目次 MCI リスク判定基準とその評価... 2 測定項目についての解説... 2 MCI リスク判定の算出方法... 3 MCI リスク判定の基準値について... 4 MMSE 検査を行った方... 4 MMSE 検査を行わなかった方... 5 MMSE について... 6 APOE 遺伝子検査に

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ゆきさがうん
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1 医療機関向け資料 MCI スクリーニング検査の結果評価のために判定結果をご覧になる前に必ずお読みください本検査は血液中の特定のタンパク質を調べることによりアルツハイマー型認知症 ( アルツハイマー病 ) の前段階である軽度認知障害 (MCI) の状態にあるかどうかを統計学的に判定するものです早期に発見するためのスクリーニング検査ですので本検査の判定結果で診断が確定するものではありません

2 目次 MCI リスク判定基準とその評価... 2 測定項目についての解説... 2 MCI リスク判定の算出方法... 3 MCI リスク判定の基準値について... 4 MMSE 検査を行った方... 4 MMSE 検査を行わなかった方... 5 MMSE について... 6 APOE 遺伝子検査について... 7 認知症の予防法について... 8 予防法 1. 運動... 8 予防法 2. 食事... 9 予防法 3. 頭と体を使うこと血液検査についての解説リスクに関する解説文献

3 MCI リスク判定基準とその評価当検査はアルツハイマー型認知症 ( アルツハイマー病 ) の原因物質であるアミロイドベータ (Aβ) ペプチドを脳内から排出する働きやそのシナプス毒性に対して防御する働きのある 3 種類のタンパク質 (apoa1 C3 TTR) の血液中の量を調べていますこれらのタンパク質は軽度認知障害 (MCI) やアルツハイマー病で低下していることが知られています判定は Aβ によるシナプス障害を直接反映しているものではなくこれらのシナプス障害を防ぐタンパク質の働きが低いことを示しますシナプス障害を防ぐタンパク質の働きが低いと Aβ がたまりやすくなったりシナプス毒性を防ぎきれなかったりすることで Aβ 毒性に対する抵抗力が弱ってその結果シナプス障害を引き起こし MCI やアルツハイマー病のリスクが高まると考えられます測定項目についての解説アポリポタンパク質 A1 (ApoA1) アポリポタンパク質の apoa1 は Aβ ペプチドと結合してその凝集や毒性を防ぐといわれています ( 文献 1-3) ApoA1 は一般に善玉コレステロールと呼ばれる高比重リポタンパク (HDL) の主要な成分です ApoA1 は抗酸化特性を有し神経細胞が引き起こす炎症を和らげることが出来るといわれますそれ故に apoa1 の量の減少は神経の炎症を悪化させるかも知れないと考えられています補体第 3 成分 (C3) 補体には中枢神経系における免疫担当細胞とも呼ばれるミクログリアを活性化する働きがありますミクログリアは神経の損傷に応答して活発に動き回って死んだ細胞を貪食したり修復を促進するための因子を遊離したりして神経細胞を維持する働きがあります Aβ ペプチドはシナプス毒性があるため脳内ではミクログリアによって貪食されて排除されますこの過程には補体 C3 C4 の働きが必要です ( 文献 4, 5) トランスサイレチン (TTR) トランスサイレチン (TTR) は 4 量体を形成しておりプレアルブミンとも呼ばれています TTR は Aβ ペプチドと結合してそのシナプス毒性を抑制します ( 文献 6) アルツハイマー病の他にもうつ病や統合失調症などの精神疾患においてその量が減少することが報告されています 2

4 MCI リスク判定の算出方法本検査はアルツハイマー病と MCI で血液濃度が変化する前述の 3 つのマーカーの測定値をもとに統計的手法で認知機能障害のリスクを推定するものです専門医によって厳密に臨床診断が行われた検体 ( 教師モデル ) を用いた統計解析によって作成した判別式に検査受診者様の apoa1 C3 TTR のタンパク質の測定値を代入することにより MCI のリスクを算出しております健常高齢者と MCI アルツハイマー病の各群について統計的手法により MCI リスク算出した結果を図 1に示します図 1 MCI リスクの分布統計的手法によって求められた MCI リスクの値をもとに健常高齢者と MCI の 2 群間で ROC 解析を行った結果を図 2 に示します MMSE を加味しない手法で AUC = 0.7(Sensitivity 79 Specificity 68) MMSE を加味すると AUC = 0.9(Sensitivity 87 Specificity 82) となります図 2 ROC 解析 ROC 解析で求められたカットオフ値を基準として専門医によって慎重に臨床診断が行われた複数のコホートから得られた検体の臨床診断をもとに A~D までの MCI リスク判定を行っています 3

5 MCI リスク判定の基準値について以下の基準で判定結果を示しています判定結果は MMSE 検査を行った方と MMSE 検査を行っていない方でカットオフ値が異なりますそれぞれ以下のように分類されます MMSE 検査を行った方健常群と疾患 (MCI アルツハイマー病 ) 群のカットオフ値は 0.5 ですカットオフ値から ±0.1 の範囲を境界領域としてリスク判定を行っています MCI の方の分布を示すグラフカットオフ値 :0.5 A B C D MCI リスクの判定値を示します最小値 0~ 最大値 1.2 とし 0.1 刻みでメモリを入れています検査結果のの位置は MCI リスクを示します判定評価 MCI リスク判定基準値評価 A B C D 0.4 未満 0.4 以上 0.5 未満 0.5 以上 0.6 未満 0.6 以上健常です今後も健康的な生活を心がけましょう軽度認知障害 (MCI) のリスクは低めです健康的な生活を意識的に習慣づけることで MCI のリスクを抑えることができます予防の効果は早いほど高いので生活習慣を改善し予防に取り組みましょう軽度認知障害 (MCI) のリスクは中程度です今後の生活習慣によっては MCI のリスクが高まります食事や運動などの生活習慣を見直しただちに予防に取り組みましょうまた心配な方は専門医による早期の検査診断を受けられることをおすすめします軽度認知障害 (MCI) のリスクは高めです MCI の段階でも予防により認知症の発症を防ぐ遅らせることが可能ですすぐに予防を始めるとともに専門医による詳細な検査診断を受けられることをおすすめします予防の効果は判定結果にも表れますご自身の状況を把握するためにも年に一度など定期的に検査を受けられることをおすすめします 4

6 MMSE 検査を行わなかった方健常群と疾患 (MCI アルツハイマー病 ) 群のカットオフ値は 0.72 です検査報告書ではカットオフ値から ±0.1 の範囲を境界領域としてリスク判定を行っています MCI の方の分布を示すグラフカットオフ値 :0.72 A B C D MCI リスクの判定値を示します最小値 0~ 最大値 1.2 とし 0.1 刻みでメモリを入れています検査結果のの位置は MCI リスクを示します判定評価 MCI リスク判定基準値評価 A 0.62 未満健常です今後も健康的な生活を心がけましょう B C D 0.62 以上 0.72 未満 0.72 以上 0.82 未満 0.82 以上軽度認知障害 (MCI) のリスクは低めです健康的な生活を意識的に習慣づけることで MCI のリスクを抑えることができます予防の効果は早いほど高いので生活習慣を改善し予防に取り組みましょう軽度認知障害 (MCI) のリスクは中程度です今後の生活習慣によっては MCI のリスクが高まります食事や運動などの生活習慣を見直しただちに予防に取り組みましょうまた心配な方は専門医による早期の検査診断を受けられることをおすすめします軽度認知障害 (MCI) のリスクは高めです MCI の段階でも予防により認知症の発症を防ぐ遅らせることが可能ですすぐに予防を始めるとともに専門医による詳細な検査診断を受けられることをおすすめします予防の効果は判定結果にも表れますご自身の状況を把握するためにも年に一度など定期的に検査を受けられることをおすすめします 5

7 MMSE について MMSE( ミニメンタルステート検査 Mini Mental State Examination) は 1975 年にフォルスタイン夫妻の開発した精神現在症 (Mental State) の臨床評価の簡略版です認知障害を見つけたり認知障害の重症度を測ったり経過を追って患者の認知機能の変化を追跡したりするために使用され認知症の分野では国際的な基準テストとなっています見当識記憶力計算力言語的能力図形的能力などを調べる検査であり質問は 11 項目 30 点満点で一般的には 24 点以上で健常とされます米国 ADNI 研究においては早期アルツハイマー病の MMSE 得点の基準を 20 点 ~26 点としています軽度認知障害 (MCI) は正常加齢と認知症の境界領域であり MMSE のみでの判別は困難です米国 ADNI 研究において健常ならびに MCI の MMSE 得点の基準は 24 点 ~30 点であり MMSE のみで健常と MCI の判別は困難であることを示しています MMSE 得点は次のとおり評価されます MMSE 得点 27~30 点 24~26 点 20~23 点評価健常です (MCI であることを否定するものではありません ) 境界域です ( 健常 MCI 早期アルツハイマー病いずれかの可能性あり) 早期アルツハイマー病の疑いがあります 6

APOE 遺伝子検査についてアポリポタンパク質のうち apoe タンパク質はその遺伝子型がアルツハイマー病の発症に関係しているといわれています ( 文献 7, 8) ε2 ε3 ε4 の3つのアイソフォームがあります (APOE2, APOE3, APOE4 ) ε4 アレルを持たないものと比較してε4 アレルを1つ持つものはアルツハイマー病の発症のリスクが2~3 倍 ε4

8 APOE 遺伝子検査についてアポリポタンパク質のうち apoe タンパク質はその遺伝子型がアルツハイマー病の発症に関係しているといわれています ( 文献 7, 8) ε2 ε3 ε4 の3つのアイソフォームがあります (APOE2, APOE3, APOE4 ) ε4 アレルを持たないものと比較してε4 アレルを1つ持つものはアルツハイマー病の発症のリスクが2~3 倍 ε4 アレルを2つ持つものは発症のリスクが 12 倍と言われています ( 文献 9, 10) アルツハイマー病のリスクに対する APOE アイソフォームの主な効果は Aβ 凝集および排除の影響によるものです APOE 遺伝子検査結果は次のとおり評価されます APOE 頻度遺伝子型 [ 日本人 ] ε2/ε4, ε3/ε4 10% ε4/ε4 2% ε2/ε2, ε2/ε3, ε3/ε3 評価 APOE 遺伝子型には ε2 ε3 ε4 の 3 つの遺伝子型があります遺伝子型にε4 をもつとアルツハイマー病のリスクが高まるといわれていますが必ずしも発症するわけではありません生活習慣の改善でリスクを低減することができます専門医に相談してください ε4 を持たない遺伝子型です 7

認知症の予防法について最近では認知症は生活習慣病のひとつと考えられるようになりました生活習慣病は生活習慣の改善や早い段階での介入によってその発症を防ぐことや症状の進行を遅らせることができます以下では認知症や軽度認知障害 (MCI) を予防する有効な方法をご紹介します予防法 1.

9 認知症の予防法について最近では認知症は生活習慣病のひとつと考えられるようになりました生活習慣病は生活習慣の改善や早い段階での介入によってその発症を防ぐことや症状の進行を遅らせることができます以下では認知症や軽度認知障害 (MCI) を予防する有効な方法をご紹介します予防法 1. 運動運動することで全身の血液循環が活発になり脳の血流量が増加しますそれにより記憶や認知機能を司る海馬を刺激し新たな神経細胞を生み出す助けになると言われています特に有酸素運動は認知機能の低下を防ぐのに有効です運動量の目安は汗をかく程度の軽めの運動最低でも 20 分程度週に 3~4 日行うのが効果的ですはじめのうちは短時間でも良いのでまずは運動を習慣化しましょう例ウォーキングランニングエアロビクスサイクリングスポーツ ( テニスバレーボールゴルフ水泳など ) ダンス ( ジャズ社交ダンスバレエなど ) また運動の習慣がない方は日常的に体を動かすことでも予防効果は期待できますいつもより歩くスピードを速める休日はなるべく外出する雑巾がけやお風呂掃除などの家事を素早く行うなど生活の中で活動量をアップすることもできます 8

10 予防法 2. 食事脳に十分な栄養を送るために食事はとても重要です基本的には主菜副菜主食をバランス良く取り入れた一汁三菜の献立が理想的ですひとつの食品や調理法に偏らずいろいろな食品をバランス良く食べることが予防に繋がります中でも予防効果が高く注目されているのがオリーブオイル魚介類野菜ワインを多く摂る地中海料理や野菜豆類青魚が中心の和食のメニューです認知症予防に効果的な食品ビタミンミネラルが豊富な新鮮な野菜や果物オメガ3 系脂肪酸を含む青魚やシソ油亜麻仁油など大豆食品( 豆腐納豆豆乳味噌など ) 適度な飲酒( 日本酒だと 1 日 1 合程度 ) 9

特に認知症の予防に有効だと言われている成分はポリフェノールですポリフェノールは抗酸化作用があり認知症の原因物質の蓄積を抑制する働きがありますポリフェノールが含まれている食品は赤ワインブドウベリークルミ春ウコン秋ウコンそば緑茶紅茶など多くの果物や野菜類に含まれているため様々な食品を摂ることが予防につながります一方摂取しない方が良いのはトランス脂肪酸

11 特に認知症の予防に有効だと言われている成分はポリフェノールですポリフェノールは抗酸化作用があり認知症の原因物質の蓄積を抑制する働きがありますポリフェノールが含まれている食品は赤ワインブドウベリークルミ春ウコン秋ウコンそば緑茶紅茶など多くの果物や野菜類に含まれているため様々な食品を摂ることが予防につながります一方摂取しない方が良いのはトランス脂肪酸マーガリンやショートニングに含まれているトランス脂肪酸は中性脂肪やコレステロールを増加させ肥満や動脈硬化脳梗塞などを引き起こす原因になりますまた現代人が過剰摂取傾向にあるべにばな油やコーン油ゴマ油などのオメガ 6 系脂肪酸も控えた方が良いでしょうこれらの油は市販のパンやクッキー菓子類などに多量に含まれている場合もあります脂質は必要な栄養素ですが過剰摂取とならないように気を付ける必要があります食習慣について食品だけでなく食習慣の改善も予防につながります守ることよく咀嚼すること腹八分目規則正しい食事時間こまめな水分摂取控えること早食い大食い好きなものしか食べない濃い味付けを好む菓子や嗜好飲料などの間食 10

12 予防法 3. 頭と体を使うこと認知機能を高めることに効果のある趣味をご紹介しますこれらの他にも楽しく継続して行えるものがあれば積極的に生活に取り入れることをお勧めします例料理旅行園芸ガーデニングスポーツ運動絵画陶芸音楽 ( 楽器歌ダンス ) パソコンゲーム ( 麻雀囲碁将棋など ) 文章を書くこと ( 日記手紙ブログなど ) 新しいことに挑戦すること認知症の発症リスクを高める生活習慣について前述の予防法 1~3 の習慣がまったくなく以下の生活習慣に当てはまる方は認知症の発症リスクが高いと言えます認知症以外の生活習慣病の恐れもあるためアドバイスが必要です生活習慣のチェック 1 運動不足 2 栄養不足またはカロリーの過剰摂取 3 家に閉じこもる人との交流が無いなど変化のない生活 4 喫煙 5 過度なアルコール摂取 6 ストレスを強く感じる溜めやすい 11

血液検査についての解説アルツハイマー病等のリスク要因として高血糖に起因する糖尿病や脂質代謝異常に起因する動脈硬化などが知られていますこの他にも運動不足飲酒喫煙といった生活習慣や遺伝子などのさまざまな因子が直接あるいは間接的に作用して認知症を引き起こすと言われています Kivipelto M, Solomon A.

13 血液検査についての解説アルツハイマー病等のリスク要因として高血糖に起因する糖尿病や脂質代謝異常に起因する動脈硬化などが知られていますこの他にも運動不足飲酒喫煙といった生活習慣や遺伝子などのさまざまな因子が直接あるいは間接的に作用して認知症を引き起こすと言われています Kivipelto M, Solomon A. Alzheimer's disease - the ways of prevention. J Nutr Health Aging Jan;12(1):89S-94S. より改変ヘモグロビン A1c(HbA1c) 平均血糖値の指標 (HbA1c) ですヘモグロビンは赤血球の中に大量に存在するタンパク質で身体の隅々まで酸素を運搬する役割を担っています赤血球の寿命はおよそ 120 日と言われておりこの間体内を巡って血中のブドウ糖と結びつきます血液中のブドウ糖が多いほど HbA1c も多くなります血液中の HbA1c 値は赤血球の寿命の半分くらいにあたる時期の血糖値の平均を反映しますすなわち外来で血液検査をするとその日から1~2ヶ月前の血糖の状態を推定できることになり血糖値よりも正確な血糖状態を知ることができます血糖 (BS) 血糖コントロールの状態を知る重要な指標です検査時の血中のブドウ糖の濃度 (BS) を示します血糖は採血時が食前か食後かで数値が変動します HDL コレステロール (HDL) 脂質代謝の状態を知る重要な指標です HDL コレステロールは善玉コレステロールと呼ばれ動脈硬化を防ぐ作用があります異常を示すと脂質代謝異常症などによる動脈硬化の危険性が高くなります動脈硬化は認知症発症のリスク上昇に関与すると言われています 12

14 リスクに関する解説リスクとはなんでしょうか? みなさんはリスクと聞いてなにを思いますか一般的には危険性とその危険性が起る確率の二つの意味で使用されいろいろな分野で使われていますある行動に伴って ( あるいは行動しないことによって ) 危険に遭う可能性を意味する概念です経済学や工学上で用いられるリスクの定義と医学で用いられている定義とは異なりますのでここでは病気のリスクすなわちある因子が加わることによる病気のリスクの変化について考えてみましょう喫煙によって肺がんになるリスクは( 喫煙していない人に比べて ) 高くなるのでしょうか? APOE4 の遺伝子型を持っていると ( 持っていない人と比べて ) アルツハイマー病になるリスクが高いのでしょうか? これをどのようにして証明するのでしょうか 2 つの方法がありますコホート研究とケースコントロール研究ですそれぞれリスクの算出の仕方が異なりますコホート研究は前向き研究である時点をスタートとしてある因子への暴露の有無と病気への影響を長期間観察してそのリスク ( 因果関係 ) を明らかにする方法です相対危険度 (Relative Risk) でリスクを表しますケースコントロール研究は疾患群 ( 病気の方 ) と健常者 ( 病気でない方 ) を対象に調査開始時点からさかのぼって暴露の有無を調べてそのリスク ( 因果関係 ) を明らかにする方法ですオッズ比 (Odds Ratio) でリスクを表しますコホート研究は長期間の調査を行うため費用や研究の継続性など実施するのが大変ですがリスクを知る最も確かな方法 ( 疫学手法 ) です調査開始時をベースラインとして 5 年 10 年と継続する研究ですから一人の研究者がその研究人生の多くの時間をかけてやっと結果がでるものですケースコントロール研究は過去のデータを使えますが過去に戻ってデータを訂正することはできませんので質の高い症例を集める必要がありますケースコントロール研究で得られるオッズ比は相対危険度を近似しますいずれの研究においても最初の論文や発表の後複数の研究によって再現性が得られることが必要ですそれらの研究を併せてリスクを算出するメタアナリシスも重要です 13

15 コホート研究相対危険度 :Relative Risk (RR) 暴露群と非暴露群における疾病の頻度を比で表現したものです相対危険度は暴露群の発生率を非暴露群の発生率で割ることによりリスクを求めることができ暴露因子と疾病発生との関連の強さを示す指標になりますこのリスクが統計学的に有意であるかについては 95% 信頼区間 (CI: Confidence interval) で示します疾病と暴露の比較疾病あり疾病なし計暴露あり A B A+B 暴露なし C D C+D 計 A+C B+D T A 暴露群の発生率 = ( 例 : たばこを吸う人の何 % が肺がんになったか?) A+B C 非暴露群の発生率 = ( 例 : たばこを吸わない人の何 % が肺がんになったか?) C+D 暴露群の発生率 relative risk(rr)= = 非暴露群の発生率 A A+B C C+D 95% 信頼区間 (CI: Confidence interval) が 1 を含まなければ暴露群と非暴露群に差があるということができますケースコントロール研究オッズ比 :Odds Ratio(OR) 危険因子があると病気が起きやすくなるかどうかを調べる方法です有る状態 ( 出来事 ) が他の状態 ( 出来事 ) に比べておこりやすい事を示します疾病あり疾病なし計暴露あり A B A+B 暴露なし C D C+D 計 A+C B+D T 症例のオッズ比 =A/C ( 例 : 肺がんになった人がどの位たばこを吸っていたか?) 対照のオッズ比 =B/D ( 例 : 肺がんじゃない人がどの位たばこを吸っていたか?) 症例のオッズ比 Odds ratio (OR)= = AD 対照のオッズ比 BC 95% 信頼区間 (CI: Confidence interval) が 1 を含まなければ暴露群と非暴露群に差があるということができます 14

16 APOE4 遺伝子型はアルツハイマー病のリスクになるか? オッズ比で示していることが多いですケースコントロール研究ではアルツハイマー病患者に APOE4 遺伝型を持つ人持たない人認知機能健常の人の中で APOE4 遺伝型を持つ人持たない人を調べます日本神経学会の認知症疾患治療ガイドライン 2010( 第 4 章経過と治療計画 A. 予防 ) には ε3/ε3 の遺伝子型に対して ε4 を持っている遺伝子型のリスクをオッズ比で示してあります ( 文献 11) 注意書きとして将来の( アルツハイマー病発症の ) 予測としての APOE ( 遺伝子型 ) テストは無意味であるとありますがオッズ比で示すリスクは予測ではありませんので当然ですカッコ部分は分かりにくいため補足したのですが遺伝子型で病気になることを予測することはできません表. APOEε4,ε3,ε2 によるアルツハイマー病発症への影響遺伝子型オッズ比 ε3/ε3 1.0 Single ε4 3.2 (2.9~3.5) ε4/ε (8.9~15.4) ε2/ε3 0.6 (0.5~0.8) Hsiung, G.Y., Sadovnick, A.D. Alzheimers Dement 2007, 3: 418 より一部改変 ( 文献 12) APOE 遺伝子型とアルツハイマー病の関係は他の遺伝子型と疾患との関係の中でも最も高いものです最近では全ゲノム関連解析 (GWAS: genome-wide association Study) で数多くの疾患リスク遺伝子型が Nature Genetics など一流雑誌に報告されていますがその多くはオッズ比で 2 倍までであることを考えると APOE はきわめて疾患と関連の高い遺伝子型といえます環境因子である喫煙の肺がんにおけるリスクと比べてみましょう 1 日当たりの喫煙本数喫煙年数喫煙指数が増すほど肺がんリスクが高くなりますたとえば 40 年以上の喫煙歴ですと男性 6 倍女性 9 倍で肺がんの組織型別では扁平上皮がんですとこのリスクが男性 30 倍女性 40 倍という報告があります ( 文献 13) 相対危険度については国立がんセンターによると日本の研究をもとにしたメタアナリシスでは肺がんの相対危険度は男性で 4.4 倍女性で 2.8 倍 ( たばこを吸っている人のたばこを吸ったことがない人に対するリスク ) です肺がんの組織型別では扁平上皮がんのたばこを吸っている人のたばこを吸ったことがない人に対する相対危険度が男性 11.7 倍女性 11.3 倍で腺がんについては男性 2.3 倍女性 1.4 倍です ( 文献 14) 15

17 文献 1. Ghiso, J., et al., (1993) The cerebrospinal-fluid soluble form of Alzheimer's amyloid beta is complexed to SP-40,40 (apolipoprotein J), an inhibitor of the complement membrane-attack complex. Biochem. J.: 293 (27 30) 2. Koldamova, R. P., et al( 2001) Apolipoprotein A-I Directly Interacts with Amyloid Precursor Protein and Inhibits Aβ Aggregation and Toxicity. Biochemistry: 40 (12), pp Paula-Lima, A. C., et al.,(2009) Human apolipoprotein A I binds amyloid-β and prevents Aβ-induced neurotoxicity., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology : 41, Emmerling, M. R., et al., (2000) The role of complement in Alzheimer s disease pathology. Biochimica et Biophysica Acta : 1502, Wyss-Coray, T. W., et al., (2002) Prominent neurodegeneration and increased plaque formation in complement-inhibited Alzheimer's mice. PNAS : August 6, 2002 vol. 99 no Buxbaum, J. N., et al., (2008) Transthyretin protects Alzheimer's mice from the behavioral and biochemical effects of Aβ toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA : Vol. 105 no Corder, E. H., et al., (1993) Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science :Vol., Strittmatter, W. J., et al.,(1993) Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA : Vol. 90, pp Bertram, L., et al.,(2007) Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nature Genetics : 39,

18 10. Roses, A. D., et al., (1996) Apolipoprotein E alleles as riskfactors in Alzheimer s disease. Annu. Rev. Med.: 47: 認知症疾患治療ガイドライン 2010 日本神経学会 Hsiung, G. Y., and Sadovnick, A. D. (2007) Genetics and dementia: risk factors, diagnosis, and management. Alzheimer's & dementia: 3, Marugame, T., et al., (2004) Filter cigarette smoking and lung cancer risk; a hospital-based case-control study in Japan. British J of Cancer :90, 国立がんセンター癌予防検診研究センター科学的根拠に基づく発がん性がん予防効果の評価とがん予防ガイドライン提言に関する研究 MCI 検査機関株式会社 MCBI( エムシービーアイ ) <MCI 検査窓口 / お問合せ > 東京都港区六本木六本木 ΣX ビル 6F TEL: / FAX: / info@mcbi.jp 17

日本スポーツ栄養研究誌 vol 目次総説原著 11 短報 19 実践報告資料 45 抄録

日本スポーツ栄養研究誌 vol 目次総説原著 11 短報 19 実践報告資料 45 抄録日本スポーツ栄養研究誌 vol. 8 2015 目次総説 2015 2 原著 11 短報 19 実践報告 30 37 資料 45 抄録 50 2 1 日本スポーツ栄養研究誌 vol. 8 2015 総説髙田和子総説日本人の食事摂取基準 (2015 年版 ) とスポーツ栄養 2014 3 282015 2014 3 28 2015 1 302 2015 5 2015 2015 1 1 2010