Q1 とは何ですか? A1 LDL は比重 1.019~1.063g/ml の幅広いリポ蛋白の集合であり 粒子サイズの異なる幾つかの亜分画より構成されています このうち粒子サイズが小さく 比重の重い LDL を小型高密度 LDL( 英語では (sd LDL)) と言います Austin Krauss らは電気泳動を用いて LDL の平均粒子直径を測定し 直径 25.5nm 以下の sd LDL を主に有する症例をパターン B 正常の LDL 粒子サイズを有する症例をパターン A と命名しました そして パターン B における冠動脈疾患 (CHD) の発症頻度は パターン A に比べて3 倍も高率であったことを見出しています 現在までに sd LDL は LDL 以上に CHD と関連していることが数多く報告されています sd LDL は CHD の最大の危険因子である LDL よりも動脈硬化惹起性が強いことから 超悪玉コレステロール というニックネームがあります Large Light Small Heavy Chylomicron VLDL LDL HDL Large, buoyant LDL Small, dense LDL 図 1. リポ蛋白の粒子サイズと比重
Q2 はどのような構造ですか? A2 LDL の主要構造蛋白はアポ B であり LDL1 粒子につき1 分子存在します 一方 (sd LDL) の構造上の特徴はコレステロール含有量の減少です 粒子径を規定する脂質のコレステロールが少ないため小さく また1 分子のアポ B に対してコレステロールが相対的に減少していることから比重も重くなります sd LDL は 粒子直径が25.5nm 以下 比重が1.044~1.063g/ml と定義されています 図 2. の構造
Q3 の生成機序について教えて下さい A3 (sd LDL) がいかにして生成されるかには諸説ありますが LDL サイズを規定する最も強力な因子はトリグリセリド (TG) 濃度であり 高 TG 血症では一般的に LDL は小型化することが分かっています ( 図 1) Packard らは 血中で VLDL が LDL に変換される際に2つの代謝速度の異なるプールを想定し 高 TG 血症では大型の VLDL(VLDL1) が血中クリアランスの遅いプールで異化され sd LDL が産生されることを示しています ( 図 2) また TG に富む大型の VLDL1はインスリン抵抗性があると増加し 小型の VLDL2はインスリンの影響を受けないとされています VLDL1は sd LDL の前駆体であることから インスリン抵抗性があると sd LDL が優先的に生成されることになります さらにインスリン抵抗性存在下では 肝性 TG リパーゼ (HTGL) は増加傾向を示します HTGL は TG リッチな LDL を水解して脂質成分に乏しい LDL を生成するため その活性上昇もまた sd LDL の増加を引き起こします このほか 高 TG 血症下では VLDL の TG が HDL に転送され TG リッチとなった HDL が LDL に TG を渡して LDL からコレステロールを引き抜くため LDL のコレステロールが減少して sd LDL が生成されるとする説もあります 図 1.LDL サイズとトリグリセリドとの関係 図 2. インスリン抵抗性と の関係
Q4 はなぜ動脈硬化惹起性が強いのでしょうか? A4 (sd LDL) は LDL を異化する LDL レセプターに対する親和性が低下しており 血中滞在時間の長いことが知られています 一般的に正常サイズの LDL の血中滞在時間は2 日 sd LDL のそれは5 日と言われています このため sd LDLは血管壁と接触する機会が多いと言えますが それ自身が小型であることと相まって血管壁に侵入しやすく 酸化変性というストレスにさらされやすいという側面を有しています さらにこの酸化ストレスに対して 正常サイズの LDL はビタミン E やユビキノール10といった抗酸化物質によって保護されていますが sd LDL は抗酸化物質に乏しく酸化変性を受けやすいという特徴も有しています 以上のことから sd LDLはアテローム性動脈硬化の主因である酸化 LDLの良き原料と考えられています 図 3. の動脈硬化惹起性
Q5 と疾患 病態との関係について教えて下さい (sd LDL) は動脈硬化惹起性が強く 特に冠動脈疾患 (CHD) の強い危険因子とされています インスリン抵抗性を有する疾患 病態の代表である2 型糖尿病やメタボリックシンドロームで増加します LDL-Cはメタボリックシンドロームでは増加しないため sd LDL は メタボリック LDL とも表現できます 遺伝的に脂質異常症をきたし CHDを高頻度に引き起こす家族性複合型高脂血症 (FCHL) では sd LDL が著明に増加します 冠動脈疾患 (CHD) との関係図は CHD 患者が運ばれて すぐに採血をした時のデータです 図中のコントロール群とは健常人ではなく 後にカテーテル検査で陰性であった人を指します LDL-C はコントロール群と CHD 群とで差はありませんでしたが アポ B は CHD 群で有意に増加していました アポ B はおおよその LDL 粒子数を表しますので CHD 群ではLDL1 粒子当たりのコレステロール含量が少なく 粒子が小型化していることが考えられます 換言すれば sd LDL の増加が示唆されています 事実 LDL サイズを調べたところ CHD と診断された人の 4 人に3 人 (75%) は LDL サイズが小さく パターン B に該当しました 2 型糖尿病との関係一般的に糖尿病は TG が高く HDL-C は低い と言われ LDL-C はそれほど増加しません 本データにおいてもLDL-Cは若干増加する程度でした また 両者における LDL-C の差は2 型糖尿病における sd LDL-C の増加に起因しており 正常サイズの LDL-C は増加していませんでした A5
図 1.ROC 曲線の比較 (sd LDL-C vs LDL サイズ ) メタボリックシンドロームとの関係 メタボリックシンドロームでは LDL-C が増加する と言う表記がないのはなぜかと言いますと メタボ リックシンドロームでは元々大型の LDL-C は増加せ ず sd LDL-C だけが増える病態であるためです ま た sd LDL-C は高分子量アディポネクチンと負に相 関し HOMA-R とは正に相関しました このような 様々な要素から 我々は sd LDL を メタボリック LDL と名付けました LDL はメタボリックシンド ロームの影響を受けませんが sd LDL は非常に強く その影響を受けます 家族性複合型高脂血症 (FCHL) との関係 家族性複合型高脂血症 (FCHL) とは遺伝的背景によ り TG と LDL とが共に増加する疾患であり その特 徴として sd LDL の増加が挙げられます 図に示す 通り sd LDL-C は LDL サイズと比較して感度 特 異度共に FCHL の診断に有用であることが分かりま した 平野勉, 木庭新治 :Small,dense LDL コレステロールキットによる家族性複合型高脂血症診断の評価. 医学と薬学 59:421-427,2008. より引用
Q6 の治療について教えて下さい A6 (sd LDL) は メタボリックLDL とも表現されるほど生活習慣病との関連が強く 食事や運動療法で生活習慣が改善されると低下します 生活習慣の是正に加え 薬物療法としてはフィブラート スタチンが有効です フィブラートはリポ蛋白リパーゼの合成を促進し TG を低下させ HDL-C を上昇させますが LDL を大型化して sd LDL を低下させます ( 図 1) スタチンは LDL 粒子の構成には変化を与えませんが LDL 全体の粒子数を減少させることから sd LDL の絶対数も減少させることが示されています ( 図 2) 同様にコレステロール吸収阻害薬のエゼチミブやレジンでも低下します 糖尿病を伴うメタボリックシンドロームではインスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾンが有効です TG の低下 HDL-C の上昇 sd LDL の低下が認められています 図 1. フェノフィブラート投与 (1 日 1 回 100mg を 3 ヵ月 間投与 ) 後における TG 総 LDL-C sd LDL-C lb LDL-C の変化 * p <0.01 図 2. ピタバスタチン投与 (1 日 1 回 1mgを3ヵ月間投与 ) 後における TG 総 LDL-C sd LDL-C lb LDL-C の変化 * p<0.01 Tokuno A,Hirano T,Hayashi T et al:the Effects of Statin and Fibrate on Lowering Small Dense LDL-Cholesterol in Hyperlipidemic Patients with Type 2 Diabetes.J Atheroscler Thromb,2007;14:128-132. より引用