SSc 膠 原 病 とは 自 己 免 疫 疾 患 のスペクトラム 全 シ 身 ェ 性 SLE PM/DM RA ー グ レン 症 候 群 潰 瘍 性 大 腸 炎 膠 原 病 の 臨 床 的 特 徴 1. 非 腫 瘍 性 非 感 染 性 の 全 身 性 炎 症 性 疾 患 である 2. 多 臓 器 障

膠 原 病 エリテマトーデスの 皮 膚 病 変 に 抗 マラリア 薬 が 承 認 発 売 日 本 発 世 界 初 の 承 認 申 請 臨 床 試 験 を 経 て 日 本 ヒドロキシクロロキン 研 究 会 総 括 及 び 皮 膚 科 代 表 古 川 福 実 ( 和 歌 山 県 立 医 科 大 学 皮 膚 科 学 ) リウマチ 内 科 代 表 山 本 一 彦 ( 東 京 大 学 医 学 部 アレルギーリウマチ 学 ) 事 務 局 長 横 川 直 人 ( 多 摩 総 合 医 療 センターリウマチ 膠 原 病 科 ) 活 動 性 皮 膚 病 変 を 有 する 皮 膚 エリテマトーデス 及 び 全 身 性 エリテマトーデス 患 者 にヒドロキ シクロロキン 硫 酸 塩 を1 日 1 回 投 与 した 時 の16 週 間 における 有 効 性 及 び 安 全 性 を 参 照 群 にプラセボを 用 いて 検 討 する 多 施 設 共 同 ランダム 化 二 重 盲 検 ベースライン 対 照 試 験 1

SSc 膠 原 病 とは 自 己 免 疫 疾 患 のスペクトラム 全 シ 身 ェ 性 SLE PM/DM RA ー グ レン 症 候 群 潰 瘍 性 大 腸 炎 膠 原 病 の 臨 床 的 特 徴 1. 非 腫 瘍 性 非 感 染 性 の 全 身 性 炎 症 性 疾 患 である 2. 多 臓 器 障 害 ( 皮 疹 関 節 炎 腎 病 変 など)がみられる 3. 慢 性 に 経 過 し 再 燃 と 寛 解 を 繰 り 返 す 4. 免 疫 異 常 があり 各 種 の 自 己 抗 体 が 検 出 される 原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 天 疱 瘡 重 症 筋 無 力 症 バ セド ウ 病 慢 性 甲 状 腺 炎 臓 器 特 異 的

臨 床 症 状 1. 急 性 亜 急 性 皮 膚 エリテマトーデス 2. 慢 性 皮 膚 エリテマトーデス 3. 口 鼻 内 の 潰 瘍 4. 非 瘢 痕 性 脱 毛 5. 関 節 炎 2 個 以 上 の 関 節 腫 脹 ( 医 師 診 察 ) 朝 のこわばりを 伴 う 疼 痛 関 節 6. 漿 膜 炎 7. 腎 障 害 尿 蛋 白 クレアチニン 比 or500mg/d 以 上 赤 血 球 円 柱 8. 神 経 障 害 けいれん 精 神 病 多 発 性 単 神 経 炎 脊 髄 炎 末 梢 神 経 / 脳 神 経 炎 大 脳 炎 ( 急 性 の 意 識 障 害 ) 9. 溶 血 性 貧 血 10. 白 血 球 減 少 (4000 未 満 )あるいはリン パ 球 1000 未 満 ) 11. 血 小 板 減 少 (10 万 未 満 ) 免 疫 異 常 1. ANA 陽 性 2. dsdna 陽 性 ELISAでは2 回 以 上 3. Sm 陽 性 4. 抗 リン 脂 質 抗 体 ループス 抗 凝 固 因 子 陽 性 梅 毒 血 清 反 応 生 物 学 的 疑 陽 性 カルジオリピン 抗 体 (2 倍 以 上 中 高 度 以 上 ) β2 glycoprotein 1 5. 補 体 低 値 低 C3 低 C4 低 CH50 6. 溶 血 のない 直 接 クームス 陽 性 4 項 目 以 上 ( 少 なくとも 臨 床 1 項 目 免 疫 1 項 目 ) あるいは ANAあるいはdsDNA 陽 性 かつ 腎 生 検 で 証 明 されたルー プス 腎 炎

SLEの 主 な 初 発 皮 膚 病 変 皮 膚 病 変 衛 藤 らの 報 告 (299 例 ) 和 歌 山 医 大 (80 例 ) 蝶 形 紅 斑 Raynaud 現 象 脱 毛 凍 瘡 様 紅 斑 亜 急 性 紅 斑 円 板 状 疹 リベド 光 線 過 敏 症 滲 出 性 紅 斑 紫 斑 22.7% 12.0 11.7 10.4 9.0 8.7 8.7 5.4 5.0 1.7 38.7 10.0 10.0 15.0 8.7* 3.7 8.7 2.5 6.2 * 亜 急 性 紅 斑 と 円 板 状 疹 を 合 計 した 頻 度

緒 言 ヒドロキシクロロキン(HCQ)は 皮 膚 エリテマトーデス (CLE) 及 び 全 身 性 エリテマトーデス(SLE)に 対 する 世 界 的 標 準 的 治 療 薬 と 位 置 づけられているが 本 邦 では 未 承 認 である CLEにおいては ステロイドなどの 外 用 剤 で 効 果 不 十 分 な 限 局 性 皮 膚 病 変 や 重 度 又 は 広 範 囲 に 及 ぶ 皮 膚 病 変 に 対 して 第 一 選 択 として 用 いられ SLEにおいて は 特 に 関 節 痛 や 倦 怠 感 などに 有 用 とされている しか しながら ランダム 化 比 較 試 験 でのエビデンスは 限 ら れている

欧 米 でのCLE 治 療 アルゴリズム

欧 米 でのSLE 治 療 アルゴリズム

ヒドロキシクロロキン 物 語 古 川 福 実 2015/05/29 - 厚 労 省 の 薬 食 審 医 薬 品 第 二 部 会 は5 日 28 日 新 薬 など7 製 品 の 承 認 の 可 否 について 審 議 し 承 認 を 了 承 した 10

1959 年 にクロロキン 網 膜 症 という 重 篤 な 副 作 用 が 報 告 された クロロ キンの 長 期 投 与 により 眼 底 黄 斑 が 障 害 され 網 膜 血 管 が 細 くなり 視 野 が 狭 くなってしまう クロロキン 網 膜 症 には 治 療 法 が 無 く 薬 の 服 用 を 中 止 しても 視 覚 障 害 が 進 行 する 日 本 でのクロロキン 網 膜 症 患 者 は1,000 人 以 上 に 及 んだ アメリカでの 報 告 や 警 告 があったにも 関 わらず 厚 生 省 ( 当 時 )が 情 報 公 開 や 製 薬 会 社 に 対 する 指 導 など 適 切 な 対 応 をとらなかった 為 に 被 害 を 拡 大 する という 他 の 薬 害 事 件 と 同 じような 経 過 をたどった また 日 本 では 1955 年 頃 から 使 用 され マラリア 以 外 にも 慢 性 腎 炎 や 癲 癇 などに 効 果 があるとされた( 実 際 はこれらに 対 し 何 ら 効 果 はな かった)ことが 薬 害 患 者 の 大 量 発 生 につながった なお 全 身 性 エリ テマトーデス 皮 膚 エリテマトーデス 関 節 リウマチの 治 療 薬 として 有 効 性 と 安 全 性 が 認 められ 日 本 以 外 の 世 界 各 国 では 広 く 使 用 されて いる 11

2009 年 6 月 ~8 月 日 本 でのHCQの 開 発 医 療 上 の 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 に 関 わる 開 発 の 要 望 の 公 募 2009 年 11 月 14 日 第 一 回 ヒドロキシクロロキン 研 究 会 開 催 翌 週 に 申 請 2010 年 10 月 国 の 承 認 企 業 への 開 発 要 請 2012 年 4 月 サノフィによる 治 験 開 始 12

CLEの 活 動 性 指 標 CLASI Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index 活 動 性 病 変 と 慢 性 病 変 に 分 けて 定 量 的 に 評 価 活 動 性 病 変 紅 斑 (4 段 階 ) 鱗 屑 / 肥 厚 (3 段 階 ) 慢 性 病 変 色 素 異 常 (2 段 階 ) 瘢 痕 形 成 / 萎 縮 / 脂 肪 織 炎 (3 段 階 ) 全 身 を13 に 分 けた 各 部 位 について 最 も 顕 著 な 皮 膚 病 変 を 評 価 脱 毛 と 粘 膜 症 状 も 評 価 Albrecht J, Taylor L, Berlin JA, et al. The CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index): an outcome instrument for cutaneous lupus erythematosus. J Invest Dermatol. 2005;125:889-94. 14

ループス 特 異 的 皮 膚 病 変 に 対 する 共 同 研 究 和 歌 山 県 立 医 大 皮 膚 科 聖 路 加 国 際 病 院 皮 膚 科 慶 応 大 学 病 院 皮 膚 科 当 院 27 例 (SLE17 例 ) CLASI 活 動 性 スコア 10.1 から 4.5に 改 善 (mean, p<0.0001) CLASIの 改 善 基 準 85% 満 たす 30 25 p<0.0001 CLASIの 集 中 特 訓 (2011/5 和 歌 山 県 立 医 大 ) 20 15 10 5 古 川 Werth 横 川 谷 川 高 橋 0 Baseline 治 療 前 16 wks on HCQ 16 週 間 後 Yokogawa N, et al. Response to HCQ in Japanese patients with lupus-related skin disease using CLASI. Mod Rheumatol. 2013;23:318-22. 15

都 立 多 摩 総 合 医 療 センターの 治 療 例 SLE 患 者 10 例 疼 痛 VAS 倦 怠 感 VAS RAPID3 10 10 30 9 8 9 8 25 7 6 7 6 20 5 5 15 4 3 4 3 10 2 1 2 1 5 0 Baseline Post 0 Baseline Post 0 Baseline Post post: 4か 月 後 群 間 は 全 て p<0.05 Unpublished data 17

本 治 験 の 目 的 活 動 性 皮 膚 病 変 を 有 するCLE 患 者 及 びSLE 患 者 皮 膚 病 変 に 対 する 有 効 性 痛 みあるいは 倦 怠 感 を 有 するSLE 患 者 筋 関 節 症 状 に 対 する 有 効 性 52 週 間 までHCQ 投 与 した 場 合 の 安 全 性 活 動 性 皮 膚 病 変 を 有 する 皮 膚 エリテマトーデス 及 び 全 身 性 エリテマ トーデス 患 者 にヒドロキシクロロキン 硫 酸 塩 を1 日 1 回 投 与 した 時 の 16 週 間 における 有 効 性 及 び 安 全 性 を 参 照 群 にプラセボを 用 いて 検 討 する 多 施 設 共 同 ランダム 化 二 重 盲 検 ベースライン 対 照 試 験 18

治 験 デザイン 二 重 盲 検 ランダム 化 ベースライン 対 照 参 照 群 にプラセボを 用 いた 第 Ⅲ 相 試 験 Scr 二 重 盲 検 期 単 盲 検 期 FU HCQ n=75 R * HCQ n=100 Placebo n=25-4w Day1 16W 32W 52W 55W Visit1 Visit2 Visit6 Visit10 Visit15 Visit16 主 要 有 効 性 評 価 長 期 安 全 性 評 価 *: 登 録 時 の 層 別 因 子 : ベースライン(Visit2)のCLASI 活 動 性 スコア(9 点 未 満 9 点 以 上 ) HCQ 投 与 量 は 理 想 体 重 に 基 づいて 算 出 (46kg 未 満 ; 200mg/ 日 46kg 以 上 62kg 未 満 ; 200mg / 400mgを 隔 日 62kg 以 上 ; 400mg/ 日 ) 19

評 価 項 目 (CLE) 主 要 評 価 項 目 :16 週 ベースライン 時 (Day1)と 治 験 薬 投 与 後 16 週 時 でのCLASI 活 動 性 スコア *1 の 変 化 副 次 評 価 項 目 ( 皮 膚 病 変 評 価 項 目 ):16, 32, 52 週 1) 皮 膚 に 関 するQOL (Skindex-29) 2) 皮 膚 病 変 の 変 化 に 関 する 患 者 評 価 (7 段 階 評 価 ) *2 3) 写 真 中 央 判 定 *3 (5 段 階 評 価 ) *4 4) 皮 膚 病 変 の 変 化 に 関 する 医 師 評 価 (7 段 階 評 価 ) *2 *1:CLASI 評 価 は 副 次 評 価 を 実 施 する 医 師 とは 異 なる 皮 膚 科 医 が 実 施 *2: 著 明 改 善 改 善 少 し 改 善 不 変 少 し 悪 化 悪 化 著 明 悪 化 *3:CLASI 活 動 性 スコアで 評 価 対 象 となった 病 変 の 写 真 を 評 価 委 員 が 評 価 *4: 著 明 改 善 改 善 不 変 悪 化 著 明 悪 化 20

評 価 項 目 (SLE 安 全 性 ) 副 次 評 価 項 目 ( 皮 膚 病 変 以 外 の 評 価 項 目 ):4,8,16,24, 32, 52 週 1-1) 原 疾 患 の 痛 み(VAS) 1-2) 患 者 による 全 般 評 価 ( 皮 膚 病 変 以 外 VAS) 1-3) RAPID3 *1 2) 倦 怠 感 (VAS) 3) BILAG( 一 般 全 身 症 状 筋 骨 格 症 状 ) 4) 皮 膚 病 変 以 外 の 変 化 に 関 する 医 師 評 価 (7 段 階 評 価 ) *2 安 全 性 有 害 事 象, 重 篤 な 有 害 事 象, 臨 床 検 査 データ, バイタルサイン, 眼 科 所 見 *1:RAPID3(Routine Assessment of Patient Index Data 3)は 身 体 機 能 (0-10)と 疼 痛 VAS(0-10)と 患 者 によるVAS(0-10)の 合 計 *2: 著 明 改 善 改 善 少 し 改 善 不 変 少 し 悪 化 悪 化 著 明 悪 化 21

患 者 内 訳 登 録 N=103 HCQ N=77 3 : 1 Placebo N=26 二 重 盲 検 期 (1-16 週 ) HCQ : 安 全 性 N=77 CLASIスコア 欠 如 n=5 Placebo: 安 全 性 N=26 除 外 基 準 への 抵 触 n=2 HCQ : 有 効 性 N=72 治 験 中 止 AEs: 3 その 他 : 1 Placebo: 有 効 性 N=24 治 験 中 止 コンプライアンス: 1 その 他 : 1 HCQ / HCQ N=73 HCQ / HCQ 52 週 までの 投 与 完 了 N=69 単 盲 検 期 (16 52 週 ) 治 験 中 止 AEs: 3 その 他 : 1 Placebo / HCQ N=24 Placebo / HCQ 52 週 までの 投 与 完 了 N=21 治 験 中 止 AEs: 2 コンプライアンス: 1 22 AE (Adverse Event): 有 害 事 象

主 要 評 価 項 目 CLASI 活 動 性 スコア ベースラインから16 週 までの 変 化 HCQ (N=72) 16 Placebo (N=24) 16 CLASI 活 動 性 スコア (OC, 平 均 ± 標 準 偏 差 ) Placebo (16 週 以 降 HCQ) HCQ 13.5 ±8.0 8.9 ±6.0 13.6 ±7.5 10.4 ±7.3-4.6 ±6.4-3.2 ±4.5 二 重 盲 検 期 単 盲 検 期 p<0.0001 p=0.0021 週 (LOCF, 平 均 ± 標 準 偏 差 ) 23

副 次 評 価 項 目 (CLE) 治 験 薬 開 始 16 週 後 1) 皮 膚 に 関 するQOL (Skindex29) 感 情 スコア 症 状 スコア 機 能 スコア 合 計 スコア Placebo Placebo Placebo Placebo HCQ HCQ HCQ HCQ 週 週 週 週 24

100% 副 次 評 価 項 目 (CLE) 治 験 薬 開 始 16 週 後 2) 患 者 評 価 3) 写 真 中 央 判 定 4) 医 師 評 価 7 段 階 評 価 5 段 階 評 価 7 段 階 評 価 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 7 段 階 評 価 Remarkably 顕 著 悪 化 aggravate Aggravated 悪 化 Slightly 少 し 悪 aggravated 化 * Not 不 変 changed Slightly 少 し 改 improved 善 * Improved 改 善 顕 著 改 善 Remarkably improved *: 5 段 階 評 価 には 含 まず 10% 0% HCQ N=70 Placebo N=23 HCQ N=69 Placebo N=23 HCQ N=70 Placebo N=23 著 明 改 善 / 改 善 / 少 し 改 善 著 明 改 善 / 改 善 72.9% 47.8% (p=0.041)* 21.4% 13.0% (NS) * - - 59.4% 30.4% (p=0.029)* 78.6% 56.5% (NS)* 51.4% 8.7% (p<0.001)* *:Post hoc 25 解 析

副 次 評 価 項 目 (SLE) 治 験 薬 開 始 16 週 後 1-1) 原 疾 患 の 痛 み 1-2) 患 者 による 皮 膚 病 変 以 外 の 全 般 評 価 1-3) RAPID3 2) 倦 怠 感 1 0 8 6 P=0.005 NS BL 16w BL 16w 1 0 8 6 3 0 P=0.029 NS P=0.009 NS P=0.006 NS BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w BL 16w 1 0 2 0 6 8 4 2 4 2 1 0 4 2 0 H C Q P la c e b o N=42 N=12 0 H C Q P la c e b o N=42 N=12 0 H C Q P la c e b o N=42 N=12 0 H C Q P la c e b o N=42 N=12 左 : ベースライン 右 : 16 週 (LOCF, 平 均 ± 標 準 偏 差 ) 26

副 次 評 価 項 目 (SLE) 治 験 薬 開 始 16 週 後 3) BILAG (ベースラインがA~Cの 患 者 ) 筋 骨 格 症 状 一 般 全 身 症 状 100% 100% Two 2 段 階 le[ers 上 昇 up 80% 60% 40% 20% 0% HCQ Placebo N=38 N=10 80% 60% 40% 20% 0% HCQ Placebo N=7 N=2 One 1 段 階 le[er 上 昇 up No 不 変 change One 1 段 階 le[er 低 下 down Two 2 段 階 le[ers 低 下 down 1 段 階 以 上 低 下 2 段 階 以 上 低 下 42.1% 40.0% (NS) 5.3% 0% (NS) 57.1% 50.0% (NS) 14.3% 0% (NS) 27

副 次 評 価 項 目 (SLE) 治 験 薬 開 始 16 週 後 4) 皮 膚 病 変 以 外 の 変 化 に 関 する 医 師 評 価 (7 段 階 評 価 ) 100% Remarkably 著 明 悪 化 aggravated 80% 60% 40% 20% 0% 著 明 改 善 / 改 善 / 少 し 改 善 HCQ Placebo N=38 N=11 68.4% (NS) 54.5% Aggravated 悪 化 Slightly 少 し 悪 化 aggravated Not 不 変 changed Slightly 少 し 改 善 improved Improved 改 善 Remarkably 著 明 改 善 improved 著 明 改 善 / 改 善 47.4% 36.4% (NS) 28

治 験 薬 投 与 後 に 発 現 した 有 害 事 象 の 要 約 0-16 週 0-55 週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 治 験 薬 投 与 後 に 発 現 した 有 害 事 象 57 (74.0%) 19 (73.1%) 75 (97.4%) 24 (92.3%) 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 19 (24.7%) 4 (15.4%) 25 (32.5%) 9 (34.6%) 重 篤 な 有 害 事 象 1 (1.3%) 1 (3.8%) 8 (10.4%) 3 (11.5%) 治 験 薬 投 与 中 止 に 至 った 有 害 事 象 4 (5.2%) 0 6 (7.8%) 2 (7.7%) N(%) = 少 なくとも1 件 発 現 した 有 害 事 象 の 発 現 症 例 数 及 び 発 現 率 29

治 験 薬 投 与 後 に 発 現 した 重 篤 な 有 害 事 象 ( 治 験 薬 投 与 後 16 週 55 週 ) 0-16 週 0-55 週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 重 篤 な 有 害 事 象 1 (1.3%) 1 (3.8%) 8 (10.4%) 3 (11.5%) 内 訳 薬 疹 ( 投 与 10 日 目 ) ウィルス 性 上 気 道 感 染 薬 疹 ( 投 与 10 日 目 ) (16 週 以 降 ) 骨 壊 死 (2 名 ) 蜂 巣 炎 肺 炎 球 菌 性 髄 膜 炎 肝 機 能 異 常 ( 投 与 259 日 目 ) 子 宮 平 滑 筋 腫 回 転 性 めまい ウィルス 性 上 気 道 感 染 (16 週 以 降 = HCQ 切 替 え 後 ) スティーフ ンス ョンソン 症 候 群 (HCQ 切 替 え 後 15 日 目 ) 骨 壊 死 N(%) = 少 なくとも1 件 発 現 した 有 害 事 象 の 発 現 症 例 数 及 び 発 現 率 MedDRA 16.1J 30 下 線 : 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 事 象

眼 障 害 に 関 連 する 有 害 事 象 ( 治 験 薬 投 与 後 16 週 55 週 ) 0-16 週 0-55 週 HCQ (N=77) Placebo (N=26) HCQ/HCQ (N=77) Placebo/HCQ (N=26) 眼 障 害 に 関 連 する 有 害 事 象 5 (6.5%) 1 (3.8%) 14 (18.2%) 4 (15.4%) 内 訳 白 内 障 霰 粒 腫 角 膜 炎 麦 粒 腫 結 膜 炎 霰 粒 腫 白 内 障 霰 粒 腫 角 膜 炎 麦 粒 腫 結 膜 炎 (16 週 以 降 ) 麦 粒 腫 結 膜 炎 眼 乾 燥 (3 名 ) 一 過 性 黒 内 障 網 脈 絡 膜 萎 縮 結 膜 出 血 アレルギー 性 結 膜 炎 眼 充 血 硝 子 体 浮 遊 物 視 野 検 査 異 常 ( 各 1 名 ) 霰 粒 腫 (16 週 以 降 = HCQ 切 替 え 後 ) 角 膜 びらん(2 名 ) 羞 明 視 力 低 下 N(%) = 少 なくとも1 件 発 現 した 有 害 事 象 の 発 現 症 例 数 及 び 発 現 率 MedDRA 16.1J 下 線 : 治 験 薬 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 事 象 31

考 察 CLE/SLEおける 承 認 申 請 のための 世 界 初 の 臨 床 試 験 (GCP 準 拠 ) ベースライン 対 照 試 験 過 去 にCLASIを 用 いプラセボ 効 果 を 検 討 した 試 験 は なくプラセボ 比 較 試 験 の 症 例 数 設 定 できない プラセボでもCLASIは 有 意 に 改 善 治 験 観 察 下 に 入 り 行 動 様 式 が 変 わったことによる 改 善 効 果 (ホーソン 効 果 ) 32

結 語 ヒドロキシクロロキンは 活 動 性 皮 膚 病 変 を 有 する CLE 患 者 およびSLE 患 者 に 有 効 であった また52 週 間 の 投 与 において 忍 容 性 は 良 好 であった 33

治 験 参 加 医 療 機 関 (22 施 設 23 診 療 科 ) 東 京 都 立 多 摩 総 合 医 療 センター 慶 應 義 塾 大 学 病 院 聖 路 加 国 際 病 院 和 歌 山 県 立 医 科 大 学 附 属 病 院 帝 京 大 学 医 学 部 附 属 病 院 学 校 法 人 北 里 研 究 所 北 里 大 学 病 院 産 業 医 科 大 学 病 院 埼 玉 医 科 大 学 病 院 ( 皮 膚 科 ) 埼 玉 医 科 大 学 病 院 (リウマチ 膠 原 病 科 ) 名 古 屋 大 学 医 学 部 附 属 病 院 熊 本 大 学 医 学 部 附 属 病 院 長 崎 大 学 病 院 琉 球 大 学 医 学 部 附 属 病 院 医 療 法 人 鉄 蕉 会 亀 田 クリニック 医 療 法 人 鉄 蕉 会 亀 田 総 合 病 院 公 立 大 学 法 人 横 浜 市 立 大 学 附 属 病 院 東 京 大 学 医 学 部 附 属 病 院 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 相 模 原 病 院 金 沢 大 学 附 属 病 院 国 立 大 学 法 人 群 馬 大 学 医 学 部 附 属 病 院 沖 縄 県 立 中 部 病 院 順 天 堂 大 学 医 学 部 附 属 順 天 堂 医 院 社 会 医 療 法 人 友 愛 会 豊 見 城 中 央 病 院 治 験 届 出 順 34

謝 辞 皮 膚 病 変 評 価 委 員 会 十 条 武 田 リハヒ リテーション 病 院 名 誉 院 長 京 都 大 学 名 誉 教 授 今 村 貞 夫 先 生 川 崎 医 科 大 学 附 属 病 院 皮 膚 科 教 授 藤 本 亘 先 生 市 立 島 田 市 民 病 院 皮 膚 科 主 任 部 長 橋 爪 秀 夫 先 生 眼 科 所 見 に 関 する 安 全 性 評 価 委 員 会 帝 京 大 学 医 学 部 眼 科 学 講 座 教 授 篠 田 啓 先 生 帝 京 大 学 医 学 部 眼 科 学 講 座 講 師 松 本 惣 一 先 生 35