抗悪性腫瘍剤毒薬処方箋医薬品 * 一般名 : オキサリプラチン * 注意 - 医師等の処方箋により使用すること点滴静注液 5mg 点滴静注液 mg 点滴静注液 mg 治癒切除不能な進行再発の胃癌エルプラット点滴静注液 5mg mg mg の適正使用について胃癌に対し本剤を使用する際には本

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あけなおおまた
5 years ago
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1 医療関係者各位平成 7 年 3 月 3 日株式会社ヤクルト本社治癒切除不能な進行再発の胃癌の適応でエルプラット点滴静注液をご使用いただく際の留意事項についてエルプラット点滴静注液 5 mg mg mg( 一般名 : オキサリプラチン : 以下本剤 ) の治癒切除不能な進行再発の胃癌に対する効能効果の追加については平成 6 年 7 月日に開催された第回医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議において公知申請に該当すると評価され同年 9 月 5 日の薬事食品衛生審議会医薬品第二部会において公知申請を行って差し支えないと事前評価が得られましたこれを受けて同年月に公知申請を行っておりましたが平成 7 年 3 月日に承認を取得しました治癒切除不能な進行再発の胃癌に対して本剤をご使用いただく際は下記の資料等をご熟読いただきますようお願い申し上げますなおご不明な点等につきましては弊社の医薬情報担当者にお問い合わせください記本剤及び併用薬剤の最新の添付文書医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書 : オキサリプラチン ( 切除不能進行再発胃癌 ) 審査報告書日本胃癌学会監修治癒切除不能な進行再発の胃癌エルプラット点滴静注液 5 mg mg mg の適正使用について以上

2 抗悪性腫瘍剤毒薬処方箋医薬品 * 一般名 : オキサリプラチン * 注意 - 医師等の処方箋により使用すること点滴静注液 5mg 点滴静注液 mg 点滴静注液 mg 治癒切除不能な進行再発の胃癌エルプラット点滴静注液 5mg mg mg の適正使用について胃癌に対し本剤を使用する際には本剤及び併用薬剤の最新の添付文書医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書並びに審査報告書を熟読の上本資材を参考に適正使用をお願いいたします監修日本胃癌学会

3 目次. 承認の経緯. 効能効果及び用法用量について 3. 本資材作成の経緯 4. 各レジメン等に応じた適切な用量選択について () SOX 療法 )SOX 療法時の用量選択における留意事項 ) 本剤 mg/m /3 週で開始する場合 -. 投与開始基準 -. 治療スケジュール -3. 同一サイクル内の S- 休薬基準及び投与再開基準 - 4. 減量基準 3 ) 本剤 3 m g / m /3 週で開始する場合 3-. 投与開始基準 3-. 治療スケジュール 3-3. 同一サイクル内の S- 休薬基準及び投与再開基準 3-4. 減量基準 () CapeOX 療法 ) 治療スケジュール ) 本剤の減量基準 5. 臨床試験等に関する情報 () 治癒切除不能な進行再発の胃癌 SOX PⅢ 試験 ) 患者背景に関する情報 ) 有効性に関する情報 3 ) 安全性に関する情報 () 化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌 XELOX PⅠ/Ⅱ 試験 (JO938 試験 ) (3) 治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌 XELOX XELOX+ アバスチン特定使用成績調査 (4) 化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌を対象とした PⅢ 試験 (SOFT 試験 ) 6. 引用文献

4 . 承認の経緯オキサリプラチンの切除不能進行再発の胃癌に対する効能追加の開発要望が日本胃癌学会から提出され 4 年 7 月医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議 ( 以下検討会議 ) において治癒切除不能な進行再発の胃癌に対する他の抗悪性腫瘍剤と本剤との併用投与に関する臨床的有用性が医学薬学上公知であると判断されました同年 9 月の薬事食品衛生審議会医薬品第二部会 ( 以下医薬品第二部会 ) での事前評価を受け同年月に公知申請を行い 5 年 3 月に治癒切除不能な進行再発の胃癌の効能効果及び用法用量が承認されました. 効能効果及び用法用量について今回追加承認された効能効果及び用法用量の部分を添付文書から抜粋しました ( 下線部は追記箇所 ) 効能効果治癒切除不能な進行再発の胃癌効能効果に関連する使用上の注意 ( 5 ) 治癒切除不能な進行再発の胃癌に対して本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない用法用量. 治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌及び結腸癌における術後補助化学療法には A 法又はB 法を治癒切除不能な膵癌には A 法を治癒切除不能な進行再発の胃癌には B 法を使用するなお患者の状態により適宜減量する A 法 : 他の抗悪性腫瘍剤との併用において通常成人にはオキサリプラチンとして 8 5 m g / m ( 体表面積 ) を日回静脈内に時間で点滴投与し少なくとも 3 日間休薬するこれをサイクルとして投与を繰り返す B 法 : 他の抗悪性腫瘍剤との併用において通常成人にはオキサリプラチンとして 3 m g / m ( 体表面積 ) を日回静脈内に時間で点滴投与し少なくとも日間休薬するこれをサイクルとして投与を繰り返す. 本剤を5% ブドウ糖注射液に注入し 5 ~ 5mLとして静脈内に点滴投与する * 治癒切除不能な進行再発の胃癌に対しては B 法が承認されましたが A 法では適応外であることにご留意ください

5 3. 本資材作成の経緯医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書 ( 以下検討会議報告書 ) 及び審査報告書において以下のとおり記載されております検討会議報告書抜粋本薬の製造販売業者は各レジメン等に応じた適切な用量選択が行われるよう要望者である日本胃癌学会とも協力し胃癌 SOX PⅡ 試験胃癌 SOX PⅢ 試験における用量設定根拠を含め必要な情報について十分に情報提供すべきと判断した ) 胃癌 SOX PⅡ 試験 : 化学療法歴のない治癒切除不能な進行再発の胃癌患者を対象にテガフールギメラシルオテラシルカリウム配合剤 ( 以下 S - ) と本剤との併用投与 ( 以下 S O X 療法 ) の有効性及び安全性を検討することを目的とした国内第 Ⅱ 相試験 ) 胃癌 SOX PⅢ 試験 : 治癒切除不能な進行再発の胃癌患者を対象に S - とシスプラチンとの併用投与 ( 以下 S P 療法 ) とSOX 療法の有効性及び安全性を比較することを目的とした国内第 Ⅲ 相試験審査報告書抜粋胃癌 SOX PⅢ 試験における SOXレジメンの用法用量の設定根拠及び用量調節を含む本薬の用法用量については資材等により適切に注意喚起するとともに申請者が関連学会に協力を依頼し関連学会とともに本薬の適正使用を促す注意喚起を引き続き行う必要があると考える以上の背景から日本胃癌学会による監修の下本剤の治癒切除不能な進行再発の胃癌に対する用法用量関連情報をまとめた本資材を作成し適正使用情報の提供を行うことといたしました 4. 各レジメン等に応じた適切な用量選択について検討会議報告書における公知申請の該当性の判断では海外で実施された本剤を含む併用療法とシスプラチンを含む併用療法の非劣性検証を目的とし非劣性を証明した第 Ⅲ 相試験である REAL- 試験 3) の結 * 果が主要なエビデンスとして評価され本剤の用法用量はREAL- 試験で用いられた 3mg/m / 3 週 ( B 法 ) とされています一方国内での進行再発胃癌に対する化学療法としては本剤の類薬であるシスプラチンは S - もしくはカペシタビンとの併用療法が広く施行されていますしたがって本剤と併用する抗悪性腫瘍剤としては S- もしくはカペシタビンが選択肢となり得ます ( それぞれ SOX 療法及び CapeOX[XELOX] 療法 ) 本資材では SOX 療法及び CapeOX 療法における適切な用量選択のための情報について示します *: シスプラチンを含む併用療法に対する本剤を含む併用療法の非劣性が証明されました

6 () SOX 療法胃癌に対する SOX 療法においては本剤 mg/m /3 週を開始用量とした臨床試験が国内で実施されていますしたがって臨床情報が豊富なので実際の臨床使用にあたっては mg/m /3 週で開始することを勧めます本剤 3mg/m /3 週に関してはこの用量を用いた SOX 療法の本邦における胃癌に対する有効性と安全性についてのデータはなく大腸癌における使用経験しかありません SOX 療法における本剤の用量として mg/m /3 週と3mg/m /3 週のいずれが適切かという点については結論付けることはできません検討会議では REAL- 試験結果の評価により本剤の承認用法用量は3mg/m / 3 週 ( B 法 ) とされましたしかしながら医薬品第二部会の事前評価において SOX 療法については国内で実施した臨床試験を評価する必要性について検討されましたこれを受けて公知申請においては SOX 療法について本剤 mg/m /3 週を開始用量とした胃癌 SOX PⅢ 試験も評価資料とし医薬品医療機器総合機構で審査されることとなりましたその結果 SP 療法に対する SOX 療法の非劣性は示されていないものの以下の企業見解について理解可能であり本剤 mg/m /3 週を開始用量とした SOX 療法は一定の臨床的意義があると考えられることから本剤の用法用量から SOX 療法を除外する必要性は低いと判断されました審査報告書抜粋胃癌 SOX PⅢ 試験の結果から SPレジメンに対する SOXレジメンの非劣性は示されなかったものの下記の点を考慮すると SOXレジメンは化学療法歴のない治癒切除不能な進行再発の胃癌患者に対する治療選択肢の一つとして臨床的に意義があると考える REAL- 試験においてシスプラチンに対する本薬の有効性の非劣性が示されていること胃癌 SOX PⅢ 試験の有効性の結果から SOXレジメンが SPレジメンに対して明確に劣る結果は得られていないこと胃癌 S O X P Ⅲ 試験の安全性の結果から S P レジメンと比較して S O X レジメンにおいて末梢性感覚ニューロパチーアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ( 以下 A S T ) 増加等の発現率の増加が認められたもののいずれの有害事象も既承認の効能効果において既に注意喚起されておりがん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師によって本薬の安全性プロファイルについて十分理解した上で有害事象の観察や管理本薬の投与中止等の適切な対応がなされるのであれば本薬は忍容可能であると考えられること腎機能障害等によりシスプラチンの投与が困難な患者に対して本薬は治療選択肢の一つとなると考えられること 3

7 )SOX 療法時の用量選択における留意事項胃癌 SOX PⅡ 試験並びに胃癌 SOX PⅢ 試験における本剤投与量 (mg/m /3 週 ) 及び投与スケジュール 4) は進行再発結腸直腸癌に対する臨床試験 ( 国内結腸直腸癌 SOX PⅠ/Ⅱ 試験 ) の結果に基づき設定されました国内結腸直腸癌 SOX PⅠ/Ⅱ 試験では本剤 3mg/m /3 週にて実施し当該レジメンの忍容性は認められましたが血小板減少の遷延による治療中止により本剤及び S-の投薬強度の低下が認められましたそこで胃癌 SOX 試験では安全性 ( 血小板減少及び出血リスクの低減 ) とS-の投薬強度を維持することを重視し本剤 m g / m /3 週が開始用量として設定されました ) 本剤 m g / m /3 週で開始する場合本剤 mg/m / 3 週で開始する場合は以下に示した胃癌 S O X P Ⅲ 試験の投与開始基準減量休薬基 5) 準等を参考にしてくださいなお当該基準等に該当しない場合においても必要に応じて投与延期減量休薬中止等の措置を実施してください -. 投与開始基準各サイクルの投与開始日又は前日に検査を実施し次の投与開始基準をすべて満たしていることを確認して投与を開始してください基準を一つでも満たしていない場合は投与を延期し臨床検査値及び症状の回復を確認して投与を開始してください観察 / 検査項目 * 投与開始基準好中球数,5 /mm 3 以上 ( Grade ) 血小板数 75, /mm 3 以上 ( Grade ) A S T A L T 施設基準値上限の.5 倍以下 ( Grade ) * 血清クレアチニン感染施設基準値上限の. 倍以下感染を疑う 38 以上の発熱がない下痢口内炎手足症候群 Grade * CTCAE version 3. * 肝転移巣等の原疾患に起因して高値を示す症例で登録時に施設基準値上限の.5 倍を超える症例は治験においては治験責任医師等の判断により施設基準値上限の5 倍まで許容していました -. 治療スケジュール本剤 mg/m 時間 8 5 ( 日 ) S- 投与量体表面積 (m ).5 未満投与量 (mg/ 日 ) 8 日量を回に分けて 4 日間経口投与.5~.5 未満.5 以上 3 週間をサイクルとして繰り返し 4

8 -3. 同一サイクル内の S- 休薬基準及び投与再開基準 S- 投与期間中に [ 同一サイクル内の S- 休薬基準 ] に該当する有害事象が発現した場合は直ちに S-を休薬し少なくとも当該有害事象が [ 同一サイクル内の S- 投与再開基準 ] を満たすことを確認した上で投与を再開してください S-を休薬し Day5 食後までに [ 同一サイクル内の S- 投与再開基準 ] を満たさなかった場合は当該サイクルの S - 投与は中止とし次サイクル開始まで休薬してくださいなお Day5を超えて S-を投与しないでください [ 同一サイクル内の S - 休薬基準 ] 観察 / 検査項目 * 休薬基準好中球数, /mm 3 未満 ( Grade 3 ) 血小板数 5, /mm 3 未満 ( Grade 3 ) A S T A L T 施設基準値上限の.5 倍を超える ( Grade ) * 血清クレアチニン施設基準値上限の. 倍を超える下痢口内炎手足症候群 Grade * CTCAE version 3. * 肝転移巣等の原疾患に起因して高値を示す症例で登録時に施設基準値上限の.5 倍を超える症例は治験においては治験責任医師等の判断により施設基準値上限の5 倍まで許容していました [ 同一サイクル内の S- 投与再開基準 ] 観察 / 検査項目 * 投与再開基準好中球数,5/mm 3 以上 ( Grade ) 血小板数 5,/mm 3 以上 ( Grade ) A S T A L T 施設基準値上限の.5 倍以下 ( Grade ) * 血清クレアチニン施設基準値上限の. 倍以下下痢口内炎手足症候群 Grade * CTCAE version 3. * 肝転移巣等の原疾患に起因して高値を示す症例で登録時に施設基準値上限の.5 倍を超える症例は治験においては治験責任医師等の判断により施設基準値上限の5 倍まで許容していました -4. 減量基準次の [ 本剤 /S- 減量基準 ] に該当する有害事象が発現した場合または次サイクル投与開始日に [ 末梢神経症状による本剤減量基準 ] に該当する末梢神経症状が発現していた場合は次サイクルの投与量を [ 本剤 /S- 減量時の投与量 ] を参考に段階減量してくださいなお同一サイクル中に減量基準に該当する複数の有害事象が発現した場合でも本剤及び S-の減量は段階ずつ行ってください 5

9 [ 本剤 /S- 減量基準 ] 項目有害事象 * 内容 Day 9までに 75, /mm 3 以上 * 血小板減少 ( Grade ) を満たさなかった場合次回投与量本剤のみ段階減量ただし本剤の投与量が 5mg/m *3 の場合はS-を段階減量する * 血小板減少 5, /mm 3 未満 ( Grade 4 ) 好中球減少 5 /mm 3 未満 ( Grade 4 ) 発熱性好中球減少好中球数 <, /mm 3 かつ発熱 ( 腋窩温 ) 38. 本剤 /S- ともに段階減量下痢口内炎手足症候群 Grade 3 本剤の投与によると疑われる *4 アレルギー反応 / 過敏症 Grade 3 本剤のみ中止 * CTCAE version 3. * 血小板輸血を実施した場合は減量を考慮してください *3 血小板減少発現時点の本剤の投与量 * 4 本剤投与中にアレルギー症状 ( G r a d e ) が発現した場合は投与を中断し経過観察の上必要に応じて適切な処置を行ってください回復後中断した投与を再開する場合には点滴速度を / ~ / 3 にするなど考慮してくださいまた次サイクル以降の投与にあたっては本剤の点滴時間を 4 6 時間に延長することも考慮してください [ 末梢神経症状による本剤減量基準 ] * 次サイクル投与日の神経障害 ( 感覚性 ) の程度症状がないまたは深部腱反射消失知覚異常 ( 疼きを含む ) があるが機能障害はない (Grade ) 知覚変化または知覚異常 ( 疼きを含む ) による機能障害はあるが日常生活には支障がない (Grade ) 本剤投与量減量不要 * 段階減量日常生活に支障がある知覚変化または知覚異常 ( Grade 3 ) 本剤スキップ *3 活動不能または動作不能 ( Grade 4 ) *4 投与中止 * CTCAE version 3. * 末梢神経症状による本剤の減量は 5mg/m までとしそれ以降は減量せずに投与を継続できます *3 Grade 以下へ回復した場合は次サイクルより本剤を投与することができます *4 Grade 4が発現した場合は発現を確認した時点で投与を中止してください [ 本剤 /S- 減量時の投与量 ] 減量段階本剤投与量 (mg/m ) S- 投与量 (mg/ 日 ) 体表面積.5m 未満.5m 以上 ~.5m 未満.5m 以上開始投与量 8 Level * 8 Level * 5 * 8 * Level -3 中止中止 * 胃癌 SOX 試験における減量投与量であり S-の用法用量外です * S-の投与を中止する場合は本剤の投与も中止してください 6

10 3 ) 本剤 3 m g / m /3 週で開始する場合 )SOX 療法時の用量選択における留意事項にて述べたとおりこの用量を用いたSOX 療法の本邦における胃癌に対する有効性と安全性についてのデータはなく大腸癌における使用経験しかありません本剤 3mg/m / 3 週で開始する場合は血小板減少出血イベントに注意し慎重に投与してください本剤 3mg/m /3 週を開始用量とする SOX 療法は他癌腫ではあるものの化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験 (SOFT 試験 ) 6) の報告があります SOFT 試験では SOX 療法 +ベバシズマブ併用療法が検討されていますが以下に示した治療スケジュールではベバシズマブについては省略していますその点をふまえ本剤 3 m g / m /3 週を開始用量とする場合は SOFT 試験の投与開始基準減量休薬基準等を参考にしてください有害事象発現状況については 5. 臨床試験等に関する情報の項をご参照くださいなお当該基準等に該当しない場合においても必要に応じて投与延期減量休薬中止等の措置を実施してください 3 -. 投与開始基準観察 / 検査項目 * 投与開始基準白血球数 3,/mm 3 以上好中球数,5/mm 3 以上血小板数 75,/mm 3 * 以上 AST ALT 血清クレアチニン感染下痢口内炎神経障害 ( 感覚性 ) IU/L( IU/L *3 ) 以下 IU/L( IU/L *3 ) 以下.5mg/dL 未満感染を疑う 38 以上の発熱がない Grade 以下 Grade 以下 *4 Grade 以下 * CTCAE version 3. * 次サイクル開始予定日に血小板数 75,/mm 3 以上,/mm 3 未満の場合には本剤の減量基準を参考にしてください *3 SOFT 試験においては肝転移を有する症例は IU/Lまで許容していました *4 本剤総投与量が 6mg/m を超える症例については SOFT 試験においては被験者の安全性確保のため責任医師等の判断で本剤の投与をスキップしてサイクルを開始することを許容していました 3 -. 治療スケジュール本剤 3mg/m 時間 8 5 ( 日 ) S- 投与量体表面積 (m ).5 未満投与量 (mg/ 日 ) 8 日量を回に分けて 4 日間経口投与.5~.5 未満.5 以上 3 週間をサイクルとして繰り返し 7

11 3-3. 同一サイクル内の S- 休薬基準及び投与再開基準 [ 同一サイクル内の S - 休薬基準 ] 観察 / 検査項目 * 休薬基準好中球数,/mm 3 未満血小板数 75,/mm 3 未満血清クレアチニン感染下痢粘膜炎 / 口内炎 * CTCAE version 3..5mg/dL 以上感染を疑う 38 以上の発熱 Grade 以上 Grade 以上 [ 同一サイクル内の S- 投与再開基準 ] 観察 / 検査項目 * 投与再開基準好中球数,/mm 3 以上血小板数 75,/mm 3 以上血清クレアチニン感染下痢粘膜炎 / 口内炎 * CTCAE version 3..5mg/dL 未満感染を疑う 38 以上の発熱がない Grade 以下 Grade 以下 3-4. 減量基準 [ 本剤減量基準 ] 観察 / 検査項目 * 減量基準白血球数,/mm 3 未満好中球数 5/mm 3 未満または Day に投与開始基準を満たさない場合血小板数 75,/mm 3 未満または D a y に 7 5, / m m 3 以上,/mm 3 未満の場合発熱性好中球減少 * CTCAE version 3. Grade 3 以上 [S- 減量基準 ] 観察 / 検査項目 * 減量基準白血球数,/mm 3 未満好中球数 5/mm 3 未満または Day に投与開始基準を満たさない場合血小板数発熱性好中球減少下痢 * CTCAE version 3. 5,/mm 3 未満 Grade 3 以上 Grade 3 以上 [ 本剤 /S- 減量時の投与量 ] 減量段階本剤投与量 (mg/m ) S- 投与量 (mg/ 日 ) 開始投与量 3 8 Level - 6 * 8 Level * 6 * 8 * SOFT 試験における減量投与量であり S-の用法用量外です 8

12 () CapeOX 療法 7) 治癒切除不能な進行再発胃癌に対するCapeOX 療法は国内での使用経験が報告されていますが評価された詳細な治療スケジュール及び減量基準はありませんしたがって本項では他癌腫ではあるものの化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌に対する XELOX+BV 併用療法の第 I/Ⅱ 相臨床試験 ( J O 試験 ) 8) で用いられた治療スケジュール及び本剤の減量基準を以下に示します * 有害事象発現状況については 5. 臨床試験等に関する情報の項をご参照くださいなお詳細な内容については別の資材エルプラット点滴静注液適正使用ガイド化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌に対する XELOX+BV 併用療法の第 I/Ⅱ 相臨床試験 ( JO938 試験 ) 及び XELOX XELOX+ アバスチン特定使用成績調査集計解析結果 - 治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌 - をご参照ください *:JO938 試験では CapeOX 療法 +ベバシズマブが検討されていますが以下に示した治療スケジュールではベバシズマブについては省略しています ) 治療スケジュール本剤 3mg/m 時間 8 5 ( 日 ) カペシタビン,mg/m / 日日量を回に分けて 4 日間経口投与 3 週間をサイクルとして繰り返し ) 本剤の減量基準種類血小板減少症好中球減少症発熱性好中球減少症非血液毒性 7 日を超えて持続する神経毒性サイクルを超えて持続している神経毒性 * CTCAE version 3. * 程度 Grade 3,4 発現時 Grade 3 Grade Grade 3 次回投与量又は 85mg/m に減量中止 9

13 5. 臨床試験等に関する情報以下にレジメンを選択する際の参考として公知申請に関連した臨床試験等のデザイン被験者の選択基準除外基準及び有効性安全性に関する情報等について示します 5) () 治癒切除不能な進行再発の胃癌 SOX PⅢ 試験デザイン対象疾患主要な目的被験者の選択基準被験者の除外基準非盲検無作為化並行群間比較化学療法未治療の進行再発胃癌化学療法未治療の進行再発胃癌患者を対象に S - / シスプラチン ( C D D P ) 療法を対照群 ( S P 群 ) として S - / 本剤療法 ( S O X 群 ) の無増悪生存期間 ( P F S ) における非劣性を検証し全生存期間 ( O S ) についても効果の相対的な大きさについて検討を行った ( ) 胃癌であることが組織診または細胞診により確認されている症例 ( ) 経口投与可能な症例 ( 3 ) 治癒切除不能な進行再発症例 ( 4 ) 登録前 8 日以内 ( 登録日を含めない ) のデータにより RECISTによる測定可能病変がつ以上存在することが確認されている症例 ( 5 ) 手術歴のある症例については胃癌に対する拡大手術または定型手術後 4 週間以上またはその他の手術後週間以上経過している症例 ( 6 ) 年齢が歳以上の症例 ( 7 )ECOG Performance Status( PS ) が ~ である症例 ( 8 ) 登録日より少なくとも 3 カ月以上の生存が予測される症例 ( 9 ) 化学療法剤免疫療法剤または放射線療法 ( 骨転移に対する局所照射は除く ) による前治療のない症例 () 登録前 4 日以内 ( 登録日を含めない ) の臨床検査値が以下の基準を満たす症例ヘモグロビン :8.g/dL 以上白血球数 :,/mm 3 以下好中球数 :,5/mm 3 以上血小板数 :,/mm 3 以上総ビリルビン : 施設基準値上限の.5 倍以下 AST ALT: 施設基準値上限の.5 倍以下 ALP: 施設基準値上限の.5 倍以下血清クレアチニン : 施設基準値上限以下クレアチニンクリアランス :5mL/min 以上 () 本治験の被験者となることを本人より文書にて同意が得られている症例 ( ) 本治験の登録前日以内に輸血血液製剤及び G-CSF 等の造血因子製剤の投与を受けている症例 ( ) 重篤な薬剤過敏症 ( 特に白金製剤 5 - F U F T C D H P O x o デキサメタゾン及び 5 - H T 3 受容体拮抗剤に対して ) を有する症例 ( 3 ) 感覚器系の末梢神経障害を有する症例 ( 4 ) 活動性の感染症を有する症例 ( 5 ) コントロール不良な高血圧を有する症例 ( 6 ) コントロール不良な糖尿病を合併している症例 ( 7 ) 著しい心電図異常が認められる症例または臨床上問題となる心疾患を有する症例 ( 8 ) 重度の肺疾患を有する症例 ( 9 ) 臨床上問題となる精神障害または中枢神経障害の既往のある症例 () 繰り返し輸血を要する消化管からの新鮮出血症例 ( ) フェニトインワルファリンカリウムまたはフルシトシンの投与を受けている症例 () 中等量以上 ( 骨盤腔を超える ) の腹水を有する症例 ( 3 ) 大量の胸水を有する症例 (4) 脳転移を有するまたは臨床的な症状から脳転移が疑われる症例 ( 5 ) 広範な骨転移を有する症例 ( 6 ) 下痢 ( 水様便 ) のある症例 ( 7 ) 活動性の重複癌を有する症例 (8) 白金錯体系抗悪性腫瘍薬による治療歴のある症例 (9) 妊婦または授乳婦及び妊娠している可能性がある女性あるいは避妊する意思のない男女 ( ) 現在他の治験に参加している症例 () 治験責任医師等が本治験の対象として不適当と判断した症例

14 治療群及び治療内容 SP 群 CDDP 6mg/m Day8 S- 8mg ~ mg/ 日 Day ~ Day 5 週をサイクルとした SOX 群本剤 mg/m Day S- 8 ~ mg/ 日 Day ~ Day5 3 週をサイクルとした主要エンドポイント無増悪生存期間 ( P F S ) 及び全生存期間 ( O S ) 症例数登録例数 :685 例 (SP 群 34 例 SOX 群 343 例 ) 安全性解析対象例数 :673 例 (SP 群 335 例 SOX 群 338 例 ) * 本試験では原発巣からの出血傾向を有する患者も登録可能となっていましたが試験組入れ時に原発巣からの出血傾向の有無に関する情報は収集していません ) 患者背景に関する情報本試験は 5 施設で実施され例 ( S P 群 : 3 4 例 S O X 群 : 例 ) が登録されました P F S 解析時の解析対象集団は登録例例のうち治験薬未投与例 9 例重大な G C P 違反例 3 例選択基準違反例例及び除外基準違反例 8 例が除外されたため FAS * は例 ( S P 群 : 3 3 例 S O X 群 : 例 ) でしたまた FAS 664 例のうち選択基準違反例 ( FAS 除外例を除く )7 例及び治験実施計画書の規定に対して重大な違反があった症例 5 例を除いた 6 4 例 ( S P 群 : 3 4 例 S O X 群 : 3 8 例 ) を P P S * としました OS 解析時の解析対象集団において PFS 解析時データ固定後の最終症例登録年後の転帰調査にて選択基準違反例 ( 胃癌の再発症例ではなく肺癌であったことが判明 ) がSOX 群で例認められたため F A S は例 ( S P 群 : 3 3 例 S O X 群 : 例 ) P P S は 6 4 例 ( S P 群 : 3 4 例 S O X 群 : 3 7 例 ) となりました PFS 解析時のPPSの被験者背景 OS 解析時のPPSの被験者背景について次に示します * FAS:Full analysis set( 最大の解析対象集団 ) * PPS:Per protocol set( 治験実施計画書に適合した対象集団 )

15 PFS 解析時被験者背景 ( 解析対象集団 :PFS 解析時 PPS ): 胃癌 SOX PⅢ 試験項目分類 SP 群 ( 34 例 ) SOX 群 (38 例 ) 全群 ( 6 4 例 ) χ 検定 Fisher の正確検定例数 % 例数 % 例数 % 性別男性 p=.56 p=- 女性年齢 ( 歳登録時 ) < p=.749 p= < < < < < < PS p=.938 p= 切除不能再発切除不能 p=.7845 p=- 再発 ( 術後補助化学療法あり ) 再発 ( 術後補助化学療法なし ) 体表面積 ( m 登録時 ) < p=.333 p=-.5 < 組織診断名乳頭腺癌管状腺癌低分化腺癌印環細胞癌粘液癌その他分化型腺癌 p=.897 p=- 未分化型腺癌原発巣無 p=.754 p=- 有 * 転移臓器肝臓 ( 非標的病変を含む ) 肺腹膜腹部リンパ節胸部リンパ節頚部リンパ節リンパ節 ( その他 ) 腹水胸水体腔液 ( その他 ) 骨卵巣副腎その他体腔液無 p=.779 p=- 有 * 転移臓器数 p=.9686 p=- ( 非標的病変を含む ) ( 体腔液は含まない ) 腫瘍に対する前治療 : 手術無 p=.655 p=- 有根治度 :A 根治度 :B 根治度 :C 根治度 : 不明腫瘍に対する前治療無 p=.58 p=- : 術後補助療法有誘導心電図所見正常 p=.63 p=- 異常既往歴無 p=.48 p=- 有アレルギー素因薬物過敏症無 p=.835 p=- 有合併症原疾患に起因する症状無 p=.475 p=- 有 * 判定委員会情報 ( 体腔液については担当医情報 )

16 OS 解析時被験者背景 ( 解析対象集団 :OS 解析時 PPS ): 胃癌 SOX PⅢ 試験項目分類 SP 群 ( 34 例 ) S O X 群 ( 3 7 例 ) 全群 ( 6 4 例 ) χ 検定 Fisher の正確検定例数 % 例数 % 例数 % 性別男性 p=.555 p=- 女性年齢 ( 歳登録時 ) < p=.7 p= < < < < < < PS p=.9383 p= 切除不能再発切除不能 p=.7997 p=- 再発 ( 術後補助化学療法あり ) 再発 ( 術後補助化学療法なし ) 体表面積 ( m 登録時 ) < p=.335 p=-.5 < 組織診断名乳頭腺癌管状腺癌低分化腺癌印環細胞癌粘液癌その他分化型腺癌 p=.86 p=- 未分化型腺癌原発巣無 p=.886 p=- 有 * 転移臓器肝臓 ( 非標的病変を含む ) 肺腹膜腹部リンパ節胸部リンパ節頚部リンパ節リンパ節 ( その他 ) 腹水胸水体腔液 ( その他 ) 骨卵巣副腎その他体腔液無 p=.7543 p=- 有 * 転移臓器数 p=.989 p=- ( 非標的病変を含む ) ( 体腔液は含まない ) 腫瘍に対する前治療 : 手術無 p=.665 p=- 有根治度 :A 根治度 :B 根治度 :C 根治度 : 不明腫瘍に対する前治療無 p=.539 p=- : 術後補助療法有誘導心電図所見正常 p=.639 p=- 異常既往歴無 p=.3 p=- 有アレルギー素因薬物過敏症無 p=.849 p=- 有合併症原疾患に起因する症状無 p=.573 p=- 有 * 判定委員会情報 ( 体腔液については担当医情報 ) 3

17 ) 有効性に関する情報本試験の有効性の結果については PFSのハザード比の 95%CIの上限値が予め設定された非劣性マージンを下回ったものの当該非劣性マージンは S O X 群に期待される P F S の成績 ( 6. 5 カ月 ) を基準に設定されており * SOXレジメンが S - 単独投与よりも有効であることが担保できない可能性があること及び OSのハザード比の95%CIの上限値は事前に設定した非劣性マージン.5 * を上回ったことから S P レジメンに対するSOX レジメンの非劣性は示されていないと考えられます *: 非劣性マージンは実対照薬の有する効果を基に決定する 9) とされています適切な非劣性マージンとしては本試験の SP 群に対する SOX 群の非劣性限界を5ヵ月 (SPIRITS 試験における SP 群のPFS 中央値 :6.ヵ月と S- 単独投与群の PFS 中央値 :4. ヵ月の中間点 ) と設定した場合非劣性マージンは SP 群のPFS 中央値 :6. ヵ月と SOX 群の非劣性限界 : 5.ヵ月の比として.とすること等が考えられますしかし本試験では比の算出過程において非劣性限界 :5ヵ月と本試験で期待される S O X 群の P F S 中央値 6. 5 ヵ月 ( 胃癌 S O X P Ⅱ 試験の成績 ) の比 (. 3 ) としていました *:SPIRITS 試験のS- 単独投与に対するSPレジメンのハザード比.77に基づき S-に対するSPレジメンの効果の 5% 以上を保持するための値として非劣性マージン :.5 が設定されていました PFS の解析結果 Kaplan-Meier 曲線及び OS の解析結果 Kaplan-Meier 曲線について以下に示します PFS の解析結果 ( PPS * 独立判定年 6 月日データカットオフ ) SOX 群 SP 群例数イベント数 (%) 中央値 [95%CI]( 日 ) (8.8) 49(76.9) 66.[33.,7.] 65.[9.,73.] ハザード比 [95%CI] *.4[.84,.99] * PPS: Per protocol set( 治験実施計画書に適合した対象集団 ) * 層別因子 ( P S( または ) 胃癌の状態 ( 切除不能再発 ( 術後補助化学療法歴あり ) 再発 ( 術後補助化学療法歴なし ))) により調節したCox 回帰モデル PFS の Kaplan-Meier 曲線 ( 解析対象集団 :PFS 解析時 PPS ): 胃癌 SOX PⅢ 試験 (%) SP 群 SOX 群無増悪生存[38] [8] [6] [39] [3] [] [4] [] [] SP 群 [34] [] [8] [4] [] [4] [] [] [] 率無増悪生存期間 ( 日 )[at risk 数 ] SOX 群 ( 日 ) 4

18 OSの解析結果 ( PPS 3 年 4 月 6 日データカットオフ ) SOX 群 SP 群例数 37 * 34 死亡数 (%) 49(78.5) 59(79.9) 中央値 [95%CI]( 日 ) 43.[395.,48.] 4.[368.,459.] ハザード比 [95%CI] *.969[.8,.57] * PFSの解析対象集団 38 例のうち PFS 解析のためのデータベースをロックした後に SOX 群で選択基準違反 ( 原発性肺癌であったことが判明した ) と判定された例が除外され OSの解析対象集団は 37 例となりました * 層別因子 ( P S( または ) 胃癌の状態 ( 切除不能再発 ( 術後補助化学療法歴あり ) 再発 ( 術後補助化学療法歴なし ))) により調節したCox 回帰モデル OSのKaplan-Meier 曲線 ( 解析対象集団 :OS 解析時 PPS ): 胃癌 SOX PⅢ 試験 (%) SP 群 SOX 群生存[37] [] 率 ( 日 ) SP 群 [34] [58] [6] [95] [4] [8] [] SOX 群 [59] [7] [96] [45] [] 全生存期間 ( 日 )[at risk 数 ] 5

19 3 ) 安全性に関する情報いずれかの群で発現率 % 以上の副作用について発現例数及び発現率を以下に示します副作用の要約 [ 発現率 % 以上 ]( 解析対象集団 :OS 解析時安全性解析対象例 ): 胃癌 SOX PⅢ 試験器官別大分類基本語 S P 群 ( 例 ) S OX 群 ( 例 ) 例数 % 例数 % 有害事象発現例数臨床検査血小板数減少好中球数減少ヘモグロビン減少白血球数減少リンパ球数減少血中アルブミン減少体重減少アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加血中ブドウ糖増加血中ナトリウム減少血中尿素増加総蛋白減少血中乳酸脱水素酵素増加血中ビリルビン増加アラニンアミノトランスフェラーゼ増加血中アルカリホスファターゼ増加血中カリウム増加血中カリウム減少血中クレアチニン増加体重増加血中カルシウム減少 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 C - 反応性蛋白増加血中アミラーゼ増加血中クロール減少胃腸障害悪心下痢便秘嘔吐口内炎口唇炎全身障害および投与局所様態疲労発熱倦怠感末梢性浮腫浮腫注射部位反応代謝および栄養障害食欲減退神経系障害末梢性感覚ニューロパチー味覚異常浮動性めまい皮膚および皮下組織障害色素沈着障害発疹手掌足底発赤知覚不全症候群脱毛症血管障害高血圧血管障害呼吸器胸郭および縦隔障害しゃっくり眼障害流涙増加

20 いずれかの群で発現率 5% 以上の Grade 3 以上の副作用について発現率を以下に示します Grade 3 以上の副作用 [ 発現率 5% 以上 ]( 解析対象集団 :OS 解析時安全性解析対象例 ): 胃癌 SOX PⅢ 試験 SP 群 (335 例 ) SOX 群 (3 3 8 例 ) 発熱性好中球減少症食欲減退下痢疲労血小板数減少好中球数減少ヘモグロビン減少リンパ球数減少血中カリウム減少血中ナトリウム減少血中アルブミン減少白血球数減少体重減少 Grade 以上 Grade3 以上 3.6. 末梢性感覚ニューロパチー * (%) * 末梢性感覚ニューロパチーは Grade 3 以上の発現率が5% 未満でしたが本剤に特徴的な副作用であるため掲載しました () 化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌 XELOX PⅠ/Ⅱ 試験 (JO938 試験 ) 8) デザイン対象疾患主要な目的単群 3 step デザイン [ Step:XELOX 療法の初期安全性評価 Step:XELOX 療法 + ベバシズマブ ( BV) の初期安全性評価 Step3:XELOX 療法 +BV の症例を集積 XELOX 療法 +BV の有効性及び安全性は Step+Step3 で評価 ] 化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌 XELOX 療法に BV を併用した際の有効性安全性を検討した XELOX 療法 (Step) 本剤 3mg/m Day( 時間 ) カペシタビン,mg/m / 日 Day ~ Day5 治療群及び治療内容 XELOX 療法 +BV(Step 及び Step3) 上記 XELOX 療法開始前に以下を投与 BV 7.5mg/kg Day いずれも 3 週をサイクルとした主要エンドポイント有効性 ( 奏効率 ) 及び安全性 ( 有害事象 ) 症例数 6 例 ( Step:XELOX 療法 ) 58 例 ( Step 及び Step3:XELOX 療法 +BV) 7

21 有害事象発現状況 :JO938 試験 Adverse event XELOX ( n = 6) XELOX plus bevacizumab ( n = 58) Grade -4 Grade 3-4 Grade -4 Grade 3-4 No. % No. % No. % No. % Neurosensory toxicity Anorexia Fatigue Hand-foot syndrome Nausea Pigmentary disturbance Stomatitis Diarrhea Neutropenia Vomiting Nose bleed Proteinuria Hypertension Thrombocytopenia Pulmonary thrombosis Jugular vein thrombosis Doi T, et al. : Jpn J Clin Oncol. ; 4():93-. Copyright The Author(s) (3) 治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌 XELOX XELOX+ アバスチン特定使用成績調査調査方法対象疾患主要な目的 ) 症例登録及び調査票 : 連続事前中央登録方式 ) 観察期間 :XELOX[+ベバシズマブ(BV)] 療法開始日よりカ月間治癒切除不能な進行再発の結腸直腸癌 XELOX(+BV) 療法について以下の事項を使用実態下において把握した ) 重点調査事項 ( 手足症候群末梢神経症状好中球数減少 ) ) 副作用発現状況 ( 発現率発現時期 Gradeの分布 ) 3) 投与状況 ( 投与期間 / 投与コース数 / 累積投与量 / 相対用量強度投与中止率と投与中止理由 ) 治療内容ビン C 法 :,mg/m( 回用量 ), 日回, 4 日間連日経口投与, 7 日間休薬オキサリプラチン 3mg/m 症例数 366 例 ( 安全性解析対象例数 ) 8

22 主な副作用 ( 発現率 5% 以上 ) の発現症例率安全性集計対象症例 :366 例末梢神経症状手足症候群下痢好中球数減少白血球数減少悪心.8.84 血小板数減少.9.56 食欲減退倦怠感アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加高血圧口内炎 Grade3 以上 (%) (4) 化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌を対象とした PⅢ 試験 ( SOFT 試験 ) 6) デザイン対象疾患主要な目的治療群及び治療内容主要エンドポイント症例数非盲検無作為化並行群間比較化学療法未治療の進行再発結腸直腸癌無増悪生存期間におけるmFOLFOX6 療法 +ベバシズマブ (BV) に対するSOX 療法 + BVの非劣性検証 mfolfox6 療法 +BV 群本剤 85mg/m Day BV 5mg/kg Day レボホリナート mg/m Day フルオロウラシル 4mg/m 急速静注 Day,4mg/m 持続静注(46 時間 ) 週をサイクルとした SOX 療法 +BV 群本剤 3mg/m Day BV 7.5mg/kg Day S- 8 ~ mg/ 日 Day ~ Day5 3 週をサイクルとした無増悪生存期間登録例数 :5 例 (mfolfox6 療法 +BV 群 56 例 SOX 療法 +BV 群 56 例 ) 安全性解析対象例数 :499 例 (mfolfox6 療法 +BV 群 49 例 SOX 療法 +BV 群 5 例 ) 9

23 有害事象発現状況 Group given mfolfox6 plus bevacizumab (n=49) Group given S- and oxaliplatin plus bevacizumab (n=5) p value* Any Grade 3 Any Grade 3 Haematological Leucopenia 75 (7%) (8%) 45 (58%) 6 (%).9 Neutropenia 8 (7%) 84 (34%) 48 (59%) (9%) <. Thrombocytopenia 35 (54%) (%) 75 (7%) 9 (4%).63 Anaemia 99 (4%) 6 (%) 98 (39%) 3 (5%).6 Increased aspartate aminotransferae concentration 7 (43%) 8 (3%) 38 (55%) (4%).64 Increased alanine aminotransferase concentration 99 (4%) 8 (3%) 98 (39%) (5%).49 Increased creatinine concentration Proteinurea 37 (5%) (48%) 6 (%) 5 (46%).... Non-haematological Mucositis or stomatitis 3 (49%) 3 (4%) 4 (%). Anorexia 6 (64%) 3 (%) 6 (64%) 3 (5%).9 Nausea 39 (56%) 3 (%) 3 (5%) 5 (%).7 Vomiting 5 (%) (<%) 5 (%) (%). Diarrhoea 96 (39%) 7 (3%) 33 (53%) 3 (9%).4 Rash or desquamation Hyperpigmentation 58 (3%) 96 (39%).. 55 (%) 5 (5%) Fatigue 34 (54%) 3 (%) 4 (56%) 7 (3%).34 Sensory neuropathy 4 (9%) 35 (4%) 8 (9%) 5 (%).7 Hypertension 76 (3%) 4 (6%) 65 (6%) 5 (6%). Hyperbilirubinaemia Alopecia Infusion reaction (4%) 6 (4%) (<%) (<%).. 33 (3%) 5 (6%) (4%) 5 (%) Hand-foot syndrome 44 (8%) 39 (6%) (<%). Paralytic ileus, gastrointestinal obstruction, or gastrointestinal constriction 7 (3%) 7 (3%) 9 (4%) 7 (3%). Gastrointestinal perforation (<%) (<%) 5 (%) 5 (%). Fever 44 (8%) 38 (5%).. Infection (documented clinically or microbiologically) with grade 3 or 4 neutrophils (<%) (<%).5 Watery eye 4 (%) (5%).. Thrombosis, thrombus, or embolism 7 (3%) 4 (%) 3 (%) (%).45 Date are n (%). mfolfox6=modified regimen of leucovorin, fluorouracil, and oxaliplatin. *Fisher's exact test; comparing frequency of adverse event of grade 3 or higher. Table 3: Safety analysis Yamada Y, et al. : Lancet Oncol. 3; 4(3): Copyright 3 Elsevier Ltd. All rights reserved.

24 6. 引用文献 )Koizumi W, Takiuchi H, Yamada Y, et al. Phase II study of oxaliplatin plus S- as first-line treatment for advanced gastric cancer (G-SOX study). Ann Oncol. ; : -5. )Yamada Y, Higuchi K, Nishikawa K, et al. Phase III study comparing oxaliplatin plus S- with cisplatin plus S- in chemotherapy-naïve patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol. 5; 6: )Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 8; 358: )Yamada Y, Tahara M, Miya T, et al. Phase I/II study of oxaliplatin with oral S- as first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 8; 98: ) 社内資料 6 )Yamada Y, Takahari D, Matsumoto H, et al. Leucovorin, fluorouracil, and oxaliplatin plus bevacizumab versus S- and oxaliplatin plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer (SOFT): an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 3; 4: ) 近藤千紘谷口浩也宇良敬他 : シスプラチン治療歴を有する進行再発胃癌のオキサリプラチン併用療法 Gastric Cancer. 3: )Doi T, Boku N, Kato K, et al. Phase I/II study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab as first-line therapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. ; 4: ) 平成 3 年月 7 日医薬審発第 36 号臨床試験における対照群の選択とそれに関連する諸問題について

25 お問い合わせ先医薬安全性情報部 4-6 東京都中央区銀座 7-6-( 銀座木挽ビル 4F ) Tel. 3(555 )8967 医薬学術部くすり相談室 4-6 東京都中央区銀座 7-6-( 銀座木挽ビル 6F ) 年 3 月作成 53(MDQ) 6996

Microsoft Word - Oxaliplatin HP掲載用修正9-8.docx

Microsoft Word - Oxaliplatin HP掲載用修正9-8.docx 切除不能進行再発胃癌に対するオキサリプラチンの適応拡大について日本胃癌学会はオキサリプラチンの切除不能進行再発胃癌への適応拡大についての要望書を厚生労働省に提出していたがこのたび医療上の必要性の高い未承認薬適応外薬検討会議および薬事食品衛生審議会での審議を経て切除不能進行再発胃癌に対するオキサリプラチンの公知妥当性の事前評価が終了し平成 26 年 9 月より保険適応の対象となった