心不全の疫学約 130 万人心不全患者数 ( 合計 ) (Okura Y, et al. Circ J, 2008;72:489-91) 日本の心不全患者は今後 20 年程度は増加の一途をたどると想定されている

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ふじよしてっちがわら
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1 第 115 回 MSGR 心不全 ARNI 山梨県立中央病院研修医 2 年秋山裕一郎循環器内科清水琢也

2 心不全の疫学約 130 万人心不全患者数 ( 合計 ) (Okura Y, et al. Circ J, 2008;72:489-91) 日本の心不全患者は今後 20 年程度は増加の一途をたどると想定されている

$心不全の分類 HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction) : 左室駆出率の低下している心不全 (EF<40%) 収縮不全 HFpEF (heart failure with preserved ejection$

3 心不全の分類 HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction) : 左室駆出率の低下している心不全 (EF<40%) 収縮不全 HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction): 左室駆出率が保たれている心不全 (EF 40%) 拡張不全 (Paulus WJ, et al. J Am Coll Cardiol,2013;62:263-71) (Owan TE, et al. N Engl J Med,2006;355:251-9)

心不全 (HFrEF) の治療 ( 日本循環器学会 : 慢性心不全治療ガイドライン 2010 年改訂版 ) AHA/ACC stage 分類 Stage A: 危険因子 ( 高血圧脂質異常症糖尿病喫煙など ) を有するが心機能障害がない Stage B: 無症状の左室収縮機能不全 Stage C: 症候性心不全 Stage D: 治療抵抗性心不全根拠となった研究 ACE 阻害薬 1987

4 心不全 (HFrEF) の治療 ( 日本循環器学会 : 慢性心不全治療ガイドライン 2010 年改訂版 ) AHA/ACC stage 分類 Stage A: 危険因子 ( 高血圧脂質異常症糖尿病喫煙など ) を有するが心機能障害がない Stage B: 無症状の左室収縮機能不全 Stage C: 症候性心不全 Stage D: 治療抵抗性心不全根拠となった研究 ACE 阻害薬 1987 年 CONSENSUS ( エナラプリル vs プラセボ ) 1991 年 SOLVD ( エナラプリル vs プラセボ ) ARB 2000 年 ELITE II ( ロサルタン vs カプトプリル ) 2003 年 CHARM-alternative trial ( カンデサルタン vs プラセボ ) β 遮断薬 1996 年 US Carvedilol Heart Failure Study ( カルベジロール vs プラセボ ) 1999 年 CIBIS II ( ビソプロロール vs プラセボ ) 抗アルドステロン薬 1999 年 RALES ( スピロノラクトン vsプラセボ ) 2003 年 EPHESUS ( エプレレノンvs プラセボ )

5 心不全 (HFrEF) の予後前述の治療を十分行っても予後はよくない (Shiba N, et al. Vasc Health Risk Manag,2008;4:103-13) 今回のテーマである ARNI(angiotensin receptor neprilysin inhibitor) は心不全 (HFrEF) 治療の新たな武器となる可能性を秘めている薬剤

6 ARNI の作用機序 ARNI(angiotensin receptor neprilysin inhibitor)=lcz696(arb+ ネプライシン阻害薬 ) ナトリウム利尿ペプチド系 ( 心保護系 ) を亢進 RAS( 心負荷系 ) を抑制 (Kaplinsky E, et al. Ther Adv Chronic Dis,2016;7: )

7 ARNI の海外での位置づけ 1アメリカ ( アメリカ心臓協会 AHA 米国心臓学会 ACC) (WRITING COMMITTRR MEMBERS, et al. Circulation,2016;134:e282-93) ACE-I/ARBを使用している症状が残存している心不全 HFrEF) ( 患者に関して ACE-I/ARBをARNIに変更することを推奨 2 ヨーロッパ ( 欧州心臓病学会 ESC) (Ponikowski P, et al. Eur Heart J,2016;37: ) 適切な薬物治療 (ACE-I を含む ) でも症状が残存している心不全 HFrEF) ( 患者に関して ACE-I/ARBをARNIに変更することを推奨

8 N Engl J Med 2014;371: 山梨県立中央病院循環器内科研修医 2 年目秋山裕一郎

9 Introduction アンギオテンシン変換酵素阻害薬 (ACE-I) であるエナラプリルは先行研究において左室駆出率 (EF) が低下した心不全患者の死亡率を改善させた N Engl J Med 1991;325: ネプリライシンは内因性血管作動性ホルモンでありこれを阻害するこ血管収縮やNa 貯留リモデリングを抑制する Basic Res Cardiol 2004;99: Objective EFが低下した慢性心不全患者において LCZ696はエナラプリルと比較し死亡率を改善させるかどうかを調べる Method デザイン : 二重盲検試験無作為割付施設 :47 カ国 1043 施設登録期間 :2009 年 12 月 8 日 2012 年 11 月 23 日対象 :EF<40% ニューヨーク心臓協会 NYHA) ( 分類 II 度 III 度 Ⅳ 度の心不全の患者人

10 Method LCZ mg/ 日エナラプリル 20mg/ 日エナラプリル 20mg/ 日 LCZ mg/ 日 400mg/ 日 Eur J Heart Fail 2013; 15:

11 Criteria Inclusion criteria 18 歳以上 NYHA classⅡ Ⅲ Ⅳ EF<40% BNP>150pg/ml (NT-proBNP>600pg/ml) 12ヶ月以内に心不全で入院歴(+): BNP>100pg/ml(NT-proBNP>400pg/ml) Exclusion criteria screening 時 randomization 時低血圧 SBP<100mmHg SBP<95mmHg 腎機能障害 egfr<30ml/min/1.73m2 egfr<30ml/min/1.73m2 screening 時からeGFR が25% 以上低下高 K 血症 K>5.2mmol/L K>5.4mmol/L ACE-I/ARB 内服中に血管浮腫や重篤な副作用が出現

12 Outcome Primary Outcome 心血管死と心不全入院の複合エンドポイント Secondary Outcome 全死亡までの期間 8 ヶ月後の Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) の臨床合計点数新規の心房細動出現までの期間腎機能低下までの期間

13 Result Figure1 Patient flow 人エナラプリル 20mg/ 日 2 週間内服 1102 人 Discontinued 9419 人 LCZ mg/ 日 400mg/ 日 4-6 週間内服 8442 人 randomization 977 人 Discontinued 43 人除外除外理由副作用低血圧咳嗽高 K 血症腎障害血液検査やその他の検査での異常辞退プロトコールから離脱死亡その他の理由 4187 人 LCZ mg/ 日 4212 人エナラプリル 20mg/ 日

14 Table1 患者背景 NYHA classⅡ, Ⅲ 年齢性別血圧 β ブロッカー EF 両群に違いはなし

15 Figure2 主要アウトカムの Kaplan-Meier 曲線 A: Primary end point ( 心血管死と心不全入院の複合 ) B: 心血管死すべての項目において LCZ696 の方が有意に優れていた C: 心不全による入院 D: 全死亡ーエナラプリルー LCZ696

16 Discussion 有効性について今回の研究は EF が低下した慢性心不全患者において ACE-I/ARB から LCZ696 へ変更するのを支持するものである sample size は LCZ696 群における心血管死の抑制効果の優位性を示すことができるように統計学的に設定され優位性が示されたため trial は途中で終了となった有害事象について強い血管拡張作用のため LCZ696 内服では低血圧になる患者が多かったが治療中断率の上昇には繋がらなかった低血圧による腎機能悪化が予測されたが腎機能障害による内服中断はエナラプリル群の方が多かった全体としてもエナラプリル群の方が内服中断が多かった LCZ696 はエナラプリルに比べ安全性も高い

17 Conclusion アンジオテンシン受容体阻害薬とネプライシン阻害薬の合剤 LCZ696) ( は ACE-I 単剤より心血管死や心不全での入院を減少させたエビデンスのある治療をしている患者においても LCZ696 が心血管死を減少させたということは心不全治療に与える影響は大きい

26% 心筋症 6% 弁膜症 6% 高血圧 13% 不整脈 34% 虚血性心疾患 19%

18 当科過去 1 年間 ( ~ ) の全入院患者内訳 (695 人 ) 当院の心不全患者の検討当科過去 1 年間 ( ~ ) の心不全入院患者内訳 (115 人 ) 高血圧 2% 末梢動脈疾患 3% 先天性心疾患 1% その他 10% 虚血性心疾患 38% 不整脈 10% 先天性心疾患 3% その他 7% 心筋症 26% 心筋症 6% 弁膜症 6% 高血圧 13% 不整脈 34% 虚血性心疾患 19% 弁膜症 22% 同日患者は初回入院で分類心不全 : 利尿剤治療をメインで行った患者同日患者は初回入院で分類

当院の心不全患者の検討心不全入院患者のベースライン心不全入院患者の左室駆出率 EF(113 人欠損データ 2 人 ) 年齢 (age) 76.1±13.0 性別 ( 男 )(%) 59.1 高血圧 (%) 55.7 脂質異常症 (%) 33.

19 当院の心不全患者の検討心不全入院患者のベースライン心不全入院患者の左室駆出率 EF(113 人欠損データ 2 人 ) 年齢 (age) 76.1±13.0 性別 ( 男 )(%) 59.1 高血圧 (%) 55.7 脂質異常症 (%) % 台 16% 70% 以上 11% 10% 台 7% 20% 台 13% 糖尿病 (%) 29.6 高尿酸血症 (%) 41.7 慢性腎臓病 (egfr<60) (%) % 台 15% 30% 台 21% 喫煙 (current + past)(%) 67.0 入院時血圧 (mmhg) 133.9±27.7 平均 45.4±15.1 % 40% 台 17% HFrEF( 収縮不 46%

20 利尿方法 (115 人 ) 内服 (106 人死亡例除外 ) 100(%) 当院の心不全患者の検討入院時退院時 ACE-I/ARB (%) βブロッカー (%) 抗アルドステロン薬 (%) ループ利尿薬 (%) ループ利尿薬投与量 (mg) 30.3± ±32.4 トルバプタン (%) Ca 拮抗薬 (%) 硝酸薬 (%) アミオダロン (%) 強心薬 (%) 抗凝固療法 (%) 抗血小板剤 (%) 死亡退院は除く

21 入院日数 (115 人 ) 22 日 ~28 日 5% 29 日以上 16% 当院の心不全患者の検討 7 日以内 13% 当科過去 1 年間 ( ~ ) の初回心不全入院の転帰 (115 人 ) 入院死亡 8% 転科 8% 転院 15% 15 日 ~21 日 23% 自宅退院 69% 8 日 ~14 日 43% 平均 17.5 日転科症例はすべて心臓血管外科 (2 例 CABG 7 例弁膜症手術 )

当科過去 1 年間 (201.4.1~2017.3.31) の複数回心不全 or 死亡例 ( 当院フォロー 52 人 ) あり 31% 心不全再入院 13 人死亡 3 人当院の心不全患者の検討なし 69% イベント ( 複数回心不全 or 死亡 ) の有無での比較 (52 人 ) 当科過去 1 年間 (201.4.1~2017.3.31) のイベントなし (n=36) あり (n=16) p 値年齢 (age) 70.

22 当科過去 1 年間 ( ~ ) の複数回心不全 or 死亡例 ( 当院フォロー 52 人 ) あり 31% 心不全再入院 13 人死亡 3 人当院の心不全患者の検討なし 69% イベント ( 複数回心不全 or 死亡 ) の有無での比較 (52 人 ) 当科過去 1 年間 ( ~ ) のイベントなし (n=36) あり (n=16) p 値年齢 (age) 70.4± ± 性別 ( 男 )(%) 高血圧 (%) 脂質異常症 (%) 糖尿病 (%) 慢性腎臓病 (egfr<60) (%) 喫煙 (current + past) (%) 左室駆出率 (%) 45.7± ± 基礎心疾患心筋症 (%) 虚血性心疾患 (%) 弁膜症 (%) 高血圧 (%) ACE-I/ARB(%) βブロッカー (%) 抗アルドステロン薬 (%) ループ利尿薬 (%) ループ利尿薬投与量 (mg) 47.5± ± トルバプタン (%) アミオダロン (%) 強心薬 (%)

23 当院の心不全患者の検討 WRF(worsening renal function, Cre0.3mg/dl 以上 ) の有無 WRF の有無での加療内容なし 64% あり 36% WRF ありなし (n=41) (n=74) p 値ループ利尿薬 ( 静注 )(%) カルペリチド ( 静注 )(%) トルバプタン ( 内服 )(%) カテコラミン ( 静注 )(%)

24 まとめ心不全患者の予後は従来の加療によって十分改善されているとは言えない ARNI の登場により HFrEF の患者の予後が改善する可能性がある当院の心不全入院患者の検討によりトルバプタンの使用が腎機能の悪化を抑制できる可能性が考えられた現在心不全の急性期の利尿薬にトルバプタンを積極的に使用しておりその効果を検討していく

50% であり (iii) 明らかな心臓弁膜症や収縮性心膜炎を認めない (ESC 2012 ガイドライン ) とする HFrEF は (i)framingham 診断基準を満たす心不全症状や検査所見があり (ii) は EF<50% とした対象は亀田総合病院に年までに初回発症

50% であり (iii) 明らかな心臓弁膜症や収縮性心膜炎を認めない (ESC 2012 ガイドライン ) とする HFrEF は (i)framingham 診断基準を満たす心不全症状や検査所見があり (ii) は EF<50% とした対象は亀田総合病院に年までに初回発症学位論文の内容の要旨論文提出者氏名瀬戸口雅彦論文審査担当者主査古川哲史副査下門顕太郎林丈晴論文題目 Risk factors for rehospitalization in heart failure with preserved ejection fraction compared with reduced ejection fraction ( 論文内容の要旨 ) < 要旨 > 駆出性の保持された心不全

心不全の疫学 約 130 万人 心不全患者数 ( 合計 ) (Okura Y, et al. Circ J, 2008;72:489-91) 日本の心不全患者は今後 20 年程度は増加の一途をたどると想定されている

心不全の疫学約 130 万人心不全患者数 ( 合計 ) (Okura Y, et al. Circ J, 2008;72:489-91) 日本の心不全患者は今後 20 年程度は増加の一途をたどると想定されている