untitled

168 Jpn. J. Clin. Immunol., 35 (3) 168~175 (2012) 2012 The Japan Society for Clinical Immunology 総 説 皮膚疾患における IL-22 の役割 藤田英樹 TheroleofIL-22inthepathogenesisofskindiseases Hideki FUJITA Department of Dermatology, The University of Tokyo (Received April 10, 2012) summary IL-22 is an IL-10 family cytokine that acts mainly on epithelial cells. It is produced by immune cell subsets, including CD4 + T cells, natural killer cells, and natural killer T cells. In the skin, IL-22 mediates keratinocyte proliferation and epidermal hyperplasia, inhibits terminal dišerentiation of keratinocytes, and induces the production of antimicrobial proteins. Although IL-22 production was initially linked with IL-17 expression in Th17 cells, IL-22 production can also occur in an apparently unique subset of cells that lacks the production of IL-17 and IFN-g (Th22). Interestingly, Th22 cells express skin homing chemokine receptors CCR4 and CCR10. Indeed, Th22 cells reside in the normal skin and are shown to be enriched in the lesional skin of in ammatory skin diseases, indicating the importance of IL-22 in skin homeostasis and pathogenesis of skin diseases. Although psoriasis is the ˆrst example of an organspeciˆc immune disorder for which the role of IL-22 has been comprehensively studied, a growing body of evidence indicates that this cytokine also plays a critical role in the pathogenesis of atopic dermatitis. In this review, we discuss the role of IL-22 in the pathogenesis of skin diseases, particularly focusing on psoriasis and atopic dermatitis. Targeting IL-22 may have promise as a potential therapeutic for various skin diseases. Key words IL-22; Th22; skin; psoriasis; atopic dermatitis 抄 録 IL-22 は IL-10, IL-19, IL-20, IL-24, IL-26 等と共に IL-10 ファミリーに属するサイトカインである.IL-22 は CD4 陽性 T 細胞,NK 細胞,NKT 細胞等の免疫担当細胞より産生され, 呼吸器, 腸管, 皮膚, 肝臓などの上皮細胞に作用する. 皮膚の表皮角化細胞においては,IL-22 は抗菌ペプチドの発現を誘導し自然免疫に関与する. その一方で IL-22 は角化細胞の増殖を誘導し表皮肥厚を引き起こすと同時にその終末分化を阻害しバリア機能関連タンパクの発現を低下させる.Th17 細胞で高発現されることより IL-22 は Th17 サイトカインと考えられてきたが, 近年 IFN-g, IL-4, IL-17 を産生しない新しい IL-22 産生 CD4 陽性 T 細胞サブセット (Th22) が発見され, 注目されている.Th22 細胞は皮膚にホーミングするためのケモカイン受容体である CCR4 と CCR10 を発現するが, 実際に正常皮膚に存在するとともに, 炎症性皮膚疾患患者において末梢血と比べて皮膚病変内に多数見られることより, 皮膚の恒常性の維持や皮膚疾患の病態形成に関わっているものと考えられる. これまで著明な表皮肥厚を伴う炎症性皮膚疾患である乾癬において IL-22 の病態への関わりが詳しく研究されてきたが, 近年 IL-22 がアトピー性皮膚炎の病態にも深く関わっていることが明らかになってきた. 今後様々な皮膚疾患において IL-22 の病態における役割がより詳しく検討され,IL-22 をターゲットとした治療法が開発される可能性がある. はじめに IL-22 は IL-10, IL-19, IL-20, IL-24, IL-26 等と共に IL-10 ファミリーに属するサイトカインであり, IL-22R1 と IL-10R2 の複合体からなる IL-22 受容体に結合して作用を発揮する 1,2).IL-22 は CD4 陽性東京大学医学部皮膚科 T 細胞,gdT 細胞,NK 細胞,NKT 細胞, リンパ組織誘導細胞等の免疫担当細胞より産生される 1,3,4). 一方,IL-22 受容体は呼吸器, 腸管, 皮膚, 肝臓などの上皮細胞に発現しているが, 免疫担当細胞では発現がみられない 1,5).IL-17 と比べると弱いながら,IL-22 はこれらの上皮細胞から抗菌ペプチドの産生を促進する作用があり 5),IL-17 と共に細菌や真菌などの細胞外病原体の感染防御に関与

藤田 皮膚疾患における IL-22 の役割 169 していると考えられている. また,IL-22 の作用によって細胞の分化や生存にかかわる分子の誘導も促進されることより 5),IL-22 は臓器の恒常性維持やリモデリングにも重要な役割を果たすと考えられている. つまり,IL-22 は免疫担当細胞に作用し免疫を制御するサイトカインではなく, 免疫担当細胞と各組織の上皮細胞間のクロストークを担う機能サイトカインであると考えられる 6). 皮膚の表皮角化細胞においては,IL-22 は抗菌ペプチドであるヒト b ディフェンシン (hbd)-2 および 3, psoriasin (S100A7),calgranulin A (S100A8) および B (S100A9) の発現を誘導する 1). この角化細胞からの感染防御因子産生誘導において IL-22 は IL-17 と相加的あるいは相乗的に協調して機能する 1). さらに,IL-22 は角化細胞の増殖を誘導し表皮肥厚を引き起こすと同時にその終末分化を阻害する 7,8).IL-22 は当初 CD4 陽性 T 細胞の中でも Th1 細胞から産生されるサイトカインとして報告されたが,Th17 サブセットの発見後は Th17 細胞が Th1, Th2 細胞以上に IL-22 を高発現することより Th17 サイトカインと考えられてきた 3). しかし, 近年 IFN-g, IL-4, IL-17 を産生しない新しい IL-22 産生 CD4 陽性 T 細胞 (Th22 ) サブセットが発見され 9,10), 注目されている.Th 分化のマスター転写因子についても Th17 が retinoid-related orphan receptor (ROR) C であるのに対し,Th22 は aryl hydrocarbon receptor ( AHR ) であり, AHR は IL-22 の産生を強力に誘導するが IL-17 の産生には抑制的に働く 11). この Th22 細胞は皮膚にホーミングするためのケモカイン受容体である CCR4 と CCR10, さらに CCR6 を発現することを特徴としている 9,10). さらに,Th22 細胞は正常皮膚に存在するとともに 7), 炎症性皮膚疾患患者において末梢血と比べて皮膚病変内で多数見られることより 12), 実際に皮膚の恒常性の維持や皮膚疾患の病態形成に関わっているものと考えられる. 一般に T 細胞免疫応答は樹状細胞により制御されるが, 我々は表皮常在の樹状細胞であるランゲルハンス細胞が Th22/ Tc22 の誘導能に優れていることを明らかにしており 13), さらに Th22 の誘導において特にランゲルハンス細胞に発現する CD1a 分子からのシグナルが重要であると報告されている 14). 本稿では各種皮膚疾患における IL-22 の役割につき解説する. 乾癬乾癬は慢性炎症性皮膚疾患であり, 自己免疫的機序がその病因として推定されている. その病変部では著明な表皮肥厚とともに多数の好中球, リンパ球, 樹状細胞などの炎症細胞浸潤がみられる 15). 乾癬は病変部での IFN-g の発現上昇から古典的には Th1 疾患と考えられてきた. しかし Th17 の発見以後は, 乾癬病変部皮膚で IL-17 の高発現を認め治療による改善とともに速やかにその発現が低下するが, IFN-g の発現は治療後もすぐには低下しないこと 16,17), 病変部で Th17 の増殖維持に重要な IL-23 の p19 サブユニットの発現上昇は認められるものの Th1 の分化に重要な IL-12 の p35 サブユニットの発現上昇が見られないこと 18), さらに病変部に浸潤する炎症性樹状細胞が IL-23 を発現していることより 17), 現在では IL-23/Th17 の経路が乾癬の病態において特に重要であると考えられている. 乾癬は臓器特異的免疫疾患の中で IL-22 の役割が詳しく調べられた最初の疾患である 4). 乾癬の病変部皮膚では IL-22 の発現が著明に増強している 19,20). 患者血中の IL-22 値も上昇しており 19,20), 乾癬の重症度指標である psoriasis area and severity index (PASI) スコアと相関することが報告されている 19).( ちなみに, 乾癬の近縁疾患である掌蹠膿疱症においても病変部組織中および患者血清中での IL-22 の上昇が報告されている 21).) さらに治療による乾癬の皮疹の改善と並行して血中 IL-22 値が低下することが示されている 19). また, 乾癬患者末梢血中には Th1, Th17 のみならず Th22 細胞も増加していると報告されている 22). 乾癬病変部に浸潤している T 細胞は IL-22 の産生が亢進しているが 20), 病変部の IL-22 産生 T 細胞は Th17 細胞と Th22 細胞が主であり,Th1 細胞は 10 程度であると報告されている 23). マウスの in vivo の実験では,IL-22 を過剰発現させることで皮膚に表皮肥厚を伴う乾癬様の変化が起こる 24). また,IL-23 のマウス皮膚への局所投与により乾癬に類似した病態を誘導することができるが, この病態形成は IL-22 に大きく依存していることが IL-22 中和抗体の投与や IL-22 欠損マウスでの実験から示されている 25,26). さらに, 重症複合免疫不全症マウスに CD4 + CD45RB hi CD25 - 細胞を移入することによって乾癬類似の皮膚病変を誘導するモデルにおいても IL-22 中和抗体の投与で乾癬類似病変の形成が抑制される 27). また, 最近

170 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 3) Toll 様受容体 7, 8 のリガンドであるイミキモドをマウス皮膚に塗布することで誘導される乾癬様皮膚炎モデルにおいても IL-22 が病態形成に重要であることが報告されている 28). ところで,in vitro の培養 3 次元表皮モデルに IL-22 を作用させると角化細胞の終末分化の異常が起こり, 不全角化と顆粒層の減少を伴う表皮肥厚が観察されるが 7,8,24,29), これはまさしく乾癬の病変部皮膚でみられる所見であり, IFN-g や IL-17 にはこのような作用はない 7,24). これらの知見は IL-22 が乾癬でみられる著明な表皮肥厚と角化細胞の分化異常に深く関与していることを示唆している ( 図 1). また, 乾癬病変部皮膚では抗菌ペプチドである hbd-2, S100A7, S100A8, S100A9 の産生が著明に亢進しており 30), 乾癬において角化細胞の分化異常に伴う皮膚のバリア機能異常があるにも関わらず皮膚感染症のリスクが上昇しない要因の一つと考えられている.IL-22 と IL-17 はそれぞれ角化細胞からの抗菌ペプチド産生を強力に誘導し 8,19,30,31), さらに両者は相加的あるいは相乗的に協調して機能することが示されている 31). よって IL-22 は乾癬病変部での抗菌ペプチドの産生亢進に深く関わっていると考えられる ( 図 1). 乾癬組織においては表皮内への好中球浸潤が多数みられ, 特に角層下に好中球が集積した状態は Munro 微小膿瘍と呼ばれている. 実際, 乾癬の病変部では好中球を遊走させるケモカインである CXCL1 や CXCL8 (IL-8) 等の発現の上昇がみられる 30).IL-22 は角化細胞にこれらのケモカイン発現を誘導することができるが 7,24,29,30), その作用は IL-17 と比べると弱い 7,24,30). また, 樹状細胞や Th17, Th22 細胞に発現するケモカインレセプターの CCR6 のリガンドである CCL20 の発現も IL-22 刺激によってケラチノサイトに誘導されるが 24,30,32), やはり IL-17 と比べるとその作用はかなり弱い 7,24,30,32). よって,IL-22 は病変部皮膚への免疫担当細胞の遊走には主要な役割を果たしているわけではないが,IL-17 と協調する形で遊走を促進していると考えられる 33). IL-20 は IL-22 同様に IL-10 ファミリーに属するサイトカインであり,IL-22 に類似した作用を有する 33,34). 乾癬患者では病変部皮膚での IL-20 の発現と血清中 IL-20 値の上昇がみられ, 血清中 IL-20 値と PASI スコアが相関する 35). 興味深いことに IL-22 は角化細胞からの IL-20 産生を誘導すること が示されており, 病変部における IL-22 と IL-20 の発現には正の相関があり, 治療により IL-20 の発現も低下する 35).IL-20 は角化細胞の増殖, 分化の抑制, 抗菌ペプチド産生, 好中球を遊走させるケモカイン産生を誘導することより 24,29),IL-22 は IL-20 を誘導することで, 自らの作用を増幅していると考えられる 34). 以前より乾癬の病態に重要なサイトカインとして知られていた TNF-a は表皮角化細胞の IL-22 受容体とその下流のシグナル伝達分子の STAT3 の発現を上昇させることで角化細胞の IL-22 に対する反応性を増強させることが報告されている 24).TNF-a は Th22 細胞の分化誘導因子の一つであることを考えると 9), このことは TNF-a 阻害剤の乾癬に対する高い効果の一因となっている可能性がある 4). また, もう一つの Th22 分化誘導因子とされている IL-6 についても乾癬病変部での過剰産生が報告されている 36). さらに, 乾癬の病変部には IFN-a を産生する形質細胞様樹状細胞が増加しており,T 細胞や樹状細胞の活性化を通して病態に関わっていると推定されているが 15), 最近 IFN-a が表皮角化細胞の IL-22 受容体の発現を上昇させることで角化細胞の IL-22 に対する反応性を増強させることが報告されている 37). 以上より, 乾癬病変部は IL-22 を産生する Th17 や Th22 が誘導されやすく, さらに角化細胞の IL-22 に対する応答性が高まりやすいサイトカイン環境であると考えられる. アトピー性皮膚炎アトピー性皮膚炎 (atopic dermatitis ; AD) は, そう痒のある湿疹病変を繰り返す炎症性皮膚疾患であり, 病態を考える上で皮膚のバリア機能異常と免疫学的異常という二つの要素が重要となる 38). バリア機能異常の面では,AD 病変部皮膚ではバリア機能関連蛋白であるフィラグリン, ロリクリン, インボルクリンの発現が低下しており, 特にフィラグリンの遺伝子異常とそれに伴うバリア機能の低下が近年注目されている 38). 一方, 免疫学的には高頻度に好酸球増多や血清 IgE の上昇を認め, 従来 AD の急性期は Th2, 慢性期は Th1 と Th2 の両者が関わると考えられてきた 38). 慢性期 AD 病変部皮膚では正常皮膚や乾癬病変部皮膚よりも高度な IL-22 の発現を認める 23). また, AD 患者末梢血中には乾癬患者と同程度の IL-22 産生 CD4 陽性および CD8 陽性 T 細胞が存在す

藤田 皮膚疾患における IL-22 の役割 171 図 1 乾癬の病態における IL-22 の役割.TIP-DC, TNF- and inducible nitric oxide synthase-producing dendritic cell 図 2 アトピー性皮膚炎の病態における IL-22 の役割. る 23). 乾癬の場合とは異なり,AD 病変部皮膚で IL-22 を産生する CD4 陽性 T 細胞は, 大多数が Th22 細胞であった 23). これは乾癬病変部では IL-17 が高発現するのに対し, 慢性期 AD 病変部ではその発現がほとんど見られないとする報告に一致する 39). ただし,AD の急性期では慢性期と比べると Th17 細胞が病態に関与するという報告もある 40). さらに興味深いことに,AD 病変部皮膚には IL-22 産生 CD8 陽性 T 細胞が乾癬病変部皮膚よりも多く存在し, さらにこの細胞数が AD の重症度指標である scoring atopic dermatitis (SCORAD) と有意な相関を示すことも明らかになっている 23). また, この AD 病変部皮膚由来の IL-22 産生 CD8 陽性 T 細胞の大部分は IFN-g, IL-4, IL-17 を産生しない集団 (Tc22) であった 23). ここで,AD 病変部皮膚では Th22 細胞に発現する CCR10 のリガンドである CCL27 の発現亢進がみられる 41,42). このことは病変部への Th22 細胞の集積に CCL27 が寄与している可能性を示唆する. 血中 IL-22 については, AD 患者の血清 IL-22 値は健常人よりも有意に高いことが示されており 43,44), さらに既に確立した病勢マーカーである血清 CCL17 値と高い相関を示すことが報告されている 43). ところで, 表皮に常在するランゲルハンス細胞は AD の病態において重要な

172 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 3) 役割を果たすと考えられており 45), さらに Th2 や Th22/Tc22 の誘導能に非常に優れているが 13, 46), 興味深いことに AD 病変部表皮ではランゲルハンス細胞の増殖が亢進していると報告されている 47). 以上より, 慢性期 AD の病態において IL-22 は重要な役割を果たしている可能性があり, 特にしばしば見られる表皮肥厚に関与していると考えられる ( 図 2). 最近の培養表皮角化細胞を用いた研究では, IL-22 はプロフィラグリン, ロリクリン, インボルクリンの発現を低下させる 7,8,48). さらに IL-22 はプロフィラグリンがプロセスされ成熟フィラグリンが生成する過程に関わる多数の酵素の発現を低下させることでも角化細胞の成熟フィラグリンの発現を低下させると報告されている 48).IL-4 や IL-13 といった Th2 サイトカインもフィラグリン, ロリクリン, インボルクリンの発現を抑制することより 49,50), フィラグリン遺伝子の異常がなくても Th2 と Th22 の両者が協調して皮膚のバリア機能異常を誘導していることが示唆される. 最近我々は AD を narrow band UVB 療法で治療することにより, 病変部の IL-22 発現が低下することを示した 51). また,IL-22 によって誘導される抗菌ペプチドである S100A7 の発現減少は臨床的および組織学的改善と相関しており, 治療後の角化細胞におけるフィラグリン発現の増加も確認された. さらに,IL-22 は治療による SCORAD の低下と有意に相関する唯一のサイトカインであったことより,IL-22 が病態における中心的な役割を果たしている可能性がある. 黄色ブドウ球菌の皮膚への定着や感染が AD の悪化要因であることはよく知られているが, 黄色ブドウ球菌の外毒素であるエンテロトキシン B や a- トキシンは末梢血単球や CD4 陽性 T 細胞からの IL-22 産生を誘導することが報告されている 52). さらにこの IL-22 産生誘導は健常人や乾癬患者と比べて AD 患者でより強力にみられるという. これは黄色ブドウ球菌と IL-22 産生を直接的に関連付ける報告であり,AD の病態における IL-22 の重要性をさらに示唆していると考えられる ( 図 2). ところで,AD 病変部皮膚で hbd の発現が低下しているという報告がある一方で 53), 増強しているという報告もある 54). 最近,AD 患者の血清 hbd-2 値は健常人よりも有意に高く,SCORAD とも有意な相関があることが報告された 44). 同報告では in vitro の実験より IL-22 が表皮角化細胞からの hbd-2 の産 生を増強することや逆に hbd-2 が T 細胞からの IL-22 産生を増強することを示している. また, hbd-2 は T 細胞からの IL-4 や IL-13 の産生には影響を及ぼさないが,IFN-g 産生を促進し IL-17 の産生を抑制すると報告されていることより 55),Th2 に加えて Th22 や Th1 の要素が関わる一方で Th17 の関与のほとんどない慢性期 AD の病態を考える上で興味深い. また, 角化細胞からの hbd-2 の産生は IFN-g で促進され IL-4 や IL-13 で抑制されることから 55,56), これらの報告は AD 病変部皮膚で Th22/Th1 が Th2 と比べても優位な状態になることがある可能性を示唆していると考えられる.AD はこれまで Th1/Th2 バランスをもとに免疫学的病態のモデルが構築されてきたが, 今後は Th17/Th22 バランスという視点も取り入れる必要があるであろう. 皮膚 T 細胞リンパ腫皮膚 T 細胞リンパ腫 (cutaneous T-cell lymphoma ; CTCL) は従来の Th1/Th2 パラダイムの中では Th2 疾患と考えられてきたが, 我々は CTCL ( 菌状息肉症およびセザリー症候群 ) の病態における Th17 や Th22 の関連について検討した 57). その結果 CTCL の病変部皮膚では IL-17 の発現はほとんど認めないものの,IL-22 が高発現していることを見出した. さらに IL-22 によって誘導される CCL20 の発現や STAT3 の活性化の有意な上昇が病変部で認められ,CCL20 のレセプターである CCR6 陽性細胞も病変部で増加していた. また, 病変部での IL-22, CCL20, CCR6 の発現は互いに正の相関を示した. 血清中の IL-22 についても健常人と比べ CTCL 患者で有意な上昇がみられ, 病期別にみると進行期では早期に比べより顕著に上昇していた. また, 血清中の IL-22 値は LDH, sil-2r, CCL27 といった他の病勢マーカーの値と正の相関を示した. よって CTCL は Th2 のみならず Th22 としての側面もある疾患であり,IL-22 がその病態に関わるとともに病勢のよいマーカーとなると考えられる. 汎発性強皮症汎発性強皮症患者の末梢血中には Th22 細胞を含め IL-22 産生 CD4 陽性 T 細胞が増加しているという報告がある 58). さらに, 間質性肺炎を合併する汎発性強皮症患者では非合併患者群よりも末梢血中

藤田 皮膚疾患における IL-22 の役割 173 IL-22 産生 CD4 陽性 T 細胞が増加しているという. 皮膚に浸潤する Th22 細胞は組織の線維化に関わるケモカインである CCL7 を高発現すると報告されていることより 12),Th22 が汎発性強皮症の病態に関わっている可能性がある. 最後に これまで述べてきたように,IL-22 は様々な皮膚疾患の病態において重要な役割を果たすと考えられている. よって, 今後様々な皮膚疾患において IL-22 をターゲットとした治療法が開発される可能性がある. その一方で,IL-22 をターゲットとした治療を実際に行うことによって, 各疾患の病態における IL-22 の真の重要性が明らかになるとも考えられる. 文 献 1) Sonnenberg, G.F., Fouser, L.A. and Artis, D. Border patrol : regulation of immunity, in ammation and tissue homeostasis at barrier surfaces by IL-22. Nat Immunol 12 : 383 390, 2011. 2) Zhang, N., Pan, H.F. and Ye, D.Q. : Th22 in in ammatory and autoimmune disease : prospects for therapeutic intervention. Mol Cell Biochem 353 :41 46, 2011. 3) Zenewicz, L.A. and Flavell, R.A. : Recent advances in IL-22 biology. Int. Immunol. 23 : 159 163, 2011. 4) Zhang, N., Pan, H.F. and Ye, D.Q. : Th22 in in ammatory and autoimmune disease : prospects for therapeutic intervention. Mol. Cell. Biochem. 353 :41 46, 2011. 5) Souwer, Y., Szegedi, K., Kapsenberg, M.L. and de Jong, E.C. : IL-17 and IL-22 in atopic allergic disease. Curr. Opin. Immunol. 22 : 821 826, 2010. 6) Rutz, S. and Ouyang, W. : Regulation of interleukin-10 and interleukin-22 expression in T helper cells. Curr. Opin. Immunol. 23 : 605 612, 2011. 7) Nograles, K.E. et al. : Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct in ammatory and keratinocyte-response pathways. Br. J. Dermatol. 159 : 1092 1102, 2008. 8) Boniface, K. et al. : IL-22 inhibits epidermal dišerentiation and induces proin ammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J. Immunol. 174 : 3695 3702, 2005. 9) Duhen, T., Geiger, R., Jarrossay, D., Lanzavecchia, A. and Sallusto, F. : Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells. Nat Immunol. 10 : 857 863, 2009. 10) Trifari, S., Kaplan, C.D., Tran, E.H., Crellin, N.K. and Spits, H. : Identiˆcation of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 andt(h)2 cells. Nat Immunol. 10 : 864 871, 2009. 11) Ramirez, J.M. et al. : Activation of the aryl hydrocarbon receptor reveals distinct requirements for IL-22 and IL-17 production by human T helper cells. Eur. J. Immunol. 40 : 2450 2459, 2010. 12) Eyerich, S. et al. : Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J. Clin. Invest. 119 : 3573 3585, 2009. 13) Fujita, H. et al.:human Langerhans cells induce distinct IL-22-producing CD4+ T cells lacking IL-17 production. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106 : 21795 21800, 2009. 14) de Jong, A. et al. : CD1a-autoreactive T cells are a normal component of the human alphabeta T cell repertoire. Nat Immunol. 11 : 1102 1109, 2010. 15) Guttman-Yassky, E., Nograles, K.E. and Krueger, J.G. : Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis part II : immune cell subsets and therapeutic concepts. J. Allergy Clin. Immunol. 127 : 1420 1432, 2011. 16) Johnson-Huang, L.M. et al. : EŠective narrowband UVB radiation therapy suppresses the IL-23/IL-17 axis in normalized psoriasis plaques. J. Invest. Dermatol. 130 : 2654 2663, 2010. 17) Zaba, L.C. et al. : Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses. J. Exp. Med. 204 : 3183 3194, 2007. 18) Lee, E. et al. : Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris. J. Exp. Med. 199 : 125 130, 2004. 19) Wolk,K.etal.:IL-22regulatestheexpression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular dišerentiation, and mobility in keratinocytes : a potential role in psoriasis. Eur. J.

174 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 35 No. 3) Immunol. 36 : 1309 1323, 2006. 20) Boniface, K. et al. : A role for T cell-derived interleukin 22 in psoriatic skin in ammation. Clin. Exp. Immunol. 150 : 407 415, 2007. 21) Murakami, M., Hagforsen, E., Morhenn, V., Ishida-Yamamoto, A. and Iizuka, H. : Patients with palmoplantar pustulosis have increased IL-17 and IL-22 levels both in the lesion and serum. Exp. Dermatol. 20 : 845 847, 2011. 22) Kagami, S., Rizzo, H.L., Lee, J.J., Koguchi, Y. and Blauvelt, A. : Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis. J. Invest. Dermatol. 130 : 1373 1383, 2010. 23) Nograles, K.E. et al. : IL-22-producing ``T22'' T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells. J. Allergy Clin. Immunol. 123 : 1244 1252, e1242, 2009. 24) Wolk, K. et al. : IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-g are not. JMolMed. (Berl) 87 : 523 536, 2009. 25) Zheng, Y. et al. : Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal in- ammation and acanthosis. Nature 445 : 648 651, 2007. 26) Rizzo, H.L. et al. : IL-23-mediated psoriasislike epidermal hyperplasia is dependent on IL- 17A. J. Immunol. 186 : 1495 1502, 2011. 27) Ma, H.L. et al. : IL-22 is required for Th17 cellmediated pathology in a mouse model of psoriasis-like skin in ammation. J. Clin. Invest. 118 : 597 607, 2008. 28) Van Belle, A.B. et al. : IL-22 is required for imiquimod-induced psoriasiform skin in ammation in mice. J. Immunol. 188 : 462 469, 2012. 29) Sa, S.M. et al. : The ešects of IL-20 subfamily cytokines on reconstituted human epidermis suggest potential roles in cutaneous innate defense and pathogenic adaptive immunity in psoriasis. J. Immunol. 178 : 2229 2240, 2007. 30) Guilloteau, K. et al. : Skin In ammation Induced by the Synergistic Action of IL-17A, IL-22, Oncostatin M, IL-1a, and TNF-a Recapitulates Some Features of Psoriasis. J. Immunol. 184 : 5263 5270, 2010. 31) Liang, S.C. et al. : Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J. Exp. Med. 203 : 2271 2279, 2006. 32) Harper,E.G.etal.:Th17cytokinesstimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo : implications for psoriasis pathogenesis. J. Invest. Dermatol. 129 : 2175 2183, 2009. 33) Sabat, R. and Wolk, K. : Research in practice : IL-22 and IL-20 : signiˆcance for epithelial homeostasis and psoriasis pathogenesis. JDtsch Dermatol Ges 9 : 518 523, 2011. 34) Mitra, A., Fallen, R.S. and Lima, H.C. : Cytokine-Based Therapy in Psoriasis. Clin. Rev. Allergy Immunol. inpress. 35) Wolk, K. et al. : The Th17 cytokine IL-22 induces IL-20 production in keratinocytes : a novel immunological cascade with potential relevance in psoriasis. Eur. J. Immunol. 39 : 3570 3581, 2009. 36) Goodman, W.A. et al. : IL-6 signaling in psoriasis prevents immune suppression by regulatory T cells. J. Immunol. 183 : 3170 3176, 2009. 37) Tohyama, M. et al. : IFN-a Enhances IL-22 Receptor Expression in Keratinocytes : A Possible Role in the Development of Psoriasis. J. Invest. Dermatol. inpress. 38) Guttman-Yassky, E., Nograles, K.E. and Krueger, J.G. : Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis part I : clinical and pathologic concepts. J. Allergy Clin. Immunol. 127 : 1110 1118, 2011. 39) Guttman-Yassky, E. et al. : Low expression of the IL-23/Th17 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis. J. Immunol. 181 : 7420 7427, 2008. 40) Koga, C., Kabashima, K., Shiraishi, N., Kobayashi, M. and Tokura, Y. : Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 128 : 2625 2630, 2008. 41) Homey, B. et al. : CCL27-CCR10 interactions regulate T cell-mediated skin in ammation. Nat. Med. 8 : 157 165, 2002. 42) Kakinuma,T.etal.:Increasedserumcutaneous T cell-attracting chemokine (CCL27) levels in patients with atopic dermatitis and psoriasis vulgaris. J. Allergy Clin. Immunol. 111 : 592 597, 2003. 43) Hayashida, S. et al. : Signiˆcant correlation of serum IL-22 levels with CCL17 levels in atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci. 61 :78 79 2011. 44) Kanda, N. and Watanabe, S. Increased serum human beta-defensin-2 levels in atopic dermatitis : Relationship to IL-22 and oncostatin M.

藤田 皮膚疾患における IL-22 の役割 175 Immunobiology 217 : 436 445, 2012. 45) Dubrac, S., Schmuth, M. and Ebner, S. Atopic dermatitis : the role of Langerhans cells in disease pathogenesis. Immunol. Cell Biol. 88 : 400 409, 2010. 46) Klechevsky, E. et al. : Functional specializations of human epidermal Langerhans cells and CD14+ dermal dendritic cells. Immunity 29 : 497 510, 2008. 47) Chorro, L. et al. : Langerhans cell (LC) proliferation mediates neonatal development, homeostasis, and in ammation-associated expansion of the epidermal LC network. J. Exp. Med. 206 : 3089 3100, 2009. 48) Gutowska-Owsiak, D., Schaupp, A.L., Salimi, M., Taylor, S. and Ogg, G.S. : Interleukin-22 downregulates ˆlaggrin expression and ašects expression of proˆlaggrin processing enzymes. Br. J. Dermatol. 165 : 492 498, 2011. 49) Howell, M.D. et al. : Cytokine modulation of atopic dermatitis ˆlaggrin skin expression. J. Allergy Clin. Immunol. 120 : 150 155, 2007. 50) Kim, B.E., Leung, D.Y., Boguniewicz, M. and Howell, M.D. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6. Clin. Immunol. 126 : 332 337, 2008. 51) Tintle,S.etal.:Reversalofatopicdermatitis with narrow-band UVB phototherapy and biomarkers for therapeutic response. J. Allergy Clin. Immunol. 128 : 583 593, e581 584, 2011. 52) Niebuhr, M., Scharonow, H., Gathmann, M., Mamerow, D. and Werfel, T. : Staphylococcal exotoxins are strong inducers of IL-22 : A potential role in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 126 : 1176 1183, e1174, 2010. 53) Ong, P.Y. et al. : Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N.Engl.J.Med.347 : 1151 1160, 2002. 54) Harder, J. et al. : Enhanced expression and secretion of antimicrobial peptides in atopic dermatitis and after superˆcial skin injury. J. Invest. Dermatol. 130 : 1355 1364, 2010. 55) Kanda, N. et al. : Human b-defensin-2 enhances IFN-g and IL-10 production and suppresses IL-17 production in T cells. J. Leukoc. Biol. 89 : 935 944, 2011. 56) Albanesi, C. et al. : IL-4 and IL-13 negatively regulate TNF-a- andifn-g-induced b-defensin expression through STAT-6, suppressor of cytokine signaling (SOCS)-1, and SOCS-3. J. Immunol. 179 : 984 992, 2007. 57) Miyagaki, T. et al. : IL-22, but not IL-17, dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma. Clin. Cancer Res. 17 : 7529 7538, 2011. 58) Truchetet, M.E., Brembilla, N.C., Montanari, E., Allanore, Y. and Chizzolini, C. : Increased frequency of circulating Th22 in addition to Th17 and Th2 lymphocytes in systemic sclerosis : association with interstitial lung disease. Arthritis Res Ther. 13 : R166, 2011.