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せとかえいさか
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1 研究論文薬剤管理指導は慢性心不全患者の良好な予後と関連する矢田充男 1) 板垣礼香 1) 佐藤麻希 1) 尾形剛 2) 但木壮一郎 2) 藤田央 2) 山口展寛 2) 尾上紀子 2) 田中光昭 2) 石塚豪 2) 篠崎毅 2) 諏江裕 1) 1) 国立病院機構仙台医療センター薬剤科 2) 国立病院機構仙台医療センター循環器科抄録背景 : これまで薬剤管理指導は入院患者のチーム医療の一つとして実施されてきたしかしそれが治療のアウトカムにどの様に影響したかを示す研究はなかった本研究の目的は薬剤管理指導が慢性心不全患者の予後に与える影響を検討し内科治療の一環としての薬剤管理指導の意義を評価することである方法 : 当院循環器病棟に 2006 年 4 月から 2010 年 12 月までに慢性心不全急性増悪治療目的に入院した患者を対象に薬剤師による薬剤管理指導が退院後の死亡率と複合イベント ( 全死亡 + 慢性心不全急性増悪入院 ) 発生率に与える影響を Cox 比例ハザードモデルを用いて解析した結果 : 全死亡の増大と関連する因子は年齢男性及び慢性心不全急性増悪の既往であった全死亡の減少と関連する因子は薬剤管理指導であったまた複合イベントの増大と関連する因子は年齢男性慢性心不全急性増悪の既往及び糖尿病であった複合イベントの減少と関連する因子はジギタリスの服用と薬剤管理指導であった薬剤管理指導を受けた群と受けない群の 1 年生存率はそれぞれ 93 % と 78 % 2 年生存率はそれぞれ 84 % と 69 % と有意差を認めた薬剤管理指導を受けた群と受けない群の複合イベント回避率はそれぞれ 78 % と 58 % 2 年生存率はそれぞれ 66 % と 43 % と有意差を認めた結語 : 薬剤管理指導は慢性心不全患者の良好な予後と関連するキーワード : 慢性心不全薬剤管理指導死亡急性増悪入院予後 (2012 年 3 月 21 日原稿受領 3 月 31 日採用 ) 1 緒言近年病院薬剤師の役割は伝統的な薬剤管理業務からチーム医療への貢献へとその比重を大きく変化させている薬剤師が入院患者に対して行う薬剤管理指導は服薬アドヒアランスを向上させ誤薬を防止し薬物治療の質を高めるために極めて重要であるしかしながら薬剤管理指導が疾患のアウト 43

2 薬剤管理指導と慢性心不全患者の予後カムを改善したことを示す EBM はこれまで存在しなかった慢性心不全は死亡率が高くまた再入院率も高率であることから 1) 医療経済的にも大きな負担となっている従って慢性心不全の治療は死亡率や再入院率の低下効果によって治療の質を明確に判定することができる本研究の目的は薬剤管理指導が慢性心不全患者の死亡率と再入院率に与える影響を検討し内科治療の一環としての薬剤管理指導の意義を評価することである 2 方法 2006 年 4 月から 2010 年 12 月までに循環器科へ新規入院した慢性心不全急性増悪患者の中で癌性心膜炎甲状腺機能亢進症及び薬剤管理指導を拒否した患者を除き生存退院した連続 379 名を対象とした心不全症状の有無はフラミンガム基準に基づいて行われた背景心疾患は心臓カテーテル検査または非侵襲的な検査によって診断された急性期治療が終了した後退院までの期間に 159 名の患者に対して経験のある 2 名の薬剤師が薬剤管理指導を実施した患者選択基準は薬剤師の判断に任された薬剤管理指導において服薬上の注意点病態の理解とそれに対する薬剤の意義及び服薬アドヒアランスの重要性についての説明と指導がなされたまた薬物治療の効果を高めるために必要であれば塩分制限と体重管理の方法について小冊子を用いた指導を追加した患者家族の協力が治療に必要な時には家族への詳細な指導も行った患者管理のために解決できない問題があれば主治医や看護師と相談を行い薬剤管理指導を繰り返した調査項目は背景疾患退院時投与薬剤退院時の心臓超音波検査データである退院後に経過観察を行い全死亡及び慢性心不全増悪による再入院率を調査した当院に通院していない患者へは電話調査を行ったエンドポントは全死亡または複合イベントの発生である複合イベントは全死亡または慢性心不全急性増悪による再入院と定義した本研究は仙台医療センター倫理委員会による倫理審査を受けその承認を得た 3 統計統計は SPSS(Ver 11 SPSS 社 ) を用いて Cox 比例ハザードモデルによる生存分析を行った共変量には年齢性別薬剤指導慢性心不全急性増悪入院の既往冠動脈疾患その他の疾患心房細動高血圧糖尿病の有無退院処方 ( ジギタリスアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬ベーター遮断薬アルドステロン拮抗薬カルシウムチャネル拮抗薬ループ利尿薬の有無 ) 退院時の左室拡張末期径左室駆出率 (Teichholz 法 ) を用いた薬剤管理指導を受けた患者群と薬剤管理指導を受けなかった患者群との間の有意差は連続変数ならば unpaired-t 検定によってカテゴリー変数ならばカイ二乗検定によって評価した年齢左室拡張末期径左室駆出率は連続変数として解析を行った薬剤管理指導を受けた患者群と薬剤管理指導を受けなかった患者群のそれぞれの生存率と複合イベント回避率をカプランマイヤ法によって算出した有意差検定は log rank 法によって計算した 4 結果平均観察期間は 15 ± 17 ヶ月であった 1 年フォローアップ率は 62.9% であった表 1 に薬剤管理指導を行わなかった患者と薬剤管理指導を行った患者の患者背景を示す薬剤管理指導を行った患者は薬剤管理指導を行わなかった患者よりも年齢が有意に低くベーター遮断薬使用頻度が有意に高く左室駆出率が有意に低かったそれ以外の患者背景には両群間の有意差を認めなかった 44

3 表 1 薬剤管理指導の有無に分けた患者背景指導を受けた群と受けない群の 1 年複合イベント回避率はそれぞれ 78 % と 58 % 2 年複合イベント回避率はそれぞれ 66 % と 43 % と有意差を認めた表 2 に Cox 比例ハザードモデルによる生存分析の結果を示す全死亡の増大と関連する因子は年齢男性及び慢性心不全急性増悪入院の既往であった全死亡の減少と関連する因子は薬剤管理指導であったまた複合イベントの増大と関連する因子は年齢男性慢性心不全急性増悪入院の既往及び糖尿病であった複合イベントの減少と関連する因子はジギタリスと薬剤管理指導であった表 2 Cox 比例ハザードモデルによる多変量解析図 1 に薬剤管理指導の有無によるカプランマイヤ法による生存率及び複合イベント回避率を示す薬剤管理指導を受けた群と受けない群の 1 年生存率はそれぞれ 93 % と 78 % 2 年生存率はそれぞれ 84 % と 69 % と有意差を認めた薬剤管理図 1 薬剤管理指導の有無による全死亡 (A) と複合イベント (B) のカプランマイヤー解析 5 考察本研究は薬剤管理指導が慢性心不全患者の全死 45

4 薬剤管理指導と慢性心不全患者の予後亡及び複合イベントの減少に関連する新しい予後規程因子であることを初めて明らかにした薬剤管理指導は本邦保険診療における病院薬剤師の重要な業務である集学的チーム医療を要する複雑な疾患において病院薬剤師が診療チームの一員として積極的に関与することは極めて重要である特に慢性心不全は臓器血流の低下を介して発生する全身臓器の病態であるため循環器専門医による治療のみならず多分野の専門家による包括的な患者ケアが患者の生命予後改善に貢献することの報告がなされている 2) しかしながら薬剤管理指導が慢性心不全の予後にどの様に関連するかを示した研究はこれまで全くなかった本研究が示した慢性心不全患者の予後に対する薬剤管理指導の役割は慢性心不全患者の治療の進歩に大きな影響を与えると思われる本研究で行われた薬剤管理指導は伝統的な薬剤指導 ( 服薬コンプライアンスの向上服薬の必要性の理解家族への指導 ) のみならず薬剤の効果を高めるために行った生活指導 ( 塩分管理体重管理 ) も含んでいるまた患者の理解力に応じてこれらの作業をくり返し行ったことも本研究の薬剤管理指導の特徴であるこのように慢性心不全の包括的治療のために薬剤管理指導の業務内容を独自にプログラムすることは重要であるこれまで生命予後を改善すると報告されてきた抗心不全薬 ( アンジオテンシン変換酵素阻害薬アンジオテンシン受容体拮抗薬ベーター遮断薬アルドステロン拮抗薬 ) は本研究では予後と関連しなかったそれらを用いたこれまでの大規模無作為研究は収縮期心不全且つ平均年齢 65 才から 68 才前後を対象としているしかし診療の現場ではさらに高齢の慢性心不全患者が多くまた拡張不全患者が過半数を占める 3) 本研究でも 152 人が左室駆出率 <50% を示す収縮期心不全であり 227 人が左室駆出率 50% を示す拡張期心不全であった拡張期心不全患者に対する薬物療法の EBM は未だ未確定であること大規模無作為研究は必ずエントリーバイアスを伴うこと等を考慮すると従来からの慢性心不全治療の EBM が診療のリアルワールドでも成り立つとは限らないことを本研究は示しているこれまで収縮期心不全に対するジギタリスの有効性を示した無作為研究は存在する 4) が拡張期心不全心不全を対象とした無作為研究はなかった従来から EBM の背景には製薬会社の販売戦略が存在することが指摘されてきた 5) このような事情が薬剤コストの低いジギタリスの EBM 確立を妨げている従って過半数の慢性心不全患者が拡張期心不全に属する本研究においてジギタリスが複合イベントの改善と関連していたことは極めて重要である本研究においてアスピリンやワルファリンなどの抗血栓薬の影響を検討していないこの理由は抗心不全薬を対象とした薬剤管理指導の影響を検討することが本研究の目的だからである脳血管疾患は慢性心不全患者の予後に大きく影響を与える疾患であるが本研究において系統的な脳疾患の検査を全例に行っていないため評価の対象外としたまた 1 年フォローアップ率が 62.9% と低いことも問題である低いフォローアップ率は多変量解析の結果を歪ませるかもしれないさらに予後調査を進めフォローアップ率の向上を図る必要がある薬剤管理指導を行う患者選択は無作為ではく薬剤師の判断に基づいていた結果として薬剤管理指導が実施された患者は実施されなかった患者よりも若年でベーター遮断薬が導入され退院時の左室駆出率が高い患者であった ( 表 1) このように 2 群間の患者の背景因子は均一ではなかったしかし Cox 比例ハザードモデル解析を用いた多変量解析によって得られた結果は充分な信頼性がある 48 床の循環器病棟を担当する薬剤師は 2006 年 4 月 ~2008 年 4 月までは 1 名 2008 年 5 月からは 2 名である薬剤師は薬剤科で決められた内容に沿って薬剤管理指導を行なっており指導内容に関する薬剤師間の差は少ないしかし薬剤管理指導に割り当てられた業務は薬剤師一人当たり一日平均約 2 時間程度と少なく全ての慢性心不全患者の薬剤管 46

5 理指導を行うことができていない薬剤師が十分な薬剤管理指導業務を実施する時間を確保できるようにすることが重要であるまた指導内容と時間を定量的に評価していないため薬剤管理指導の質的な評価及びその作業の標準化も今後なされるべきである 6 結語薬剤管理指導は慢性心不全患者の全死亡及び複合イベントの減少に関連する新しい予後規程因子である薬剤師が十分な薬剤管理指導業務を実施するための対策が望まれる 7 文献 1) Shiba N, Watanabe J, Shinozaki T, et.al. Analysis of chronic heart failure registry in the Tohoku district third year follow-up-. Circ J 2004;68: ) Rich MW, Beckman V, Witterberg C, et. al. Multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure. N Eng J Med 1995; 333: ) Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et. al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. New Eng J Med 2006;355: ) The digitalis investigation grope. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Eng J Med 1997;336: ) 宮田靖志日常臨床における利益相反 - 製薬会社との適切な関係に向けて- 日本内科学会雑誌 2010;99:

機能分類や左室駆出率, 脳性ナトリウム利尿ペプチド (Brain Natriuretic peptide, BNP) などの心不全重症度とは独立した死亡や入院の予測因子であることが多くの研究で示されているものの, このような関連が示されなかったものもある. これらは, 抑うつと心不全重症度との密接な

機能分類や左室駆出率, 脳性ナトリウム利尿ペプチド (Brain Natriuretic peptide, BNP) などの心不全重症度とは独立した死亡や入院の予測因子であることが多くの研究で示されているものの, このような関連が示されなかったものもある. これらは, 抑うつと心不全重症度との密接な論文の内容の要旨論文題目慢性心不全患者に対する心不全増悪予防のための支援プログラムの開発に関する研究指導教員數間恵子教授東京大学大学院医学系研究科平成 19 年 4 月進学博士後期課程健康科学看護学専攻氏名加藤尚子本邦の慢性心不全患者数は約 100 万人と推計されており, その数は今後も増加することが見込まれている. 心不全患者の再入院率は高く, 本邦では退院後 1 年以内に約 3 分の

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