明日から使える臨床的有意性の指標 : 行動療法研究に求められる統計学 奥村泰之 国立精神 神経医療研究センター神経医療研究センタ 精神保健研究所社会精神保健研究部 日本行動療法学会第 38 回大会 2012/9/21 ( 金 ) 13:30~16:30 立命館大学衣笠キャンパス
話題 13:30 3 分はじめに 13:33 24 分臨床的有意性とは 13:57 20 分患者報告式アウトカムの選び方 14:17 18 分アンカーに基づく方法 14:35 25 分 R 演習 15:00 5 分休憩 15:05 18 分分布に基づく方法 15:23 10 分 Jacobson の方法 15:33 20 分 R 演習 15:53 17 分事例紹介 16:10 17 分事例紹介 16:27 3 分おわりに 2
はじめに 研修会の目的と目標 目的 臨床的に意味のある変化がおきたか を把握するための指標 ( 臨床的有意性の指標 ) を活用できる能力を養う 目標 数多くの臨床的有意性の指標の違いを把握できる 臨床的有意性の指標を実際に活用した研究を読解できる 自分の研究での, 臨床的有意性の指標の活用法を理解できる 臨床的有意性の指標を算出するために, データ解析環境 R を使用できる 4
臨床的有意性とは 英語表記 Minimal Important Difference (MID) Minimal Clinically Important Difference (MCID) Subjectively Significant Difference (SSD) Clinical Significance (CS) Clinically Important Differences (CID) Clinically Significant Change Minimally Important Change (MIC) Minimally Detectable Difference (MDD) Standard Error of Measurement (SEM) Minimum Detectable Change (MDC) Smallest Real Difference (SRD) Smallest Statistically Detectable Difference (SDD) King MT: Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011 Apr;11(2):171-84. 6
臨床的有意性とは 臨床的有意性とは FDA 患者報告式アウトカムの指針 ( 草稿 ) 臨床試験において, ある治療が有効であると解釈できる, 患者報告式アウトカム尺度により観察された, 治療群間の差や変化量 Minimum important difference (MID) The amount of difference or change observed in a PRO <Patient- Reported Outcome> measure between treatment groups in a clinical trial that will be interpreted as a treatment benefit. U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2006 (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/06d-0044- gdl0001.pdf) 7
臨床的有意性とは 臨床的有意性とは FDA 患者報告式アウトカムの指針 ( 最終版 ) 標的集団において, 事前に定められた期間に, 重要な治療の有効性が得られたと判断できる, ある患者個人のある尺度の得点の変化 Responder definition A score change in a measure, experienced by an individual patient over a predetermined time period that has been demonstrated in the target t population to have a significant ifi treatment t t benefit. U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009 (http://www.ispor.org/workpaper/fda%20pro%20guidance.pdf) 8
臨床的有意性とは 患者報告式アウトカムとは (Patient Reported Outcome: PRO) FDA の定義 患者の健康状態を患者自身の直接的な報告から情報を得て, 患者の回答に関して臨床家などによる修正や解釈を介さない尺度 U.S. Department of Health and Human Services: Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. 2009 (http://www.ispor.org/workpaper/fda%20pro%20guidance.pdf) 9
患者報告式アウトカムの選び方 アウトカムの 6 領域 領域 死亡 疾患 事例 症状, 臨床化学検査値異常など 不快痛み, 吐き気, 呼吸苦, 掻痒, 耳鳴 障害 日常生活の機能, 就労や余暇 不満疾患やその介護に伴う感情 ( 悲しみ, 怒り ) 貧困 個人や社会の疾患に伴うコスト 中川敦夫 臨床研究の歴史と意義 そして臨床疑問 (http://www.crt-web.com/) 19
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist COSMIN (COnsensus-based Standards d for the selection of health Measurement INstruments) 健康関連尺度の選択に関する合意に基づく指針 尺度特性 ( 信頼性 妥当性 ) に関する用語を再定義 尺度特性を検討している論文の評価ツールを開発 Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 20
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist Checklist の構成 Step1 尺度特性と解釈可能性の検討有無の確認 Step 2 項目反応理論の評価 Step 3 尺度特性と解釈可能性の具体的評価 Step 4 一般化可能性の評価 Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 21
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 尺度特性と解釈可能性の検討有無の確認 (Step 1) 分布に基づく方法 アンカーに基づく方法 A. 内的一貫性 (internal consistency) B. 信頼性 (reliability) C. 測定誤差 (measurement error) D. 内容的妥当性 (content t validity) E. 構造的妥当性 (structural validity) F. 仮説検定 (hypothesis-testing) testing) G. 異文化間の妥当性 (cross-cultural validity) H. 基準関連妥当性 (criterion validity) I. 反応性 (responsiveness) J. 解釈可能性 (interpretability) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 22
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 項目反応理論の評価 (Step 2) 項目反応理論の使用の有無無 Step 3 へ 有 評価項目 1. モデルの記述は十分か? 2. ソフトウェアは記載されているか? 3. 母数推定法の記述は十分か? 4. 仮定の確認は十分か? Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 23
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 尺度特性と解釈可能性の具体的評価 (Step 3) 内的一貫性を検討している場合 (Box A) 評価項目 1. 項目と構成概念の関係は, 因子分析モデルか? 2. 項目の欠損割合の記述があるか? ( 中略 ) 9. 古典的テスト理論の場合,α 係数を求めているか? ( 後略 ) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 24
患者報告式アウトカムの選び方 COSMIN Checklist 一般化可能性の評価 (Step 4) 評価項目 1. 年齢の中央値 / 平均値 ( 範囲 / 標準偏差 ) の記述があるか? 2. 性別の分布の記述があるか? 3. 疾患の重要な特徴 ( 重症度, 状態, 期間 ) と治療の記述があるか? 4. 研究実施のセッティング ( 地域, 診療所, 病院など ) の記述があるか? ( 後略 ) Mokkink LN et al: COSMIN checklist manual. 2010 (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20manual%20v6.pdf) 25
アンカーに基づく方法 臨床的有意性の指標の使用目的 患者報告式アウトカムの解釈を助ける 臨床的有意性の指標の検討法 アンカーに基づく方法 (anchor-based method) 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change: MIC) 分布に基づく方法 (distribution-based method) 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change: MDC) 28
アンカーに基づく方法 2 つの指標による PRO の解釈 MIC>MDC MIC = 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change) MDC = 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change) 誤差を超えるが重要ではない変化 重要でなく誤差の範囲の変化 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MIC MDC 29
アンカーに基づく方法 2 つの指標による PRO の解釈 MDC>MIC MIC = 最小限の重要な変化 (Minimally Important Change) MDC = 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change) 重要であるが誤差の範囲と区別できない変化 重要でなく誤差の範囲の変化 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MDC MIC 30
アンカーに基づく方法 アンカーに基づく方法とは 患者報告式アウトカムが測定する構成概念と, それと類似の概念をアンカー ( 頼みの綱 ) により測定し, その関連を調べる方法 最小限の重要な変化 (MIC) を同定 Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 31
アンカーに基づく方法 アンカーの種類 自己記入式評価指標 変化の全体的評定, 健康状態の改善の程度, 機能障害の程度など 他者評定式評価指標評価指標 変化の全体的評定 客観的評価指標 復職, 予定外の受診 Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 32
アンカーに基づく方法 アンカーの要件 直感的な意味を持つ 患者報告式アウトカムよりも解釈しやすい 患者報告式アウトカムと十分な関連がある Wyrwich KW et al: Qual Life Res. 2012 Apr 17. [Epub ahead of print] 35
アンカーに基づく方法 最小限の重要な変化 (MIC) の求め方 操作的定義による群別の平均値 ロジスティック回帰分析 / 重回帰分析 ( 省略 ) 慢性疼痛患者における機能障害の評価尺度 [1] 慢性閉塞性肺疾患におけるうつ病の評価尺度 [2] 慢性統合失調症における陽性 陰性症状評価尺度 [3] ROC 曲線 ( 省略 ) 腰痛患者における痛みの評価尺度 [4] [1] Wilson HD et al: Spine (Phila Pa 1976). 2011 Mar 15;36(6):474-80. [2] Puhan MA et al: Health Qual Life Outcomes. 2008 Jul 2;6:46. [3] Hermes ED et al: J Clin Psychiatry. 2012 Apr;73(4):526-32. [4] de Vet HC et al: Qual Life Res. 2007 Feb;16(1):131-42. 36
アンカーに基づく方法 操作的定義による群別の平均値の限界 最小限の変化をした群の定義が曖昧 想起バイアスが存在 測定誤差の影響が大きい King MT: Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011 Apr;11(2):171-84. 44
分布に基づく方法 分布に基づく方法とは 標準偏差と信頼性係数より測定誤差 (measurement error) を求め, 測定誤差を超える変化の大きさを求める方法 検出可能な最小限の変化 (Minimum Detectable Change: MDC) を同定誤差を超えるが重要ではない変化 重要でなく誤差の範囲の変化 誤差を超える重要な変化 不変 最大の変化 MIC MDC 69
Jacobson の方法 2 つの指標 信頼変化指標 (Reliable Change Index: RCI) 重みが 2.77 の検出可能な最小限の変化 (MDC) と同一 臨床的有意性 (Clinical Significance: CS) 臨床的に意味のある変化の基準を 分布 から同定 CS 基準の算出法は 3 種類 80
準はいJacobson の方法 3 種類の CS 基準の選択法 1 標準集団がある? なあ い基準 a る2 標準集団と臨床群の分布が重なる? いいえ基準 c 基準 b 基準 c 基準 b Jacobson NS, Truax P: J Consult Clin Psychol. 1991 Feb;59(1):12-9. 81
おわりに 推薦資料 リサーチ クエスチョンの作り方 (ISBN: 4903803023) Measurement in Medicine (ISBN: 0521133858) COSMIN checklist manual (http://www.cosmin.nl/images/upload/file/cosmin%20checklist%20man p ual%20v6.pdf) 105