217 65 歳以上の関節リウマチ患者に対するトシリズマブ治療の有効性と安全性 AORA レジストリーでの調査 Key words: rheumatoid arthritis, tocilizumab, elderly patients JA 秋田厚生連雄勝中央病院整形外科 浦 山 雅 和 青 沼 宏 市立秋田総合病院整形外科 柏 倉 剛 秋田厚生医療センター整形外科 小 西 奈津雄 能代厚生医療センター整形外科 伊 藤 博 紀 平鹿総合病院整形外科 小 林 志 櫻 場 乾 市立角館総合病院整形外科 谷 貴 行 北秋田市民病院整形外科 相 澤 俊 朗 岩 本 陽 輔 羽後町立羽後病院整形外科 阿 部 秀 一 由利組合総合病院整形外科 鈴 木 紀 夫 秋田労災病院整形外科 加 茂 啓 志 中通総合病院整形外科 杉 村 祐 介 秋田大学整形外科 河 野 哲 也 宮 腰 尚 久 島 田 洋 一 秋田整形外科リウマチグループ (AORA) Efficacy and safety of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis patients older than 65 years of age listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry Masakazu Urayama 1), Hiroshi Aonuma 1), Takeshi Kashiwagura 2), Natuo Konishi 3), Hiroki Ito 4), Moto Kobayashi 5), Tsutomu Sakuraba 5), Takayuki Tani 6), Toshiaki Aizawa 7), Yosuke Iwamoto 7), Hidekazu Abe 8), Norio Suzuki 9), Keiji Kamo 10), Yusuke Sugimura 11), Tetuya Kawano 12), Naohisa Miyakoshi 12), Yoichi Shimada 12), AORA(Akita Orthopedic group on Rheumatoid Arthritis). 1 ) Department of Orthopedic Surgery, Ogachi Central Hospital 2 ) Department of Orthopedic Surgery, Akita City Hospital 3 ) Department of Orthopedic Surgery, Akita Kousei Medical Center 4 ) Department of Orthopedic Surgery, Noshiro Kousei Medical Center 5 ) Department of Orthopedic Surgery, Hiraka General Hospital 6 ) Department of Orthopedic Surgery, Kakunodate Municipal Hospital 7 ) Department of Orthopedic Surgery, Kita Akita Municipal Hospital 8 ) Department of Orthopedic Surgery, Ugo Municipal Hospital 9 ) Department of Orthopedic Surgery, Yuri General Hospital 10) Department of Orthopedic Surgery, Akita Rosai Hospital 11) Department of Orthopedic Surgery, Nakadori General Hospital 12) Department of Orthopedic Surgery, Akita University School of Medicine DOI: 10.14961/cra.31.217 (2019. 1. 22 受付,2019. 7. 5 受理 )
218 Clin Rheumatol Rel Res, 31: 217 223, 2019 要 旨 目的 : 秋田整形外科リウマチグループ (Akita Orthopedic Group on Rheumatoid Arthritis: AORA) レジストリーにおける 65 歳以上の関節リウマチ (rheumatoid arthritis: RA) 患者に対するトシリズマブ (tocilizumab: TCZ) 治療の臨床的有効性と安全性を検討する. 対象 方法 :TCZ 投与累積症例 177 例のうち,2016 年 7 月までに投与を開始した149 例を対象とした. 65 歳以上の高齢者群,65 歳未満の若年者群における, 投与開始時の患者背景, 投与継続率,disease activity score (DAS)28-ESR(4),EULAR 改善基準, 及び投与脱落症例を後ろ向きに調査した. 結果 : 高齢者群は47 例 (31%), 若年者群は102 例 (69%) であった. 投与開始時の患者背景では, 高齢者群で,Class 分類の3+4の占める割合と,MTXの非併用例が有意に多かった. 投与累積継続率は, 高齢者群は1 年で91%,3 年で82%, 若年者群は1 年で93%,3 年で80% で, 有意差はなかった.DAS28-ESR(4) は, 投与開始時, 高齢者群が平均 4.55, 若年者群が平均 4.73であったが, 投与後 24 週時には, それぞれ 2.53,2.49 で, 両群とも有意に低下し,52 週時まで維持され, 両群間に有意差はなかった. 疾患活動性は,52 週時に高齢者群で74%, 若年者群で72% が低疾患活動性を達成した.EULAR 改善基準は,52 週時で両群ともに87% において有効であった. 投与脱落例は, 有害事象は, 高齢者群 5 例, 若年者群 15 例, 効果不十分は, 高齢者群 3 例, 若年者群 9 例であった. 結論 : 65 歳以上のRA 患者に対するTCZ 治療の, 臨床的有効性や安全性は, 若年者と同等であり,TCZは高齢 RA 患者に有用である. 目的関節リウマチ (rheumatoid arthritis: RA) の治療において, トシリズマブ (tocilizumab: TCZ) は, 特にメトトレキサート (methotrexate: MTX) 非併用の単剤投与での有用性が示されている 1) インターロイキン -6(interleukin-6: IL-6) 受容体阻害薬である.EULAR recommendation 2) では,MTXを含む従来型抗リウマチ薬を投与できない症例に対し, 他の生物学的製剤よりも優位であると考えられていることから, 合併症が多く,MTXによる副作用が懸念される高齢者に対しては, 特に有用である可能性がある. 本研究の目的は, 秋田整形外科リウマチグループ (Akita Orthopedic Group on Rheumatoid Arthritis: AORA) レジストリー 3) における, 65 歳以上のRA 患者に対するTCZ 治療の臨床的有効性と安全性を調査することである. 対象 方法 2017 年 8 月にAORAレジストリーに登録さ れた,TCZが投与されたRA 患者の累積症例は 177 例で, そのうち2016 年 7 月までに投与を開始し, 他院からの転医 7 例, データ欠落 6 例を除外した149 例を対象とした.65 歳以上を高齢 4) 者群,65 歳未満を若年者群とした.TCZ 投与開始時の患者背景, 併用薬, 投与継続率, 疾患活動性評価としてdisease activity score,(das) 28-ESR(4),EULAR 改善基準, 及び投与脱落症例を後ろ向きに調査した. 調査は AORA レジストリーデータベースを用い,RAの診断,TCZの選択, 投与中止等の判断は, 統一した基準は設けず, 全て各主治医の裁量の下に行った. データ解析は,LOCF 法, 数値の変化は paired t-test, 2 群間比較は,Mann-Whitney U test,χ2 乗検定, 継続率はKaplan-Meyer 法, 群間の継続率の差はLogrank 検定を用い, 危険率 5% 未満を有意差ありと判定した. 結果 高齢者群が47 例 (31%), 若年者群が102 例 (69%) であった. 投与開始時の患者背景を表 1に示す.
219 表 1 投与開始時の患者背景 高齢者群 若年者群 P 値 症例数 47(31%) 102(69%) 年齢 ( 歳 ) 71±6 * 52±11 * 女性 40 例 (85%) 87 例 (85%) ns 罹病期間 ( 月 ) 147±122.5 * 135±127.7 * ns Stage 分類 (I/II/III/IV) 6/11/14/16 27/19/23/33 ns Class 分類 (1/2/3/4) 12/22/12/1 43/45/14/0 0.04 点滴静注 / 皮下注 ( 例 ) 35/12 59/43 ns ナイーブ / スイッチ ( 例 ) 26/21 51/51 ns MTX 併用 ( 例 ) 26(55%) 76(75%) 0.02 投与量 (mg/ 週 ) 7.4±2.5 * 7.9±2.6 * ns PSL 併用 ( 例 ) 34(72%) 62(61%) ns 投与量 (mg/ 日 ) 5.5±2.1 * 5.6±3.5 * ns DAS28-ESR(4) 4.55±1.28 * 4.73±1.46 * ns * 平均値 ± 標準偏差,ns: not significant,mtx: methotrexate,psl: prednisolone 図 1 投与累積継続率高齢者群では1 年で91%,3 年で82%, 若年者群では1 年で 93%,3 年で80% で, 有意差はなかった (Kaplan-Meyer 法, Logrank test,p=0.964724). 図 2 高齢者群における投与ナイーブ群とスイッチ群での投与累積継続率の比較 投与ナイーブ群では 1 年で 88%,3 年で 80%, スイッチ群では 1 年で 95%,3 年で 84% で, 有意差はなかった (p=0.523158). 高齢者群の患者背景は, 年齢は平均 71 歳で, 罹病期間は平均 147ヵ月であった.Steinbrocker のStage 分類はIII + IVが30 例 (64%),Class 分類は 1 + 2が34 例 (72%) であった. 点滴静注製剤が35 例 (74%), 皮下注製剤が12 例 (26%) で, 1 剤目として投与したナイーブ群が26 例 (55%),2 剤目以降として投与したスイッチ群が 21 例 (45%) であった.MTXは26 例 (55%) に平均 7.4mg/ 週, 副腎皮質ステロイド (corticosteroid hormone, 薬品名 prednisolone: PSL) は34 例 (72%) に平均 5.5mg/ 日投与した. DAS28-ESR(4) は平均 4.55 であった. 患者背景を若年者群と比較すると, 高齢者群では,Class 分類の3 + 4の占める割合と,MTX 非併用例が有意に多かった. 投与累積継続率は, 高齢者群では 1 年で91%, 3 年で82%, 若年者群では1 年で93%,3 年で 80% で, 有意差はなかった ( 図 1). 高齢者群において, 投与ナイーブ群とスイッチ群の比較では, ナイーブ群では1 年で88%,3 年で80%, スイッチ群では1 年で95%,3 年で84% で, 有意差はなかった ( 図 2).MTX 併用の有無の比較でも, 併用群では 1 年で88%,3 年で84%, 非併用群では1 年で
220 Clin Rheumatol Rel Res, 31: 217 223, 2019 図 3 高齢者群におけるMTX 併用の有無での投与累積継続率の比較併用群では1 年で88%,3 年で84%, 非併用群では1 年で 95%,3 年で78% で, 有意差はなかった (p=0.514318). 図 4 DAS28-ESR(4) の推移高齢者群及び若年者群ともに, 投与後 24 週時に有意に低下し (*p<0.01),52 週時まで維持され, 両群間に有意差はなかった (p=0.95)(locf 法. 高齢者群 1 例及び若年者群 8 例のデータ欠損例を除く ). 疾患活動性比率 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 投与開始時 24 週時 52 週時 投与期間 投与開始時 24 週時 52 週時 投与期間 高疾患活動性中等度疾患活動性低疾患活動性寛解 高齢者群 若年者群 図 5 疾患活動性の推移 52 週時に, 高齢者群で54% が寛解,74% が低疾患活動性を, 若年者群で56% が寛解,72% が低疾患活動性を達成していた. 95%,3 年で78% で, 有意差はなかった ( 図 3). DAS28-ESR(4) は, 投与開始時, 高齢者群で平均 4.55, 若年者群で平均 4.73であったが, 投与後 24 週時には, それぞれ 2.53,2.49 で, 両群とも有意に低下し (p<0.01),52 週時まで維持され, 両群間に有意差はなかった ( 図 4). 疾患活動性は,52 週時に, 高齢者群で 54% が寛解, 74% が低疾患活動性を, 若年者群で56% が寛解,72% が低疾患活動性を達成していた ( 図 5).EULAR 改善基準は,52 週時に高齢者群 で63%, 若年者群で65% がgood responseを示し,moderate responseも含めると高齢者群, 若年者群ともに 87% で有効であった ( 図 6). 投与脱落理由を表 2に示す. 高齢者群で 13 例, 若年者群で29 例であった. このうち有害事象が, 高齢者群で5 例, 若年者群で15 例, 効果不十分が, 高齢者群で3 例, 若年者群で9 例で, 両群間に有意差はなかった. 有害事象の内訳を表 3に示す. 感染症が約半数を占めていた. 高齢者群での有害事象例の詳細を表 4に示す.PSL
221 24% 14% 62% 24% 13% 63% good response moderate response no response 高齢者群 若年者群 図 6 投与 52 週時の EULAR 改善基準 52 週時に高齢者群で 63%, 若年者群で 65% が good response を示し,moderate response も含めると高齢者群, 若年者群ともに 87% で有効であった. 表 2 投与脱落理由 表 3 有害事象の内訳 脱落理由 高齢者群 若年者群 p 値 有害事象 5 15 ns 効果不十分 3 9 ns 本人希望 1 2 ns 寛解 2 0 ns 転医 転居 2 5 ns ns: not significant 有害事象の内容感染症間質性肺炎悪性腫瘍汎血球減少投与時反応顔面神経麻痺 高齢者群 5 例 若年者群 15 例 3 7 1 0 1 3 1 1 0 2 0 1 脳出血 0 1 有害事象の内容 表 4 投与開始時年齢 ( 歳 ) 投与脱落時年齢 ( 歳 ) 投与期間 ( 月 ) N/S MTX (mg/ 週 ) PSL (mg/ 日 ) 肝癌 66 68 24 N - - 帯状疱疹 75 75 1 N 8 5 間質性肺炎 75 78 35 S - - 骨盤膿瘍 79 80 9 S - 5 汎血球減少 76 78 29 N 8 5 N: 投与ナイーブ群,S: 投与スイッチ群 高齢者群での有害事象例の詳細 併用例に多い傾向がみられた. 考察高齢 RA 患者に対するTCZの有効性に関しては,Persら 5) は65 歳以上の症例群は,65 歳未満の症例群と比較して, 投与後 24 週時点での DAS28-ESRの寛解達成率とgood EULAR response 率が低かったが,moderate EULAR response 率は同等であったと報告している. 森田ら 6) は,70 歳以上で発症したRA 患者 10 例に対し,TCZを1 剤目の生物学的製剤として投与し,8 例がDAS28-ESR 及びSDAI 寛解を達成し, 有用であったと述べている. また, 投与継続率は生物学的製剤間での差異はなく, 年齢の影響を受けないとの報告がある 7). 一方, 安全性に関して, 有害事象による治療脱落率は,
222 Clin Rheumatol Rel Res, 31: 217 223, 2019 65 歳以上群は,65 歳未満群と同等とされる 5). 本研究から,65 歳以上群のRA 患者に対する TCZ 治療は, 疾患活動性の改善, 投与継続率, 及び有害事象の発生頻度は65 歳未満群と同等であり, 日髙ら 8) の単施設での結果と同様に, 地方の多施設での調査においても, 有効性と安全性が示された. 重篤な感染症発生の危険因子のひとつとして,65 歳以上という年齢が挙げられていることから 9), 十分な注意が必要だが,MTX 非併用の単剤投与での有効性が示されている薬剤でもあるため, 我々は高齢 RA 患者に対し,TCZは有用であると考えている. 本研究の限界は, 後ろ向き調査であること, 平均罹病期間が10 年であり, 患者背景に偏りがあること, 投与に関する基準を統一していないこと,TCZ 治療の疾患活動性の評価は, clinical disease activity index(cdai) が望ましいが 10, 11), 特に発売初期の投与症例における医師全般評価の欠落が多く不可能であったこと, などである. また,75 歳以上を高齢者と定義する提案 4) があることから, 今後の調査対象として考えていきたい. 結論 1)AORAレジストリーにおいて,65 歳以上のRA 患者に対するTCZ 治療の臨床的有効性や安全性は,65 歳未満の患者と同等であった. 2) 高齢 RA 患者に対するTCZは有用な治療薬である. 文献 1 ) Dougados M, Kissel K, Sheeran T, et al: Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis, 72: 43-50, 2013. 2 ) Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis, 0: 1-18, 2017. 3 ) 宮本誠也, 杉村祐介, 柏倉剛, 他 : 秋田コホートにおける関節リウマチ診療の実態. 臨床リウマチ,27:135-145,2015. 4 ) 甲斐一郎 : 高齢者の定義. 日本臨牀,76 増刊号 5:211-215,2018. 5 ) Pers YM, Schaub R, Constant E, et al: Efficacy and safety of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 82: 25-30, 2015. 6 ) 森田充浩, 大塚明世, 山田治基 : 高齢発症関節リウマチ症例に対するトシリズマブ治療の有用性. 日関病誌,33:139-144,2014. 7 ) Ishchenko A, Lories RJ: Safety and efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs in older rheumatoid arthritis patients: staying the distance. Drugs Aging, 33: 387-398, 2016. 8 ) 日髙利彦, 橋場弥生, 久保和義, 他 : 当院における高齢関節リウマチ患者に対するトシリズマブの治療効果と安全性. 臨床リウマチ,30:38-50,2018. 9 ) Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al: Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol, 41: 15-23, 2014. 10) 山下文治, 長岡孝則, 船越登, 他 : 関節リウマチの各臨床的評価法 (DAS28-ESR, CDAI, SDAI, Boolean 基準 ) を用いたトシリズマブの有効性の検討. 臨床リウマチ 24:186-192,2012. 11)Kaneko A, Kida D, Saito K, et al: Clinical results for tocilizumab over one year in the clinical setting as assessed by CDAI (clinical disease activity index): CRP at week 12 and MMP-3 at week 24 are predictive factors for CDAI. Rheumatol Int, 32: 3631-3637, 2012.
223 ABSTRACT Efficacy and safety of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis patients older than 65 years of age listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry Masakazu Urayama 1), Hiroshi Aonuma 1), Takeshi Kashiwagura 2), Natuo Konishi 3), Hiroki Ito 4), Moto Kobayashi 5), Tsutomu Sakuraba 5), Takayuki Tani 6), Toshiaki Aizawa 7), Yosuke Iwamoto 7), Hidekazu Abe 8), Norio Suzuki 9), Keiji Kamo 10), Yusuke Sugimura 11), Tetuya Kawano 12), Naohisa Miyakoshi 12), Yoichi Shimada 12), AORA(Akita Orthopedic group on Rheumatoid Arthritis) 1) Department of Orthopedic Surgery, Ogachi Central Hospital 2) Department of Orthopedic Surgery, Akita City Hospital 3) Department of Orthopedic Surgery, Akita Kousei Medical Center 4) Department of Orthopedic Surgery, Noshiro Kousei Medical Center 5) Department of Orthopedic Surgery, Hiraka General Hospital 6) Department of Orthopedic Surgery, Kakunodate Municipal Hospital 7) Department of Orthopedic Surgery, Kita Akita Municipal Hospital 8) Department of Orthopedic Surgery, Ugo Municipal Hospital 9) Department of Orthopedic Surgery, Yuri General Hospital 10) Department of Orthopedic Surgery, Akita Rosai Hospital 11) Department of Orthopedic Surgery, Nakadori General Hospital 12) Department of Orthopedic Surgery, Akita University School of Medicine [Purpose] We investigated the efficacy and safety of tocilizumab (TCZ)therapy in patients older than 65 years of age with rheumatoid arthritis (RA). [Methods] We investigated the clinical backgrounds, drug retention rates, disease activity score (DAS)with 28-ESR, and EULAR responses of 47 RA patients aged 65 years (elderly group)and 102 patients aged <65 years (young group)who were listed in the Akita Orthopedic Group on RA registry. [Results] In the elderly vs. young groups, the drug retention rate was 91% vs. 93% at 1 year, and 82 % vs. 80% at 3 years (p 0.05), respectively, whereas the mean DAS28-ESR score decreased at 24 weeks from 4.55 to 2. 53 vs. 4. 73 to 2. 49 (p<0.01), respectively. At 52 weeks 74% vs. 72% of the patients achieved low disease activity criteria (p 0.05), as assessed by DAS28-ESR. Notably, 87 % of the patients in both groups achieved a good or moderate response at 52 weeks. By study completion in 2017, 8 vs. 24 patients had dropped out because of adverse events or loss of efficacy (p 0.05). [Conclusion] Based on the efficacy and safety, TCZ therapy was compatible for RA patients aged 65 and <65 years. Thus, TCZ therapy was useful in elderly RA patients.