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よしじろうくだら
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1 生物学的製剤 6 剤の特徴と使い分け ( 新しい生物学的製剤ゴリムマブを加えて ) 都留智巳ピーエスクリニック内科 (212 年第 13 回博多リウマチセミナー ) はじめに 211 年本邦において関節リウマチ (RA) に対する 6 剤目の生物学的製剤としてまた抗 TNFα 製剤の4 剤目としてゴリムマブが承認され実地臨床に利用することが出来るようになった本稿では新規生物学的製剤ゴリムマブを中心に記述し他の薬剤との使い分けについて文献考察に福岡 RA 生物学的製剤研究会の結果を交え紹介する生物学的製剤 6 剤の特徴比較製品名レミケードエンブレルヒュミラアクテムラオレンシアシンポニー一般名インフリキシマブエタネルセプトアダリムマブトシリズマブアバタセプトゴリムマブ標的分子構造 TNFα キメラ型モノクローナル抗体 TNFα/β ヒト型レセプター融合タンパク TNFα ヒト化モノクローナル抗体 IL-6 ヒト化モノクローナル抗体 T 細胞ヒト型 CTLA4-IgG 融合蛋白 TNFα 完全ヒト型モノクローナル抗体国内販売 23 年 7 月 25 年 3 月 28 年 6 月 28 年 6 月 21 年 9 月 211 年 7 月用法点滴静注皮下注射 ( 自己注射可能 ) 皮下注射点滴静注点滴静注皮下注射投与間隔.2.6 週以後 4~8 週間隔週 1~2 回 2 週 1 回 4 週 1 回 2 週以後 4 週間隔 4 週 1 回年間コスト 16.4~ ~ ~ ~ MTX 併用必須推奨推奨推奨推奨推奨表 1 天野宏一 : 日本内科学会雑誌改変 RA に対する治療の目標は可能であれば治癒を目指すことであるが実際には困難な例も多く寛解を現実的な目標とすることが多いと思われる EULAR の recommendations では予後不良因子を有する RA 患者に対しては診断早期からメトトレキサート (MTX) を用い 3~6 カ月後の評価で目的を達していない場合は生物学的製剤の使用を検討することを推奨している従来本邦では MTX の使用上限は 8mg /w と低く設定されていたため海外に比較し少量の投与であったが 211 年 2 月以降 16mg/w まで使用することが認められ漸く海外と同じ土俵に立つことが出来るようになった逆に言えば十分量の MTX を使いこなしてなお活動性の残る RA 患者や間質性肺炎や MTX による副作用で十分量 MTX が使用できない患者に対しては積極的に生物学的製剤を使用することが求められていると思われる 1

2 212 年 1 月現在本邦において抗 TNFα 製剤はインフリキシマブ (INF レミケード ) エタネルセプト(ETN エンブレル ) アダリムマブ(ADA ヒュミラ ) ゴリムマブ (GLM シンポニー ) の 4 剤がまた抗 IL6レセプター製剤トシリズマブ (TCZ アクテムラ ) 共刺激因子阻害薬 CTLA-4Ig アバタセプト(ABT オレンシア ) の計 6 剤が使用可能である ( 表 1) これらはいずれも治療困難な RA 患者の治療に有効であるが実際の使用にあたって何れを選択するかの判断は簡単ではないすなわち IFX TCZ,ABT は点滴製剤であり施設によっては人員配置や点滴場所が確保できないなどの理由で処方が難しい事もありうるまたエタネルセプトやアダリムマブの場合自己注射は絶対拒否の患者もありさりとて外来にて皮下注射としてもエタネルセプトの如く1 週に2 回の受診は患者にとって負担となるであろう中には皮下注射そのものを拒否で点滴製剤のみを選択せざるを得ない患者も散見されるさらに抗 TNFα 製剤に限ってみても報告された結果は何れも大同小異であり直接比較による臨床試験等の厳密なエビデンスに基づいた薬剤選択は現実的には困難である以下新規生物学的製剤ゴリムマブについて臨床試験の結果を紹介しメタ解析の結果について紹介するゴリムマブ本稿ではゴリムマブの 2~3 剤目の生物学的製剤としての可能性について紹介しその後第 1 剤目の薬剤としての結果を紹介する既に抗 TNFα 療法を行っているにもかかわらず効果不十分や有害事象で他の生物学的製剤に変更する場合ゴリムマブが選択対象となるかについて Smolen は 29 年 Lancet に報告した1) この報告では1 剤以上の TNFα 阻害療法を施行した 461 例を対象とし 155 例のプラセボ群に対し 153 例にゴリムマブ 5mg 153 例にゴリムマブ 1mg を投与し 14 週目および 24 週目に評価した 14 週目にはゴリムマブ群では ACR2 において優位にプラセボ群に比較し有効であったことを示したまた 24 週の結果では MTX とゴリムマブを併用 (5mg 1mg 合算 ) した群では ACR2,ACR5,AVR7 がそれぞれ 47% 26% 15% であったと述べている図 1に 24 週目の ACR5,7 についてプラセボ 5mg 1mg の結果を示すまた先立って用いられた TNFα 阻害薬については 1 ないし 2 剤の場合はプラセボ群と比較して優位に ACR2 改善率が高かったが 3 剤使用していた患者では優位では無かったことを報告しているまた先立って用いられた TNFα 阻害薬の有効性にかかわらずゴリムマブは有効であったことを報告しており switching の際の 2 剤目の TNFα 剤となりうると述べている 2

3 GO-AFTER 試験結果 :ACR5,7 社内資料 ACR5,7% 改善率 (24 週目 ) (%) 5 4 ACR5 ACR7 *p<.1 p<.1 vs. プラセボ [x 2 検定 ] ACR 改善率 * 2.3 * プラセボ群 (n=155) 5mg 群 (n=153) 1mg 群 (n=153) プラセボ群 (n=155) 5mg 群 (n=153) 1mg 群 (n=153) 5 Smolen J. et al.:lancet 374:21-221, 29 図 1 次に第 1 剤目の生物学的製剤として使用する際のすなわち MTX による治療にも関わらず活動性の持続を認める RA 患者に対するゴリムマブの効果について紹介する海外では Kay ら 2) の日本人を対象にした報告では Tanaka ら 3) の報告がある Kay らは最低 3 カ月 MTX を 1mg 以上服用しているにも関わらず 3 カ月以上疾患活動性が高い RA 患者 172 名を対象とし 16 週後の疾患活動性を評価したなおこの間 MTX が継続された 1 群はプラセボでありゴリムマブ 5mg 1mg 投与群はそれぞれ 2 週毎と 4 週ごとの計 5 群の比較を行っているプラセボ群では ACR2,ACR5,ACR7 はそれぞれ 37.1% 5.7% % であったのに対し全てのゴリムマブ群の合算ではそれぞれ 61.3% 31.7% 12.4% と高い値を示したまたこれらの反応はゴリムマブ投与開始 2 週で既に認められたが dose による差異は認めなかったとしたしかし 2 週毎投与群を 2 週目に投与間隔を 4 週毎に延長した群では ACR2 達成群の比率が低下したと述べている Tanaka らは日本人 RA 患者 173 例を対象とした結果について報告した Kay らの報告との相違点は対象 RA 患者の MTX 量が 6mg/w であること 5 群ではなく 3 群であり 2 週間隔投与は行われていないことであるまた primary end point は 24 週と Kay らの報告より 8 週長いがこれは 14 週目に疼痛関節腫脹関節が 2% 以上改善しなかった患者にはプラセボ群ではゴリムマブ 5mg 新規投与がゴリムマブ 5mg 群では 1mg に増量されていることが理由の 1 つであるこの試験の 14 週目の結果ではプラセボ群では ACR2,ACR5,ACR7 はそれぞれ 27.3% 9.1% 2.3% であったのに対しゴリムマブ 5mg と 1mg を併せた群ではそれぞれ 73.4% 4.5% 17.9% と明らかに有効であったなお 5mg 群と 1mg 群は同等であったまた 24 週目にはプラセボ群ではそれぞれ 33.% 14.8% 5.7% であったがゴリムマブ群では 72.8% 45.1% 24.3% であったまた本研究では 24 週めのゴリムマブ血中濃度と ACR 反応性の検討を行っているが ACR5,ACR7 は血中濃度との線形性を認めかつ抗ゴリムマブ抗 3

4 体の出現は認めなかったと報告されている図 2 に本試験の全体の成績と近藤リウマチ整形外科クリニックにおける成績を示す ( 近藤正一先生のご厚意により掲載 ) 有効性 DAS28(ESR) の推移試験全体の結果との比較 GO-FORTH study MTX 併用試験全体の成績 EE (Placebo 5mg) (5mg 1mg) CO (Placebo 5mg) 当院における MTX 併用試験症例の成績 EE (Placebo 5mg) (5mg 1mg) CO (Placebo 5mg) Mean 4 Mean Week PBO+MTX (n=88 81) 5mg+MTX (n=86 72) 1mg+MTX (n=87 74) Week Placebo 平均値 GLM5mg 平均値 GLM1mg 平均値 1 図 2 また Keystone ら4) は 3 カ月以上 MTX を服用していた患者を対象にプラセボ対照試験を行った結果を報告しており MTX にゴリムマブを追加投与することにより臨床症状の改善 ( 図 3 に ACR5 の結果を示す ) と HAQ の改善が認められることを報告している GO-FORWARD 試験結果 :ACR5 社内資料 ACR5% 改善率 (14 週目 24 週目 ) (%) 6 投与 14 週目 *p<.1 p=.16 vs. プラセボ+MTX [x 2 検定 ] (%) 6 投与 24 週目 *p<.1 vs. プラセボ+MTX [x 2 検定 ] ACR * 29.2 * * 32.6 * % 改善率プラセボ +MTX 群 (n=133) 1mg + プラセボ群 (n=133) 5mg +MTX 群 (n=89) 1mg +MTX 群 (n=89) プラセボ +MTX 群 (n=133) 1mg + プラセボ群 (n=133) 5mg +MTX 群 (n=89) 1mg +MTX 群 (n=89) 2 図 3 Keystone E. et al.:ann Rheum Dis 68: , 29 最後に早期 RA 患者に対する介入として Emery ら 5) は MTX を使用していない発症 3カ月以上の RA 患者に対し MTX 単独と MTX+ゴリムマブの効果の比較を報告しているこの報告では 637 名に対し MTX 群 (1mg/w で開始 2 週毎 2.5mg づつ増量し 8 週目に 2mg/w) ゴリムマブ 1mg 単独群 MTX+ゴリムマブ 5mg 群 MTX+ゴリムマブ 1mg 群の 4 群の群間比較試験を行った 24 週における ACR5 をエンドポイントとした検討では MTX 単独群と MTX+ゴリムマブ群では有意な差は認めなかったがこれは ITT (intent-to-treat analysis, 逸脱例を全て non responder と count) による解析であり 3 名の治療しなかった患者を除いた post hoc ITT 解析では MTX 単独群と MTX+ゴリムマブ 4

5 5mg 群の間で優位にゴリムマブ群が有効であったと報告している ACR7 9 の結果を図 4 に示す GO-BEFORE 試験結果 :ACR7,9 社内資料 ACR7,9% 改善率 (24 週目まで ) (%) 3 ACR7 (%) 15 ACR9 *:p=.21 vs. プラセボ +MTX 群 [ 両側 Cochran-Mantel-Haenszel 検定 ] ACR 改善率 * ( 週 ) 投与期間 ( 週 ) 投与期間プラセボ +MTX 群 (n=16) 1mg+ プラセボ群 (n=159) 5mg+MTX 群 (n=159) 1mg+MTX 群 (n=159) 8 Emery P. et al.:arthritis Rheum 6: , 29 図 4 またφstergaad ら 6) は MRI による画像変化について報告しており 12 週後に滑膜炎 (synovitis) 骨炎 (ostitis) およびびらん (erosion) は何れも MTX+ゴリムマブ群は MTX 単独群と比較し有意に改善したことを報告している生物学的製剤の使い分け 212 年現在本邦で RA に使用可能な生物学的製剤は抗 TNFα 製剤はゴリムマブを含め 4 剤作用機序の異なる生物学的製剤 2 剤の計 6 剤である先にも述べたが 21 年 EULAR の recommendation7) ( 図 5) において MTX で効果不十分な患者に対し抗 TNF α 製剤を積極的に用いることが推奨されている 5

フェーズ Ⅰ( 診断 MTX 導入 ) フェーズ Ⅰ( 診断 MTX 導入 ) MTX が禁忌でない RA の臨床的診断 MTX が禁忌である MTX 投与開始低用量あるいは高用量の ± グルココルチコイド ± 併用レフルノミド, 注射金剤あるいはスルファサラジンの投与開始 PhaseⅠ 不応 PhaseⅡ へ No 3~6 ヵ月以内に目標達成 * Yes 治療継続 *

6 フェーズ Ⅰ( 診断 MTX 導入 ) フェーズ Ⅰ( 診断 MTX 導入 ) MTX が禁忌でない RA の臨床的診断 MTX が禁忌である MTX 投与開始低用量あるいは高用量の ± グルココルチコイド ± 併用レフルノミド, 注射金剤あるいはスルファサラジンの投与開始 PhaseⅠ 不応 PhaseⅡ へ No 3~6 ヵ月以内に目標達成 * Yes 治療継続 * 目標は臨床的寛解とするが, 寛解が達成できないようであれば, 少なくとも低疾患活動性を目標とする Smolen J.S et al. Ann Rheum Dis 21 (69); フェーズ Ⅱ(MTX 無効 Bio 導入 )) 予後不良因子がある特にRFあるいはACPA 高力価 ; 疾患活動性が非常に高い ; 早期の関節破壊 PhaseⅠ において不応, 効果不十分, および / または有害事象予後不良因子がない生物学的製剤追加 ( 特に TNF 阻害薬 ) No 3~6 ヵ月以内に目標達成 * 2 剤目のDMARD 投与開始単剤でレフルノミド, スルファサラジン, MTX, 筋肉内注射金剤あるいは, 最終的には併用治療を行う ( 上記 ± グルココルチコイド ) PhaseⅡ 不応 Phase Ⅲ へ No 3~6 ヵ月以内に目標達成 * Yes 治療継続 * 治療目標は臨床的寛解とするが, 寛解が達成できないようであれば, 少なくとも低疾患活動性を目標とする Smolen J.S et al. Ann Rheum Dis 21 (69); フェーズ Ⅲ(Bio 無効スイッチ ) ) 生物学的製剤 ±DMARD PhaseⅡ において不応, 効果なし, および / または毒性発現生物学的製剤の変更 : 2 剤目の TNF 阻害薬への切り替え (+DMARD) あるいは TNF 阻害薬を下記いずれかに変更アバタセプト (+DMARD) リツキシマブ (+DMARD) トシリズマブ (±DMARD) 3~6 ヵ月以内に目標達成 * Yes No 治療継続 * 治療目標は臨床的寛解とするが, 寛解が達成できないようであれば, 少なくとも低疾患活動性を目標とする Smolen J.S et al. Ann Rheum Dis 21 (69); 図 5 6

7 フェーズ 2 以降生物学的製剤投与についてまず抗 TNF α 製剤を使用することは述べられているが何れかについて記載は無い以下メタ解析の結果を紹介し福岡 RA 生物学的製剤研究会の検討で得られた結果を併せ紹介する Mam 8) らは MTX 不応であった患者に対する各種生物学的製剤の効果について間接評価を行っているが何れの薬剤も対照群に比べ有効であることを報告している ( 表 2) MTX 不応例に対する各種生物学的製剤の効果 (ACR2) Sutudy of subgroup Risk 95%CI efficacy ratio Abatacept Shiff et al ATTEST Kremer et al Kremer et al AIM Tocilizumab Smolen et al OPTION Infliximab Shiff et al ATTEST Maini et al ATTRACT Etanercept Weinblatt et al Adalimumab Kim et al Keystone et al Weinblatt et al ARMADA Golimumab Keystone et al GO-FORWARD MTX 単独群と MTX+ 生物学的製剤群の 6 ヶ月目の比較 J N Nam et al, Ann Rheum Dis21(69): より改編表 2 したがって EULAR recommendation で述べられているように MTX を使用したにも関わらず効果不十分であった症例では TNFα 阻害薬が推奨されることは疑問の余地は無いようである ( 同時にトシリズマブアバタセプトも有効で有ることが示されている事は留意したい ) では TNFα 阻害薬であれば何れの薬剤でも良いのであろうか Salliott ら 9) は 18 件の臨床試験の報告と 1 件の abstract を用いた間接比較から既存の DMARDsで効果不十分であった患者において ACR5 を用いた検討で抗 TNFα 製剤はアバタセプトと比較し明らかに有効であることを示し同時にトシリズマブアバタセプトとゴリムマブの間では差が無かったと報告している ( 表 3) 7

8 各製剤の MTX 効果不十分例に対する効果の間接比較 (6 か月後の ACR5 で評価 ) オッズ比 95% 信頼区間 P- value 結果 (Favours) All anti TNF vs non-anti anti TNF TNFbiologics All antitnf vs rituximab anti TNF All anti TNF vs abatacept anti TNF All anti TNF vs tocilizumab Tocilizumab Abatacept vs rituximab Rituximab Rituximab vs tocilizumab Tocirizumab Tocirizumab vs abatacept Tocilizumab All anti TNF はインフリキシマフエタネルセフトアタリムマフコリムマフの 4 剤でセルトリスマフは含まない Salliot C et al. Ann Rheum Dis 211; 7: より改編表 3 また Jasvinder ら 1) は 29 年の報告でインフリキシマブエタネルセプトアダリムマブについての間接比較において統計的有意差は無いもののエタネルセプトアダリムマブインリキシマブの順に有効であった事が示されている ( 表 4) ACR5 による各種生物学的製剤の効果の間接比較 Drug comparison Odds 95% CI Favours ratio Abatacept v. Adalimumab Adalimumab Abatacept v. Etanercept Etanercept Abatacept v. Infliximab Abatacept Adalimumab v. Etanercept Etanercept Adalimumab v. Infliximab Adalimumab Etanercept v. Infliximab Etanercept Jasvinder A et al: CMAJ 29(181): 表 4 これら三剤については Hetland ら 11) はデンマークにおける患者登録システム (DANBIO) を用いて直接比較を行ったところアダリムマブが最も反応性および寛解率が高くエタネルセプトは継続率が高かったと報告しているまたインフリキマブについては継続率が低いことが示されており有害事象による脱落や 3mg/kg の投与のみの結果も含 8

9 まれる事にあると述べている次に 1 剤目に抗 TNFα 製剤を使用したが無効であった場合あるいは有害事象や 2 次無効により継続出来ない場合はどの薬剤を選択すべきであろうか Saliot らの報告によるとトシリズマブが優位の傾向を認めるもののリツキシマブアバタセプトトシリズマブゴリムマブの間では有意な差は認められなかったと述べており ( 表 5) ゴリムマブを含む抗 TNFα 製剤や他の作用機序の薬剤の何れをも選択しうる事が示されている各製剤間の抗 TNFα 製剤効果不十分例に対する効果の間接比較 (6 か月後の ACR5 で評価 ) オッズ比 95% 信頼区間 P- value 結果 (Favours) 有意差 Tocilizumab vs Rituximab Tocilizumab 無 Tocilizumab vs Abatacept Tocilizumab 無 Abatacept vs Rituximab Rituximab 無 Golimumab vs Rituximab Rituximab 無 Golimumab vs Abatacept Abatacept 無 Golimumab vs Tocilizumab Tocilizumab 無 Salliot C et al. Ann Rheum Dis 211; 7: より改編表 5 最後に薬剤選択に当たって安全性のプロフィールは選択の重要な要因になると考えられるためメタ解析の結果を紹介する生物学的製剤の安全性に於いて最も留意すべき点は感染症である感染症の危険因子として年齢糖尿病の有無既存肺疾患の有無日常生活機能低下罹病期間 PSL の併用が挙げられており 13) いずれかのリスク因子を有する患者では安全性を中心に薬剤を選択せざるを得ないこともしばしば経験される Singh らのメタ解析ではアバタセプトはエンブレルインフリキシマブトシリズマブと比較し有意に有害事象が少なくアダリムマブゴリムマブとは有意差は無いことを報告しているまた抗 TNFα 製剤間および抗 TNFα 製剤とトシリズマブの間では有意な差は認めなかったと述べているまた重篤な感染症においてもアバタセプトはインフリキシマブトシリズマブと比較し有意に低いことを示しておりアバタセプトは安全性が高いことが示されている ( 表 6) 9

10 各製剤間の重篤な感染症の間接比較メタ解析オッズ比 95% 信頼区間結果 (Favours) アバタセプトvsアダリムマブアバタセプトアバタセプトvsエタネルセプトアバタセプトアバタセプトvsゴリムマブアバタセプトアバタセプトvsインフリキシマブアバタセプトアバタセプトvsトシリズマブアバタセプトアダリムマブvsエタネルセプトエタネルセプトアダリムマブvsゴリムマブアダリムマブアダリムマブvsインフリキシマブアダリムマブアダリムマブvsトシリズマブアダリムマブエタネルセプトvsゴリムマブエタネルセプトエタネルセプトvsインフリキシマブエタネルセプトエタネルセプトvsトシリズマブエタネルセプトゴリムマブvsインフリキシマブゴリムマブゴリムマブvsトシリズマブゴリムマブインフリキシマブvsトシリズマブインフリキシマブ Singh et al.:cochrane Database Syst Rev 211;(2):CD8794より改編表 6 しかし各種生物学的製剤とプラセボを比較したメタ解析では何れも有意な感染症の増加は認めなかった事を付記したい ( 表 7) 各製剤の重篤な感染症の間接比較メタ解析 Placebo との比較オッズ比 95% 信頼区間 Fovours 統計的有意差アハタセフトvsフラセホアハタセフト無アタリムマフ vsフラセホフラセホ無エタネルセフトvsフラセホフラセホ無コリムマフ vsフラセホフラセホ無インフリキシマフ vsフラセホフラセホ無フラセホ vsトシリスマフフラセホ無 Singh et al.:cochrane Database Syst Rev 211;(2):CD8794 より改編表 7 有害事象が原因で薬剤を中止した症例の検討においてもアバタセプトの安全性は優位と考えられるが抗 TNFα 製剤間およびトシリズマブとの比較ではエタネルセプトが安全な傾向が認められている ( 表 8) また感染症同様有害事象が原因で薬剤を中止しなければならなかった例はプラセボと比較して何れも有意な増加は認めなかった 1

各製剤間の重篤な有害事象による薬剤中止の間接比較メタ解析オッズ比 95% 信頼区間結果 (Favours) アバタセプトvsアダリムマブ 1.6.57-1.99 アダリムマブアバタセプトvsエタネルセプト.84.46-1.55 アバタセプトアバタセプトvsゴリムマブ.97.46-2.4 アバタセプトアバタセプトvsインフリキシマブ.53.29-.

11 各製剤間の重篤な有害事象による薬剤中止の間接比較メタ解析オッズ比 95% 信頼区間結果 (Favours) アバタセプトvsアダリムマブアダリムマブアバタセプトvsエタネルセプトアバタセプトアバタセプトvsゴリムマブアバタセプトアバタセプトvsインフリキシマブアバタセプトアバタセプトvsトシリズマブアバタセプトアダリムマブvsエタネルセプトエタネルセプトアダリムマブvsゴリムマブアダリムマブアダリムマブvsインフリキシマブアダリムマブアダリムマブvsトシリズマブアダリムマブエタネルセプトvsゴリムマブゴリムマブエタネルセプトvsインフリキシマブエタネルセプトエタネルセプトvsトシリズマブエタネルセプトゴリムマブvsインフリキシマブゴリムマブゴリムマブvsトシリズマブゴリムマブインフリキシマブvsトシリズマブトシリズマブ Singh et al.:cochrane Database Syst Rev 211;(2):CD8794より改編表 8 Jasvinder らは薬剤選択に当たって患者の負担や保健システム投与間隔投与経路などを勘案し薬剤選択をすべきであると述べている実際福岡 RA 生物学的製剤治療研究会における検討ではインフリキシマブの増量投与間隔短縮により DAS28 による活動性は著明に改善しており LOCF 法にて 26.5% の患者が寛解に達している ( 図 6) 天野によるとインフリキシマブの継続率が低い点は早期の投与時反応による脱落も含まれていると考えられると考察しており初期の有害事象をクリアした患者では必要に応じ増量投与間隔短縮が有効な手段であることが示されている 12) IFX-study 1% 8% 6% DAS28(4)-ESR 活動性の推移 High Moderate 4% Low 2% Remission % 増量前 3M 6M 9M 12M LOCF (49) (47) (47) (42) (37) (49) 福岡 RA 生物学的製剤治療研究会 (n) 図 6(JCR211 神戸 ) またエタネルセプトに関しては 5 年の継続率は 5% であり継続症例では安定した疾患活動性で推移していることから長期にわたる使用が可能と思われる ( 図 7) 11

DAS28/ESR (5 年継続症例 ) 7. 6. 5. 4. 3. 5.72 ±1. 3.88 ** ±1.45 3.52 ** ±1.14 3.49 ±1.24 ** 3.27 ** ±1.15 n=77 3.4 ±1.4 ** 3.21 ** ** 3.27 ±1. ±1.5 2. 1.. ** P<.

1 選択としての可能性が示されている ( 図 8) DAS28 の推移 Bio 前治療有無別 6. 5.6 5. 5. 4.4 生物学的製剤治療歴あり生物学的製剤治療歴なし 4. 3.7 3. 2.9 2.9 3.2 3. 2.9 2.7 2.9 2.6 * 2. 2.4 1.9 1.9 1.9 1.8 1.9 1.. LOCF Willcoxon signed-rank test *p<.

12 DAS28/ESR (5 年継続症例 ) ± ** ± ** ± ±1.24 ** 3.27 ** ±1.15 n= ±1.4 ** 3.21 ** ** 3.27 ±1. ± ** P<.1 開始時 12 週 24 週 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年福岡 RA 生物学的製剤治療研究会 LOCF 法, χ2 検定図 7( 第 41 回九州リウマチ学会 ) またトシリズマブについては海外では第一選択として推奨されていないが福岡 RA 生物学的製剤研究会の検討では第一選択薬として用いた例も多数認められ有意に 2 番手以降の製剤と比較し有効性が高いことが示されており第 1 選択としての可能性が示されている ( 図 8) DAS28 の推移 Bio 前治療有無別生物学的製剤治療歴あり生物学的製剤治療歴なし * LOCF Willcoxon signed-rank test *p<.5 M 1M 2M 3M 6M 9M 12M 18M 24M 福岡 RA 生物学的製剤治療研究会 TCZ-Study 図 8(JCR211 神戸 ) 以上からメタ解析で示された結果を薬剤選択の参考としても実地臨床で得られた結果から必ずしも fix された投与の順番があるわけではない各施設にて安全性有効性施行可能性の有無等を勘案し柔軟な対応が必要と思われる最後に参考として長崎大学病院における薬剤選択のフォローチャートを示す 14) ( 図 9) このフローチャートは十分納得のいくもので多くの先生方の同意を得られるものと思われるがあくまで大学病院におけるものでありそれぞれの施設に於いて実情に合わせて利用すべきと思われる 12

13 生物学的製剤の選択 MTX/DMARD 不応 / 効果不十分 MTX 併用可不可 DMARDS 併用無有 ETN (TCZ) ETN ADA TCZ ABT ADA TCZ ETN ABT 結核を含む感染症リスク ( 結核既往高齢者肺疾患など ABT: アバタセプト ADA: アダリムマブ ETN: エタネルセプト IFX: インフリキシマブ TCZ: トシリズマブ TNFi:TNF 阻害薬有無 ETN IFX ADA ETA 増量短縮 TCZ ABT TNFi TCZ ABT 川尻真也川上純リウマチ科 211(46):57-61 図 9 文献 1) Josef S Smolen et.al: Lanct 29;374: ) Jonathan Kay et al: Arthritis Rheum 28;58: ) Yoshiya Tanaka et al: Ann Rheum Dis 211; on line first 4) E C Keystone et al: Ann Rheum Dis29(68): ) Paul Emery et al: Arthritis Rheum 29; 6: ) Mikkelφstergaad et al: Arthritis Rheum 211;63: ) Josef S Smolen et al: Ann Rheum Dis 21(69); ) J L Mam et al: Ann Rheum Dis 21(69); ) Carine Salliot et al: Ann Rheum Dis 211(7); ) Jasvinder A et al: CMAJ 29(181); ) Meret L Hetland et al: Arthritis Rheum 21(62): ) 天野宏一 : リウマチ科 211(46): ) 杉原毅彦 : リウマチ科 211(46): ) 川尻真也川上純 : リウマチ科 211(46):

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Microsoft PowerPoint - 免疫リウマチ　HP　図提出用21.3..ppt ( 図 1) 抗リウマチ薬 (DMARDs) ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー商品名 ( 一般名 ) 用量主な副作用ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーリウマトレックス錠 4-8 mg / 週血液障害肝障害間質性肺炎口内炎発疹メトレート錠 ( メソトレキセート /MTX) アラバ錠 ( レフルノミド ) 20 mg /

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