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ゆみかしもかさ
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1 特別講演 Journal of Neurosurgery and Kampo Medicine 脳神経外科と漢方 2015;1:1 6 第 23 回日本脳神経外科漢方医学会学術集会 2014 年 11 月 8 日 ( 土 ) 講演記録認知症の治療とケアの最前線 ~アルツハイマー病と漢方薬水上勝義筑波大学大学院人間総合科学研究科教授岡田先生, ご紹介ありがとうございました筑波大学の水上です本日はこのような機会を与えてくださり, 本当にありがとうございます私, 本日は認知症の治療とケアの最前線というテーマでお話ししたいと思いますよろしくお願いします認知症といってもいろいろな疾患がありますが, 現在日本ではアルツハイマー病,, レビー小体型認知症の 3 つの病気が三大認知症と言われていますただ, それ以外にも本日ご発表にあった脳外科疾患や前頭側頭型認知症などの病気もあり, 認知症の原因は多岐に及んでおりますただし, 認知症の原因は多彩であっても, 認知症の症状は 3 つに大別されます 1 つは記憶障害, 見当識障害をはじめとする認知機能障害ですこれは従来, 中核症状と言われてきたものです 2 つ目としては行動心理症状これはもともと周辺症状と言われていたものですが, 最近では BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia) という言い方をされますそして 3 つ目が, 神経症状や身体症状ですこの 3 つの症状がいろいろな割合で組み合わさって生活上の支障, すなわち生活機能の障害を来せば認知症と診断されます最近,BPSDに対する漢方薬のデータが蓄積されてきていますので, まずはこの話から始めて, 次に認知機能障害, 最後に身体症状について少しふれたいと思います従来 BPSD, とくに攻撃性, 興奮, 幻覚, 妄想などの症状に対し, 抗精神病薬がしばしば用いられてきました最近ではリスパダールやセロクエルのような非定型抗精神病薬が用いられるようになり, 以前用いられていた定型抗精神病薬よりも比較的安全に治療が可能となりましたそれでもやはり錐体外路症状や過鎮静などのリスクがあり, その結果として ADL の悪化などにつながることがありますまた 2005 年には認知症の患者さんに対する抗精神病薬の使用により死亡率が上昇することが指摘されましたその結果として, 以前にも増して抗精神病薬に対して慎重に用いることが求められていますこのような経緯があり, 抗精神病薬に代わる代替治療薬の可能性が検討されるようになり, そのうちの一つが漢方薬ということになります BPSDに対する報告がある漢方薬には, 抑肝散, 抑肝散加陳皮半夏, 釣藤散, 黄連解毒湯, 当帰芍薬散, 補中益気湯, 酸棗仁湯などがあります補中益気湯, 酸棗仁湯は少数例に対する症例報告がみられます補中益気湯は食欲低下やだるさなど気虚の症状に対して使われるお薬ですそれによって食欲を増して体力を回復させ, 活動性を上げることが期待されます酸棗仁湯は漢方の睡眠薬という位置づけの薬で, 認知症の不眠, あるいはせん妄に関する症例報告があります抑肝散, 釣藤散, 黄連解毒湯, 当帰芍薬散については, ある程度の症例数の研究報告がありますところで, このほかにも漢方薬には, 柴胡加竜骨牡蛎湯や加味帰脾湯など精神症状に対して適用がある薬がありますが, これらは認知症のない方の精神症状だけでなく, 認知症の精神症状にも使えますすなわち BPSDに対する特別な薬ということはなく, 通常精神症状に使われる漢方薬はいずれも BPSD 1

2 水上勝義にも使える可能性がありますただ, 現在のところデータとして報告されているのは, ここにあげた漢方薬ということです当帰芍薬散は婦人科系疾患や女性の症状に非常によく使われる薬ですが, 基礎研究では, 血流改善作用や抗アポトーシス作用が報告されており, 認知症に対する臨床研究も報告されています九州地方で 80 例のアルツハイマー型認知症とに対するオープン試験が行われましたその結果として睡眠障害, 情緒障害に対して効果があるという結果が報告されています次に抑肝散についてお話します抑肝散の BPSD に対する報告はかなり蓄積されてきていますもともと抑肝散は子どもの夜泣き, かんの虫の薬です 1984 年に原先生が初めて高齢者の情緒障害に対する効果を検討しました認知症を含む 48 例の情緒障害を認める高齢者に対して抑肝散を投与し著効 32 例, 有効 11 例, やや有効 3 例, 無効 2 例ときわめて高い有効率を報告しています西洋薬でこのようなデータを示すとかえって怪しまれるくらいの高い有効率ですただ, 後ほど少しふれますが, この研究では漢方特有の証が影響した可能性がありますといいますのは, この研究では, 抑肝散が効きやすいと考えられる体質 ( 証 ) の患者さんをエントリーさせていますそうすることで有効率がよくなる可能性を示唆した報告といえます特に効果がみられた症状は不眠, 易怒性, 興奮, せん妄ですこれらは最近の抑肝散の報告で効果がみられる症状と一致しています次に 2005 年に東北大学で西洋医学的なコントロール試験が行われました対象疾患はアルツハイマー型認知症,, 混合型, それからレビー小体型認知症であり, メジャーな認知症がすべて含まれていますこの試験では対象を抑肝散投与群 27 例とコントロール群 25 例に無作為に分けました 4 週間後, 抑肝散群は BPSDが有意に改善しコントロール群は改善しなかったという結果が出ています同時に抑肝散群は ADL も改善したことが報告されています漢方薬の場合はこのように BPSD 以外の,ADL あるいは認知機能などにも効果がみられることがあり, その点は西洋薬の報告とは少し違う印象ですわれわれは抑肝散の効果を関東地区 20 施設の共同で検討しました A,B 群 2 群に無作為に分け, A 群は抑肝散を最初 4 週間服用し後半の 4 週間は休薬し,B 群は抑肝散を最初休薬し後半の 4 週間服用していただきましたこの結果,A 群は,4 週間の服用によって BPSDが改善しました興味深かったのは, 服用をやめた後半 4 週間もリバウンドによる悪化がみられず, 改善が持続していたことですですから, 抑肝散でカリウムが低下し, すぐ中止しなければならない状況があれば, すぐ中止しても BPSDがすぐに悪化することはないことを示しています後半の B 群は服用しなかった前半 4 週間 BPSDに改善はみられず, 後半 4 週間改善しました個々の症状をみると,A 群は妄想, 幻覚, 興奮, 易刺激性, 異常行動,B 群は興奮, うつ, 不安, 易刺激性に改善がみられ,A 群も B 群も興奮や易刺激性に効果を認めましたこれは先ほどの 1984 年の原先生の結果と一致していますただ, それ以外にもかなり広範な症状に効果を認めたということになりますその後, 抑肝散についてはさまざまな研究デザインの臨床試験が報告されています抑肝散とスルピリドを併用した群とスルピリドだけを用いた群について効果を検討した報告では, 併用群の方が BPSDは有意に改善し, 併用群はスルピリドの使用量が減量できました要するに抑肝散を投与することによって抗精神病薬を減らせる可能性を示唆した報告ということになりますドネペジル ( アリセプト ) と抑肝散の併用効果を報告した論文では, ドネペジル単独群よりも抑肝散を併用した群の方が BPSDの改善がみられたことが報告されています以上の 4 報告をメタ解析した結果が 2013 年に報告されていますそこでは,NPI のトータルスコア, 妄想, 幻覚, 興奮攻撃性と ADL に関して有意差な改善がみられますところで, これまでの抑肝散の報告では,MMSE でみた認知機能に関しては改善も悪化もみられません要するに認知機能には抑肝散の影響はないということが言えます 2

3 脳神経外科と漢方 2015;1 メタ解析で幻覚に対する効果に触れましたが, 2005 年に東北大学の岩崎先生らが Journal of Clinical Psychiatry にレビー小体型認知症の幻覚に対する効果を報告していますドネペジルを使用して改善がみられなかった 15 例のレビー小体型認知症の幻視, 幻覚に対して抑肝散が著明な改善を示していますその後 2012 年に 63 名のレビー小体型認知症に対して多施設共同オープン試験が行われましたその結果, 妄想, 幻覚, うつ, 不安に対して有効だったことが示されていますレビー小体型認知症は抗精神病薬に対する過敏性のため副作用がしばしばみられますときには抗不安薬, 抗うつ薬,L ドーパなどに対しても過敏性がみられることがあり, 治療上非常に注意を要する病気ですそれにもかかわらず BPSDが一番多くみられる認知症疾患であり, 治療に難渋することが多かったのですが, ある程度効果が期待できる漢方薬の選択肢が増えたということはレビー小体型認知症の診療にとって朗報と考えます岩崎らのデータでは 2 週間目ですでに介護負担感にも改善がみられていますこのことから抑肝散の効果は早期に現れるといえますこの点については以前私が報告したデータからもみてとれます先ほどの 20 施設の共同試験とは別に, 連続自験例に対して抑肝散の効果を検討しましたその結果, 易怒性, 攻撃性, 不眠の改善が多くみられました私の検討では,BPSDに対して BEHAVE- ADという尺度を用いましたが, 効果は 2 週間のうちにみられ,2 週間から 4 週間にかけても若干新たな効果がみられますが,4 週間以降は新たな効果はほとんどみられない結果でしたこのことから抑肝散は最初の 2 週間, あるいは長くても 4 週間みて効果があるかどうか判断でき, もし 4 週間で効果がみられなければ, 他の薬を検討したほうがよいと私は考えています同時にこの研究では腹直筋の張りについて検討しました足を伸ばしてベッド上に寝ていただき, へその横にある腹直筋に触れます腹直筋は両方ありますから, 左でも右でも触ったときに弾力性や緊張がある場合, 抑肝散が効きやすい証です特に左に緊張があるときはより効果が得られやすいようです自験例でも腹直筋の張りがある場合, 効果がみられました腹直筋の触診は効果予測に有用ということになります実は最初にご紹介した原先生の研究は 90% を超える有効率を示しましたが, 最初から腹直筋の張りのある方をエントリーしています漢方ですから証に注意を払うことで, ある程度の効果予測ができたり薬剤を使い分けることが可能になると思いますこのように抑肝散の臨床報告はかなり多くなり, アルツハイマー型認知症,, 混合型, レビー小体型認知症, 前頭側頭型認知症などメジャーな認知症の BPSDに対する効果が英文論文で報告されていますしたがって鑑別診断が難しいケースであっても, 易怒性, 興奮, 幻覚などの BPSDに対して, 抑肝散を使ってみてよいのではないかと思います抑肝散の作用機序ですが, セロトニンとグルタミン酸伝達系の調節効果が BPSDに対して最も大きく関与すると考えられていますこの辺りの基礎的なデータもかなり蓄積されてきていますもう一度腹証についてふれます抑肝散の効果がみられる例では腹直筋の緊張, 特に左に強いと申し上げましたまた柴胡という生薬が入っている場合, 胸脇苦満という証があると効くとされます肋骨弓の下に手を添えて痛みや不快感を患者さんが自覚するかどうかを調べます抑肝散にも柴胡という生薬が入っているので, 胸脇苦満を認める場合にも効くことが多いとされます原先生の研究対象の 96% に腹直筋の緊張を認めていますが, そのほかの例には臍傍悸を認めたと記載されています腹直筋の張りがない方で, へその左を触ったとき, ペコンとお腹がへこみ, 大動脈の拍動が振れることがありますこれが臍傍悸ですこれが触れる場合は抑肝散ではなく, 抑肝散加陳皮半夏の効果が得られやすいといわれています抑肝散加陳皮半夏とは抑肝散に陳皮と半夏という生薬が加わったお薬です対象症状は抑肝散と同じですが, 虚証, すなわち, より体力の低下が目立つ患者さんに用いられる薬です腹力が軟らかく, 腹直筋の緊張を認めず, そしてへそ 3

4 水上勝義の脇の大動脈の拍動がふれる場合, 抑肝散加陳皮半夏の証です原先生の研究では, 臍傍悸を認めた方には抑肝散加陳皮半夏を処方しておられます要するに証にあわせて抑肝散か抑肝散加陳皮半夏を使い分けると, 効果の確率が上がる, それを示唆した論文といえます原先生以外の抑肝散のデータはすべて西洋薬的な研究デザインで, 腹証は考慮せず, エントリー基準に従って対象をエントリーし,1 日 7.5 g を一律に投薬し, 対照群と差があるかどうかを調べた研究ですが, 証という観点も考慮して治療にアプローチすると有効性がさらに上がるのでは, と考えております先ほど抑肝散の効果はセロトニン, グルタミン酸という 2 つの系の調節作用によると申し上げましたが, 抑肝散加陳皮半夏はセロトニンとグルタミン酸伝達系の調節作用に加えてアセチルコリン伝達系の活性化作用がありますということは認知機能に対する効果も期待されますしかしながらこの点について多少言及した報告はあるのですが, いまだ明らかではありません次に釣藤散についてお話ししますこれはよく頭痛に使われる薬です虚証の方の薬で抑肝散よりもさらに副作用が少ない印象を持っています釣藤散については,139 名のを対象にした多施設共同二重盲検プラセボ対照比較試験という, 非常にエビデンスレベルの高い報告がありますこの報告ではせん妄, 不眠, 幻覚妄想に効果が認められており, この点はかなり抑肝散と類似していますまた以外に, レビー小体型認知症の同様の症状に対しても効果がみられる場合があります釣藤散と抑肝散の共通生薬である釣藤鈎が効果に大きく関与していると考えられます基礎研究では, 虚血後の遅延細胞死に対する防御効果や脳由来神経栄養因子 (BDNF) の増加効果など脳保護作用が報告されています次に黄連解毒湯ですこの漢方薬は高血圧や皮膚掻痒症, 胃炎, 不眠症, ノイローゼなどさまざまな症状や病態に適応があります釣藤散と同じく基礎研究では, 脳血流改善作用が報告されていますが, 黄連解毒湯は実証の薬で, ここが釣藤散と違います釣藤散は虚証の薬ですから, 実証の方でも虚証の方でも中間証の方でもあまり副作用を気にせず用いることができますが, 実証の薬は虚証の方では副作用が現われやすくなるので, 処方に際して注意が必要になりますかなり昔の, 20 年以上も前のデータですが, 血管障害 148 例を対象として, ホパンテン酸カルシウムと比較した試験があり, 不穏, 興奮, 抑うつ, 不安, 焦燥, ADL, 認知機能に対して黄連解毒湯の方が有効だったことが報告されていますここで自験例を紹介します 58 歳の脳出血後遺症の男性です不機嫌で怒りっぽくなり家族に伴われ受診しました初診時, 血圧は mmhg で, 赤ら顔, 実証タイプです話をするとすぐ上気するタイプは黄連解毒湯が非常に効きやすいと言われ, 赤ら顔は黄連解毒湯を使うときの証の一つと言われています胃の調子も悪く, 近医で降圧剤の他に胃薬も投薬されていました黄連解毒湯を 5 g から開始し,2 週間後再診時には不機嫌, 易怒性が改善し, 自ら気分がいいと言っておられましたその後, 胃薬, 降圧剤を減薬できました黄連解毒湯は胃薬にもなるし降圧剤にもなるので, この例では 3 つの働きを発揮したのですが, この点も漢方薬の利点と考えられますそれから黄連解毒湯を 5 g から開始したと申し上げましたが, 抑肝散も私は 7.5 g から開始することは滅多になく, 通常 5 g から開始します 2 週間みて副作用がない, 症状も改善しないということであれば 7.5 g に増量します少量から開始することでさらに副作用の発現が減らせると思いますまた夜間の不穏行動など, 夜間の症状だけであれば夕食前, 寝る前の 2 回投与か, 寝る前 1 回投与でも効果がみられることが報告されています以上述べてきた漢方薬の効果について Table 1 にまとめます残りの時間で認知機能障害と身体症状に対する漢方薬の効果についてお話します認知機能改善効果が報告されている漢方薬として八味地黄丸があります八味地黄丸はもともと漢方の抗老化薬という位置づけですが, アルツハイマー型や混合型を対象としたプラセボ対照比較試験で, 八味地 4

5 脳神経外科と漢方 Table 1 抑肝散認知症型証対象症状釣藤散黄連解毒湯当帰芍薬散アルツハイマー型レビー小体型前頭側頭型アルツハイマー型中間から虚症さらに虚証では抑肝散加陳皮半夏虚証実証虚証易怒性興奮うつ不安幻覚妄想睡眠障害せん妄認知機能への影響 ADL への影響副作用幻覚妄想睡眠障害せん妄易怒性不機嫌うつ不安感情不安定焦燥睡眠障害なし低 K 血症黄丸服用群は MMSE の得点が改善しその後八味肝障害おいても認知症診療で漢方薬を活用することが有地黄丸をウォッシュアウトするとプラセボのレベ用と考えます身体症状についてさらに話を進めたいと思いまルと変わらなくなったことが報告されています八味地黄丸にはコリンアセチルトランスフェラーす半夏厚朴湯という薬がありますわれわれ精ゼの活性作用が考えられておりアセチルコリン神科では不安障害や胸の内側に何か物が詰まっ伝達系の賦活作用が認知機能効果をもたらしたとたような感じがするという訴えいわゆるヒステ考えられますリー球症状などに使いますこの半夏厚朴湯が嚥帰脾湯の認知機能に対する効果も報告されてい下障害に対して有効というデータがいくつかあります帰脾湯は貧血に対する薬ですが 3 ヵ月の RCT で MMSE の得点を調べたところ無治療群ます特に認知症の誤嚥性肺炎のリスクを低減すや牛車腎気丸群と比較して帰脾湯群だけ MMSE のるあるいは誤嚥性肺炎の既往がある高齢者の嚥得点の改善を認めました帰脾湯の構成生薬の一すやレビー小体型認知症の患者さつである遠志にアセチルコリン伝達系賦活作用がんはある程度進行してくると嚥下機能が低下し認められておりその効果が考えられます遠志やすく誤嚥のリスクが高まります半夏厚朴湯は加味帰脾湯や人参養栄湯にも含まれるのでこはこのような場合有用と考えられます効果のメれらの薬も認知症の認知機能障害に対して効果がカニズムはまだはっきり分かっていませんが基下反射を改善するというデータが報告されていま礎的研究からサブスタンス P の増加やドパミン系ある可能性が考えられます八味地黄丸は下肢のしびれや頻尿などの症状にの賦活効果などが示され嚥下障害改善効果と関連すると考察されています用いられる薬ですまた帰脾湯は貧血の薬ですがこのような身体症状をもつ認知症の患者さんに用それから補剤についてお話しします西洋医学いることで身体症状と同時に認知機能にもプラの場合は症状を抑え込む治療が一般的ですが漢スの効果が得られる可能性がありますこの点に方の場合は体内の免疫力や治癒力を高めるという 5

6 水上勝義考え方があり, その代表的な方剤が補剤です例えば食欲低下や倦怠感など気虚に対しては六君子湯や補中益気湯が使われますし, 十全大補湯は気虚血虚に対する代表的な補剤です認知症高齢者の場合, ちょっとした体調の変化や薬の影響で食欲が落ち, その後急速に寝たきりになることも珍しくありませんこのような経過に対して補剤を活用していくことが非常に有用と考えます順天堂大学から, 認知症高齢者の食欲不振に対し, 六君子湯を投与したところ, 食欲が順調に回復した結果が報告されております補中益気湯は六君子湯よりも多少抗うつ作用が強く, 食欲がなくて元気がない, 活気がない高齢者に対し, 補中益気湯が有効だったとする症例報告がいくつか報告されています 79 歳の男性自験例を紹介します 77 歳頃から物忘れが出現し 78 歳で, スコップを盗まれたと訴えるようになりました日中の眠気, 倦怠感を訴え, 臥床がちとなり, 興味, 関心も低下したため, 近医でドネペジルが投薬されたが改善はみられず, 初診しました初診時, 記憶障害, 見当識障害, 易疲労感, 倦怠感, 自発性低下, 関心の低下などが目立ちました一見うつにみえましたが, 本人にたずねると憂鬱さは否定しました認知症の方で元気がなくて物事に関心を示さなくても, ご本人に尋ねると特に具合は悪くない気分もゆううつではないつらくないと言う方がおられます本人につらさの自覚がないのですこの患者さんがまさにそうですが, こういう場合はうつではなく, アパシーですもし西洋薬で治療する場合, アパシーであれば SSRI は効きません逆にアパシーが悪化することがありますこの方は食後の眠気を訴えていました食後の眠気は気虚の一つの徴候です気虚で活気がないと考え, 補中益気湯を処方しました補中益気湯を開始し,2 週間で興味, 関心が回復し, 日中起きている時間が長くなり, その後散歩も開始しました夜間も良眠できるようになりました午前中のだるさだけは残っていますが, 畑仕事に対する意欲も戻ってきたとのことですこのように補剤は食欲や活気がない方に対して有用と考えます最後に認知症患者に対する漢方治療の利点をまとめますまずは安全性です最初に申し上げたように漢方薬には錐体外路症状や抗コリン作用の副作用がみられません逆にアセチルコリン賦活作用を有するものがありますそれから ADL や認知機能を低下させずむしろ改善効果がみられるものもあります漢方薬によっては併用薬剤数を減らせること, また身体疾患の治療に用いる漢方薬で認知機能に対する効果が期待できることなども利点として挙げられますそして釣藤散, 黄連解毒湯, 当帰芍薬散でみられるような脳神経保護作用です抑肝散や釣藤散に共通する構成生薬である釣藤鈎には Aβ の凝集抑制作用が認められます以上述べてきたように, 認知症患高齢者に対して漢方薬はいくつもの利点があると言えます今後漢方薬を活用していくことが認知症診療において非常に有用と考えています本日のお話を終わりますご清聴どうもありがとうございました 6

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらい

幻覚が特徴的であるが統合失調症と異なる点として年齢幻覚がある程度理解可能幻覚に対して淡々としている等の点が挙げられる幻視について自ら話さないこともあるときにパーキンソン様の症状を認めるが tremor がはっきりせず手首肘などの固縮が目立つこともある抑うつ症状を 3~4 割くらいレビー小体型認知症 Dementia with Lewy bodies : DLB(070803 110225) 110225 参考文献 5 を復習して追加記載治療に関する論文のリンクを張ったレビー小体型認知症の患者を診察する期会があったのでその基本について復習してみるこの疾患はアルツハイマー型認知症とパーキンソン病の特徴を併せ持つような疾患で典型的なアルツハイマー型認知症と思っても