有害事象 20 名 /30 件 17 名 /23 件 37 名 /53 件 に関する逸脱 6. コース中検査欠測 23 名 /28 件 うちやむを得ない逸脱 1 件 16 名 /17 件 39 名 /45 件 うちやむを得ない逸脱 1 件 7. コース開始規準不遵守 29 名 /64 件 30 名 /61 件 59 名 /125 件 8. IDS 開始規準不遵守 2 名 /2 件 13 名 /13 件 15 名 /15 件 9. 化学療法投与量不遵守 49 名 /62 件 うち臨床的妥当 1 件 25 名 /30 件 74 名 92 件 うち臨床的妥当 1 件 3
10. 減量規定不遵守 31 名 /63 件 35 名 /64 件 66 名 /127 件 11. 中止規準不遵守 24 名 /28 件 うち臨床的妥当 2 件やむを得ない逸脱 2 件 21 名 /30 件 45 名 /58 件 うち臨床的妥当 2 件やむを得ない逸脱 2 件 12. 投与予定日より -1 日 ~+3 日を超えてコース開始 36 名 67 件 うちやむを得ない逸脱 31 件臨床的妥当 5 件 37 名 66 件 うちやむを得ない逸脱 43 件臨床的妥当 1 件 73 名 133 件 うちやむを得ない逸脱 74 件臨床的妥当 6 件 13. 効果判定時期に関する逸脱 32 名 /37 件 39 名 /47 件 71 名 /84 件 14. 効果判定検査規定の逸脱 (-) 8 名 /8 件 8 名 /8 件 15. その他 効果判定に関する逸 0 名 /0 件 1 名 /1 件 1 名 /1 件 脱の可能性 16. 後治療に関する逸脱の可能性 5 名 /5 件 2 名 /2 件 7 名 /7 件 7. 安全性本試験では 安全性に関する検討として 手術侵襲の比較 有害事象 ( 手術中の有害事象 術後の有害事象 化学療法後の有害事象 ) の比較を行った 手術侵襲の比較では 化学療法先行群では 手術先行群と比較して 1 名あたり総手術回数の減少 (B 群 ( 化学療法先行群 )vs. A 群 ( 手術先行群 ):0.86 回 vs. 1.32 回 p<0.0001) 総手術時間の短縮(273 分 vs. 341 分 p<0.0001) 手術時出血 + 腹水排液量の減少 (619.5 ml vs. 3,447 ml p<0.0001) 周囲臓器合併切除割合の減少(23.7% vs. 37.6% p=0.0121) 遠隔転移巣切除割合の減少(3.9% vs. 10.7% p=0.0272) 赤血球輸血割合の減少 (52.7% vs. 66.0% p=0.0247) 新鮮凍結血漿輸血割合の減少(16.7% vs. 28.6% p=0.0180) が認められた 有害事象の検討では 治療関連死は手術先行群 2 名 ( 周術期死亡 1 名 化学療法後 1 名 ) 化学療法先行群 1 名 ( 化学療法後 1 名 ) に認めたが 許容範囲内の頻度と考えられた 両群間に差は認めなかった (p=0.62) 手術例における術中の有害事象では 手術先行群と化学療法先行群で Grade 3/4 の全ての有害事象割合に差は認めなかった (1.4% vs. 0.8% p=1.00) また 術後 Grade 3/4 の全ての有害事象割合では化学療法先行群で有意な減少を認めた (4.6% vs. 15.6% p=0.0029) 化学療法施行例における化学療法後の Grade 3/4 の全ての有害事象割合に関しては両群間に差は認めなかった (20.3% vs. 18.0% p=0.65) 3) 8. 有効性有効性に関して 本試験では有効性の primary endpoint として全生存期間を設定し 手術先行群および化学療法先行群の 3 年生存割合を 25% 30.3% と設定し 化学療法先行群の 3 年生存割合における非劣性マージンを 5% と設定し 化学療法先行群のハザード比の許容限界 1.161 の設定で 300 名を対象に試験を行った また secondary endpoint として無増悪生存期間および完全腫瘍消失割合を設定した 結果として 手術先行群の生存期間中央値 49.0 か月 (95%CI:38.7-56.2 か月 ) 化学療法先行群の生存期間中央値 44.3 か月 (95%CI:35.8-52.5 か月 ) で 化学療法先行群のハザード比は 1.05 (90.8%CI:0.84-1.33) で 化学療法先行群のハザード比の上限が事前に設定した許容限界を超えたため 対象集団全体での化学療法先行群の全生存期間における非劣性は示されなかった 無増悪生存期間の比較では 手術先行群の無増悪生存期間中央値 15.1 か月 (95%CI:13.4-18.1 か月 ) 化学療法先行群の無増悪生存期間中央値 16.4 か月 (95%CI:15.0-18.8 か月 ) で 化学療法先行群のハザード比は 0.96(95%CI:0.75-1.23) であった また 完全腫瘍消失割合は 手術先行群 43.0%(64/149 95%CI:34.9-51.3%) 化学療法先行群 49.3%(75/152 95%CI:41.2-57.6%) で 両群間に明らかな差は認めなかった サブセット解析の結果 患者の全身状態に関わる因子 (PS 2 Alb 2.5) 化学療法の感受性に 4
関わる因子 ( 血清 CA125 >2000 組織型(Clear/mucinous) など ) が化学療法先行群のハザード比に影響を及ぼす因子として抽出された これらの因子の分布は いずれも両群間で大きな差は認めなかった また 施設の activity もハザード比に影響を与えていた 患者登録の activity が高い施設と低い施設の比較においては背景因子のうち Alb の違いが化学療法先行群のハザード比に影響したと考えられた 手術の activity が高い施設と低い施設の比較においては 化学療法先行群のハザード比に差を認め Optimal 手術割合は化学療法先行群のハザード比に影響すると考えられるが 本試験内の比較ではハザード比への影響は少なかった 9. 考察 本試験の主たる研究仮説は 化学療法先行群が手術先行群に対して 全生存期間にて劣っていないことが統計的有意に示され 治療侵襲の総合的評価により 侵襲が少ないと判断された場合 試験治療を より有用な治療法と判断する であった 以下に治療侵襲と有効性に関して考察する < 治療侵襲 > 本試験の手術侵襲の比較において 化学療法先行治療では手術先行治療に比べて 1 名あたり総手術回数の減少 総手術時間の短縮 手術時出血 + 腹水排液量の減少 周囲臓器合併切除割合の減少 遠隔転移巣切除割合の減少 赤血球輸血割合の減少 新鮮凍結血漿輸血割合の減少 術後 Grade 3/4 の全ての有害事象割合で侵襲の軽減が示された 周術期死亡は手術先行群 1 名 化学療法先行群 0 名で 両群に差を認めなかった この結果は 2016 年に報告した 3) 本試験と同様の卵巣癌に対する手術先行群と化学療法先行群におけるランダム化試験は これまでに 欧州で行われた 2 つの多施設第 III 相試験の結果が報告されている 2010 年に報告された EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer) 試験 4) では 統計的比較は行われていないが 化学療法先行群において周術期死亡 (0.7% vs. 2.5%) 出血 Grade 3/4(4.1% vs. 7.4%) 血栓塞栓症(0% vs. 2.5%) 感染(1.7% vs. 8.1%) 消化管瘻(0.3% vs. 1.0%) で治療侵襲の軽減傾向が示された 5) また 2015 年に報告された CHORUS(Chemotherapy or Upfront Surgery) 試験では 化学療法先行群において周術期死亡 (<1% vs. 6% p=0.001) 術後 Grade 3/4 の全ての有害事象 (14% vs. 24% p<0.01) の有意な減少と 術後 2 週間以内の退院割合 (93% vs. 80%) の有意な増加が示された 治療侵襲の軽減に関して 先行する 2 試験 (EORTC 試験 CHORUS 試験 ) に比較して 本試験では より詳細に検討を行ったため化学療法先行群の治療侵襲の軽減を明確に示すことができたと考えられる < 有効性 > 有効性に関して 対象集団全体での化学療法先行群の全生存期間における非劣性は示されなかった 一方 EORTC 試験では 670 名を解析し 手術先行群の生存期間中央値 29 か月 化学療法先行群の生存期間中央値 30 か月 化学療法先行群の HR は 0.98(90%CI:0.84-1.13) で 事前に設定した許容限界 1.25 を下回り 化学療法先行群の非劣性が示された 4) また CHORUS 試験では 550 名を解析し 手術先行群の生存期間中央値 22.6 か月 化学療法先行群の生存期間中央値 24.1 か月 化学療法先行群の HR は 0.87(95%CI:0.72-1.05) で 事前に設定した許容限界 1.18 を下回り 化学療法先行群の非劣性が示された 5) 本試験の結果が先行する 2 試験とは相反する結果であった理由には 以下が考えられる 1) 検出力の不足 ( 計算上はβエラー 27% の可能性 ) 2) 初期設定 ( 化学療法先行群が 3 年生存割合で 5% 上回る ) の違い 3) 手術 effort の違い 4) 患者登録におけるバイアス 5) 化学療法抵抗性患者割合の違い 6) 化学療法 ( 特に術前化学療法 ) のコース数の違い 7) 再発後の生存期間 (post-progression survival; PPS) の違いなどである 化学療法先行群は 手術先行群に比して実際には非劣性であるが 5
本試験ではその結果が示せなかったとするならば その理由として 1) や 2) が考えられる ただし 本試験の化学療法先行群のハザード比は 1.05 であり 先行した 2 試験の 0.98 や 0.87 とは逆の傾向を示していることから 一部に NAC が有効な集団も存在するが 3)~7) の理由によって 本試験全体の対象において化学療法先行治療は非劣性ではないとの解釈が妥当と考えられる 3) については 本試験と先行する 2 試験において PDS における手術完遂度に大差は認めないが 本試験では手術先行群の 1/3 に IDS を追加していること 長時間かけて腸管切除やリンパ節郭清が高頻度に行われたなどの違いがあったことが原因である可能性が考えられる また 4) 5) については いずれの試験においても 患者登録の少ない施設ではより進行した患者や全身状態不良の患者が登録された可能性が示唆されており 本試験において化学療法抵抗性の患者の割合が高いことと合わせて 患者登録におけるバイアスの大小 患者背景因子の違いも原因のひとつと考えられる さらに 6) については 化学療法先行治療における 薬剤耐性獲得の可能性も指摘されているが 本試験で術前化学療法のコース数が多い ( 本試験 :4 コース 先行する 2 試験 :3 コース ) ことが 化学療法先行群の予後に影響した可能性も考えられる 7) については 本試験では先行する 2 試験に比して予後が良好であり PPS が長いことによる予後のばらつきが異なる結果となった原因である可能性も考えられる 先行 2 試験における手術先行群と化学療法先行群の手術完遂度別の予後では PDS で完全切除症例の予後が最も良好であり 完全切除可能であれば手術先行治療が推奨されているが 本試験においても同様の結果が示された また 本試験におけるサブセット解析では PS 2-3 Alb 2.5 血清 CA125 >2000) 患者登録の activity が低い施設では化学療法先行群で良好な結果が得られた 逆に 組織型 (Clear/mucinous) では化学療法先行群が不良な結果であった 患者登録の activity に関しては患者登録におけるバイアスが原因と考えられるが 組織型が Clear/mucinous でなく PS 2-3 Alb 2.5 血清 CA125 >2000 などの因子を有する集団に対しては 化学療法先行治療の有効性が高い可能性があると考えられる 手術の activity の影響に関しては 現在参加施設を PDS の完全切除割合 50% を維持できる施設に限定した第 III 相試験が AGO(German Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie)( NCT02828618) や SGOG( Shanghai Gynecologic Oncology Group) (NCT02859038) で進行中である また 患者登録におけるバイアスの影響については AGO 試験で各施設における III/IV 期患者の全例登録を原則としており これらの試験により 有用な情報が得られることが期待される 10. 結論と今後の方針化学療法先行治療は 進行卵巣癌 卵管癌 腹膜癌に対する治療として より安全な治療ではあるが 有効性においては 手術先行治療に対する非劣性は示されなかった 治療開始前に 切除可能性 全身状態 化学療法感受性を評価し 切除困難 全身状態不良 化学療法感受性が想定される患者に対しては 化学療法先行治療の有効性が高い可能性がある 11. その他の考察 < 診断の正確性 > 本試験では 有効性 安全性評価の他に 術前診断の正確性 ( 特に進行期分類 ) についても解析を行った 通常卵巣癌の FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics) 進行期分類は画像診断によって 遠隔転移が有るものを IV 期と診断し 手術の所見で骨盤外の腹膜播種ならびに / あるいは後腹膜または鼠径リンパ節転移を認めるものを III 期と診断する さらに III 期では 骨盤外の腹腔内腫瘍の大きさあるいはリンパ節転移の所見により IIIa 期 IIIb 期 IIIc 期の亜分類が診断される 本試験では PDS を行わない化学療法先行治療における治療前の画像による III 期病変の診断の正確性を 本試験の手術先行群の術前画像診断と手術所見を比較することにより検討した 手術先行群で 実際に手術が行われた 147 名を解析し 術前診断による III 期病変の PPV(positive 6
predictive value) は施設診断 中央診断とも 99% と良好であったが IIIb 期に相当する 2 cm 以下の病変の PPV は不良で 施設診断は病変部位毎に 17-89% 中央診断は 14-63% であった 特に大網病変は両者とも低い PPV(17% 14%) であった 化学療法先行治療が適応される患者において III 期の診断は可能であるが IIIb 期亜分類の診断は困難と考えられた < 神経毒性 > 本試験では 減量規定不遵守が 66 名 /127 件 コース開始規準不遵守が 59 名 /125 件と比較的多くの逸脱が認められた これらのうちの多くが 化学療法による神経障害に関する逸脱であった 神経障害をリアルタイムであるいは十分に評価しないまま治療が継続されたことが原因と考えられる 神経障害の評価はそもそも grading が困難で この傾向は JCOG0206 の時から指摘されており 神経障害の grading を行う grading scale を作成し プロトコール遵守を促進したが十分な効果が得られなかった 治療変更や中止の規準は 通常 Grade 3/4 の有害事象で設定されるが 本試験では 神経障害に関しては Grade 2 以上 を減量 / 中止規準に含めていたこと 脱毛以外の非血液毒性 Grade 1 以下 をコース開始規準に設定 (Grade 2 は要延期 ) していたことが 他の臨床試験よりも厳しい規準となっており 見過ごされやすい原因のひとつであったと考えられる 今後 神経障害が起こり易いパクリタキセルを長期間投与する治療をプロトコール治療として規定する臨床試験では 対策が必要と考えられる 以上 1. Onda, T. et al., Feasibility study of neoadjuvant chemotherapy followed by interval cytoreductive surgery for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0206. Jpn J Clin Oncol 34: 43-5, 2004. 2. Onda, T. et al., Feasibility study of neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0206. Gynecol Oncol 113: 57-62, 2009. 3. Onda, T. et al., Comparison of treatment invasiveness between upfront debulking surgery versus interval debulking surgery following neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in a phase III randomised trial: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0602. Eur J Cancer 64: 22-31, 2016. 4. Vergote, I. et al., Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 363: 943-53, 2010. 5. Kehoe, S. et al., Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 386: 249-57, 2015. 7