統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 の 新 たな 候 補 を 同 定 - 統 合 失 調 症 発 症 の 予 測 診 断 に 道 筋 - JST 基 礎 研 究 事 業 の 一 環 として 名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 の 貝 淵 弘 三 教 授 と 尾 崎 紀 夫 教 授 らは 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 の 岩 田 仲 生 教 授 らと 注 の 共 同 研 究 で YWHA E 遺 伝 子 を 新 たな 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 1) の 候 補 とし て 同 定 いたしました 統 合 失 調 症 は 世 界 人 口 の 約 1%が 発 症 する 重 篤 な 精 神 疾 患 です 統 合 失 調 症 は 複 数 の 遺 伝 的 要 因 と 環 境 要 因 の 組 合 せで 発 症 する 多 因 子 疾 患 だと 考 えられてい ます 貝 淵 教 授 らは 既 知 の 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 である DISC1 (Disrupted inschizophrenia 1)が 関 与 するシグナル 伝 達 経 路 が 統 合 失 調 症 の 発 症 メカニズ ムと 深 く 関 与 していると 考 え DISC 1 相 互 作 用 分 子 を 生 化 学 的 手 法 により 同 定 し 日 本 人 統 合 失 調 症 患 者 のゲノム 情 報 を 用 いた 関 連 解 析 を 行 いました その 結 果 14-3-3epsilo nをコードする YWHA E 遺 伝 子 のプロモーター 領 域 に 存 在 する 一 塩 基 注 多 型 (SNP : Single Nucleotide m) 2) と 統 合 失 Polymorphis 調 症 との 関 連 を 見 出 しました この SNPを 持 つ 群 は YWHA E 遺 伝 子 産 物 の 発 現 量 が 上 昇 しており 統 合 失 調 症 を 発 症 する 確 率 が 低 い 事 を 見 出 しました また Ywha e 遺 伝 子 産 物 が 減 少 しているヘテロノックアウトマウスが 統 合 失 調 症 の 中 間 表 現 型 注 3) である 作 業 記 憶 に 弱 い 障 害 を 示 すことを 見 出 しました 本 研 究 成 果 は 統 合 失 調 症 発 症 メカニズムの 全 貌 に 迫 ると 共 に 遺 伝 子 診 断 に よる 統 合 失 調 症 発 症 リスクの 予 測 法 の 確 立 に 道 筋 を 示 す 物 であります 本 研 究 成 果 は 2008 年 10 月 3 日 ( 米 国 東 部 時 間 ) 発 行 の 英 国 科 学 雑 誌 Human Molecular s に 掲 載 Genetic されます 本 成 果 は 以 下 の 事 業 研 究 領 域 研 究 課 題 によって 得 られました 戦 略 的 創 造 研 究 推 進 事 業 チーム 型 研 究 (CREST) 研 究 領 域 : 精 神 神 経 疾 患 の 分 子 病 態 理 解 に 基 づく 診 断 治 療 へ 向 けた 新 技 術 の 創 出 研 究 総 括 : 樋 口 輝 彦 ( 国 立 精 神 神 経 センター 総 長 ) 研 究 課 題 名 : 神 経 発 達 関 連 因 子 を 標 的 とした 統 合 失 調 症 の 分 子 病 態 解 明 研 究 期 間 : 平 成 19 23 年 度 JSTはこのプロジェクトで 少 子 化 高 齢 化 ストレス 社 会 を 迎 えたわ
が 国 において 社 会 的 要 請 の 強 い 認 知 情 動 などをはじめとする 高 次 脳 機 能 の 障 害 による 精 神 神 経 疾 患 に 対 して 脳 科 学 の 基 礎 的 な 知 見 を 活 用 し 予 防 診 断 治 療 法 等 における 新 技 術 の 創 出 を 目 指 しています < 研 究 の 背 景 と 経 緯 > 統 合 失 調 症 は 高 い 遺 伝 性 を 持 つ 重 篤 な 精 神 疾 患 です 統 合 失 調 症 の 発 症 機 序 は 未 だ 不 明 ですが シナプス 接 続 の 異 常 を 含 む 神 経 発 達 および 神 経 変 性 疾 患 で あると 広 く 受 け 入 れられています これまでの 研 究 によって 複 数 の 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 が 複 数 同 定 されています Disrupte d-in-schizophrenia 1 (DISC 1) 遺 伝 子 は 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 の 有 力 な 候 補 です DISC 1は 大 脳 皮 質 の 神 経 発 達 に 関 与 することが 知 られています 貝 淵 教 授 らはこれまでに DISC 1 相 互 作 用 分 子 を 生 化 学 的 手 法 により 同 定 し DISC 1が 微 小 管 依 存 性 モータ ー 分 子 であるキネシン 1とその 積 荷 分 子 である NUDEL/LIS1/1 4-3-3epsilo n 複 合 体 または Grb2との 結 合 を 仲 介 する 積 荷 受 容 体 として 機 能 することを 報 告 しまし た( 図 1) 本 研 究 では DISC 1が 関 与 するシグナル 伝 達 経 路 が 統 合 失 調 症 の 発 症 に 深 く 関 与 しているという 考 えに 基 づき DISC 1 相 互 作 用 分 子 群 について 日 本 人 統 合 失 調 症 患 者 ゲノム 情 報 を 用 いた 関 連 解 析 を 行 いました < 研 究 の 内 容 > 1. DISC 1 相 互 作 用 分 子 と 日 本 人 統 合 失 調 症 との 遺 伝 学 的 関 連 解 析 DISC 1 相 互 作 用 分 子 をコードする 遺 伝 子 上 に 存 在 する SNPをマーカーとして 統 合 失 調 症 患 者 および 健 常 者 のゲノム 情 報 を 用 いた 関 連 解 析 を 行 いました そ の 結 果 14-3-3epsilo nタンパクをコードする YWHA E 遺 伝 子 上 の SNPにおいて 有 意 差 が 得 られました 2.SNPの 機 能 解 析 本 SNPは YWHA E 遺 伝 子 の 開 始 コドン 上 流 の 5 領 域 に 存 在 していたため 遺 伝 子 産 物 の 発 現 量 に 影 響 を 与 えるのではないかと 考 えました SNPを 含 む 領 域 を PCRにより 増 幅 し ルシフェラーゼアッセイにより 転 写 活 性 を 調 べた 所 マイナ ーアレルである Cタイプを 含 む 配 列 において 転 写 活 性 の 上 昇 が 確 認 されました また 本 SNPを 持 つ 健 常 者 のリンパ 球 における YWHA E 遺 伝 子 産 物 の 量 を 測 定 し た 結 果 mrna 及 びタンパク 質 の 両 方 において 発 現 量 の 上 昇 が 確 認 されました
3.ノックアウトマウスを 用 いた 行 動 解 析 YWHA E 遺 伝 子 単 独 変 異 の 個 体 に 与 える 影 響 を 調 べるために マウスにおける YWHA Eホモログである Ywha eのヘテロノックアウトマウスを 用 いた 行 動 解 析 実 験 を 行 いました その 結 果 Ywha e 遺 伝 子 産 物 の 減 少 したマウスは 統 合 失 調 症 の 中 間 表 現 型 として 注 目 されている 作 業 記 憶 注 4) に 弱 い 障 害 を 持 つ 事 が 明 らかにな りました < 今 後 の 展 開 > 統 合 失 調 症 はシナプス 接 続 の 異 常 を 含 む 神 経 発 達 および 神 経 変 性 疾 患 として 広 く 受 け 入 れられていますが 発 症 に 関 わる 分 子 メカニズムが 不 明 なため 具 体 的 な 治 療 のターゲットが 絞 れませんでした 本 研 究 成 果 によって DISC 1 相 互 作 用 分 子 をコードする YWHA Eは 新 規 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 候 補 であり その 遺 伝 子 産 物 である 14-3-3epsilo nの 発 現 量 を 増 加 させる SNPは 統 合 失 調 症 の 発 症 率 を 低 下 させる 事 を 見 出 しました( 図 2) 統 合 失 調 症 は 経 時 的 に 症 状 が 悪 化 するため 早 期 の 診 断 および 治 療 が 重 要 で ある 事 が 知 られています 本 研 究 は 統 合 失 調 症 脆 弱 性 因 子 の 遺 伝 子 配 列 を 調 査 する 事 で 統 合 失 調 症 の 発 症 リスクを 予 測 することが 可 能 である 事 を 示 して います 今 後 はさらなる 発 症 脆 弱 性 因 子 の 同 定 を 進 める 事 で 統 合 失 調 症 発 症 機 序 の 解 明 と その 知 見 に 基 づいた 発 症 予 測 診 断 方 法 の 確 立 を 目 指 します < 参 考 図 > < 用 語 解 説 > 注 1) 発 症 脆 弱 性 因 子 変 異 が 生 じることで 疾 患 を 発 症 する 確 率 を 上 昇 させる 因 子 注 2) 一 塩 基 多 型 (SNP ) ゲノム 塩 基 配 列 中 に 見 られる 一 塩 基 が 変 異 した 多 様 性 のうち その 変 異 が 集 団 内 で 1% 以 上 の 頻 度 で 見 られる 物 注 3) 中 間 表 現 型 疾 患 と 関 連 した 遺 伝 性 のマーカーであり 疾 患 の 状 態 非 依 存 的 つまり 発 症 していない 状 態 でも 現 れる 表 現 型
注 4) 作 業 記 憶 情 報 を 一 時 的 に 保 ちながら 操 作 するための 構 造 や 過 程 に 関 する 理 論 的 な 枠 組 み 近 年 統 合 失 調 症 患 者 において 作 業 記 憶 障 害 を 持 つ 群 が 有 為 に 多 い 事 が 報 告 注 され 統 合 失 調 症 の 中 間 表 現 型 3) の 一 つとして 注 目 されている < 掲 載 論 文 名 > Identification YWHA E, a of gene encoding 4-3-3epsilon, 1 as e a poss susceptibility gene for schizophrenia ( 統 合 失 調 症 発 症 脆 弱 性 因 子 の 新 たな 候 補 としての YWHA E/14-3-3epsilo nの 同 定 ) 問 い 合 わせ 先 名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 所 属 職 名 : 薬 理 学 貝 淵 弘 三 教 授 または, 田 谷 真 一 郎 講 師 電 話 :052-74-2074 または 052-74-2075 FAX:052-74-2083 E-mail :kaibuchi@med.nagoy a-u.ac.j p E-mail :s-taya@med.nagoy a-u.ac.j p 広 報 担 当 名 古 屋 大 学 医 学 部 医 学 系 研 究 科 総 務 課 総 務 第 一 掛 ( 登 内 :とのうち) 電 話 :052-74-2774 FAX:052-74-2785 E-mail:ig a-soukika@post.jimu.nagoy a-u.ac.j p
図 1 DISC1 による 軸 索 伸 長 機 構 :DISC1 はキネシンモーター とNUDEL/LIS1/14-3-3 複 合 体 を 繋 ぐ 積 み 荷 受 容 体 として 働 く 成 長 円 錐 細 胞 体 受 容 体 軸 索 Grb2 14-3-3 P NUDEL DISC1 LIS1 (-) MAPK 14-3-3 タンパク Grb2 質 輸 送 P NUDEL DISC1 DISC1 骨 格 制 御 LIS1 kinesin CLIP170 IQGAP1 Rac1 微 小 管 (+) アクチン フィラメント 接 着 分 子 細 胞 外 マトリックス (Taya et al., 2007; Shinoda et al., 2007)
YWHAE 遺 伝 子 一 塩 基 多 型 グアニンタイプ 14-3-3epsilon タンパク 質 発 現 量 低 統 合 失 調 症 発 症 リスク 高 シトシンタイプ 高 低