学位論文の全文の要約 Discrepancy between Clinical and Radiologic Responses to Tocilizumab Treatment in Patients with Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthriti

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れんかつつの
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1 学位論文の全文の要約 Discrepancy Between Clinical and Radiologic Responses to Tocilizumab Treatment in Patients With Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis ( トシリズマブで治療された全身型若年性特発性関節炎患者における臨床成績と画像成績の評価 ) Chie Aoki-Miguchi 見口 ( 青木 ) 千恵 Orthopaedic Surgery Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科生体機能医科学専攻運動器病態学 ( Doctoral Supervisor:Tomoyuki Saito, Professor ) ( 指導教員 : 齋藤知行教授 )

2 学位論文の全文の要約 Discrepancy between Clinical and Radiologic Responses to Tocilizumab Treatment in Patients with Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis ( トシリズマブで治療された全身型若年性特発性関節炎患者における臨床成績と画像成績の評価 ) < 序論 > 全身型若年性特発性関節炎 (sjia) は発熱などの全身症状を特徴とする原因不明の小児慢性関節炎の一型である (Petty RE et al., 2001).sJIA 患者では非ステロイド性抗炎症薬やステロイド薬での治療が一般的であり長期間または大量のステロイド薬に依存せざるを得ない難治例では肥満や骨粗しょう症といったステロイドの副作用に苦しめられている. こういった大量のステロイド薬から離脱できないあるいは既存の治療で効果が十分でない症例に対し近年生物学的製剤と呼ばれる薬剤が使用されるようになった. sjia ではインターロイキン 6(IL-6) と呼ばれる炎症の伝達物質の異常高値がその病態であることが判明したためこの IL-6 を標的とした生物学的製剤の一つであるトシリズマブが開発された. トシリズマブの臨床試験では sjia 患者の全身症状など臨床的効果が証明された (Yokota S et al., 2005, 2008).2008 年より一般臨床の場で使用が開始されたが臨床所見が改善する一方関節破壊が進行する例が存在することが判明した (Inaba Y et al., 2013). そこで我々はトシリズマブで治療された sjia 患者について臨床的効果と関節破壊を抑制する作用についての放射線学的効果を調査した. < 実験材料と方法 > 2 週間おきに 8 mg /kg のトシリズマブ投与にて治療された 2 歳から 19 歳の sjia 患者 40 例を調査した. トシリズマブの平均投与期間は 4.5 年であった. 臨床的放射線学的検査データはトシリズマブ投与前後に調査された. 患者背景と活動関節数可動域制限のある関節数血液生化学的検査値などの

3 臨床所見が治療前後で調査された. 放射線学的調査では Poznanski スコア (Poznanski AK et al., 1978) 手関節と大関節の改訂 Larsen スコア (Larsen A., 1995) Children Arthritis Radiographic score of the hip(carsh)(bertamino M et al., 2010) が記録された.Poznanski スコアは JIA 患者の手関節の関節破壊を評価に適した評価法であり手根骨長の実測値と期待値とを比較する. 改訂 Larsen スコアは関節リウマチで用いられる関節評価法であり関節裂隙狭小化や骨びらん骨嚢腫や関節構造の破壊の程度によって 0 からⅤまでの Grade で分類される両手で手指関節は 16 手関節で 8 の区域から成りスコアは正常の 0 から 120 で表される肩肘股膝足関節の大関節のスコアは 0 から 50 となる.CARSH スコアは JIA の股関節の評価法であり関節裂隙狭小化骨びらん成長障害臼蓋の硬化像大腿骨頭壊死の項目について評価しスコアは両股関節で正常の 0 から最大 32 となる. 大関節の改訂 Larsen スコアの変化によりスコアが改善した群不変であった群増悪した群の 3 群に分け大関節の関節破壊進行に関与する危険因子を調査した. < 結果と考察 > トシリズマブ治療前後で全例に臨床所見の著明な改善が見られた放射線学的評価では Poznanski スコアは-1.5 から-1.1 へ改善したが手関節の改訂 Larsen スコアは 7.0 から 10.0 へ増悪した. 大関節の改訂 Larsen スコアは 5.9 から 6.8 へ増悪したが統計学的有意差はなかった. 関節ごとの改訂 Larsen スコアの変化をみると股関節は 0.83 から 1.86 と関節破壊の進行が顕著であった (P<0.01).CARSH スコアも 3.9 から 6.2 へ増悪し (P<0.001) この2つのスコアはよく相関していた. 大関節の改訂 Larsen スコアは 11 例 (28%) で改善し 8 例 (20%) では不変であり 21 例 (52%) で増悪した. 改訂 Larsen スコアが改善した群では改訂 Larsen grade がⅢやⅣの関節でも改善がみられた. この群は罹病期間が比較的長くこういった関節破壊が進行した例でもトシリズマブ治療によりリモデリングによる関節破壊の改善が期待できると考えられた. 一方改訂 Larsen スコアが増悪した群では滑膜表層細胞から産生される酵素であり関節炎と関連する

4 マトリックスメタロプロテナーゼ3の平均値が 278 mg /dl と不変または改善群の 65mg/dl と比して著明に高値であった. またロジスティック回帰分析では発症年齢が高いことが放射線学的関節破壊の進行のリスクファクターであると判明した. トシリズマブ治療では全例で発熱や炎症所見などの臨床所見が改善したが一方大関節の改訂 Larsen スコアは半数で増悪しておりとくに股関節での関節破壊の進行は顕著であった ( 図 1). リスクファクターを念頭におき放射線学的な治療効果についても定期的な評価が必要である. 図 1 放射線学的増悪群の典型的な股関節単純 X 線像 a. トシリズマブ投与前 (4.3 歳 ) b. トシリズマブ投与後 (7.4 歳 ) 引用文献 Bertamino M, Rossi F, Pistorio A, Lucigrai G, Valle M, Viola S et al. Development and initial validation of a radiographic scoring system for the hip in juvenile idiopathic arthritis. J Rheuatol 2010;37:432-9 Inaba Y, Ozawa R, Aoki C, Imagawa T, Mori M, Hara R et al. Radiologic analysis of the effect of tocilizumab on hands and large joints in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol 2013;23: Larsen A. How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in long-term studies. J Rheumatol 1995;22:

5 Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Goldenberg J et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, J Rheumatol 2004;31: Poznanski AK, Hernandez RJ, Guire KE, Bereza UL, Garn SM. Carpal length in children- -a useful measurement in the diagnosis of rheumatoid arthritis and some congenital malformation syndromes. Radiology 1978;129: Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005;52: Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:

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95＿財団ニュース.indd NO. 95 平成 21 年 7 月 1 日発行 No.95 日本リウマチ財団ニュース表 1 ACR-EULAR 関節リウマチ診断基準分類基準試案 eular 2009, 岡田正人訳上を診断とするかはこれから決 score 0 22 34 定されまたこの項目と点数 0 6 印象も受けるが時代とともに PIP,MCP,MTP, 手関節４箇所以上非対称性４箇所以上対称性 10