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1 ビタミン (2) 平成 24 年 7 月 23 日生化学 2 ( 病態生化学分野 ) 教授 山縣和也

2 本日の学習の目標 ビタミンの作用 代謝経路について理解する ビタミン欠乏が引き起こす病態を理解する

3 分類 脂溶性ビタミン 水溶性ビタミン ビタミン A ビタミン D ビタミン E ビタミン K ビタミン B 群 ビタミン B1 ビタミン B2 ビタミン B6 ビタミン B12 ナイアシンパントテン酸ビオチン葉酸 ビタミン C

4 NH2 触媒型補酵素ビタミン B12 酵素反応 : 転位反応, 転移反応 C NH2 C C NH2 H H アデノシルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) N R Co N C NH2 R = N N N N N NH2 N N C NH2 R = メチルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) C NH CH CH H - P N H R = CN シアノコバラミン ( 動物の肝臓からビタミン B12 を精製する時に CN- を加えて安定化させる )

5 B12 欠乏症 ( 巨赤芽球性貧血 )

6 核酸合成 葉酸は盛んに分 裂して成長する細 胞に必要である 骨髄の造血細胞 など 葉酸は DNAやRNAの合 成に用いられる B12欠乏から二 次的に葉酸が欠 乏し 巨赤芽球性 貧血がおきる

7 ビタミン B12 は胃壁細胞から分泌される内因子 (IF) と結合することで吸収される 悪性貧血 : 巨赤芽球性貧血の代表 胃粘膜にたいする自己免疫反応のため 内因子が欠如するため ビタミン B12 が吸収されない 胃全切除手術後 : 内因子が不足する 完全菜食主義者 : 動物性食物に含まれる

8 2B12 欠乏症 亜急性連合性脊髄変性症 運動系伝導路 皮質脊髄路 後索 触覚 位置覚を伝える

9 メチル基の転移 反応はミエリン 神経髄鞘 形成 に必須であるホス ファチジルコリン の生合成に利用 される B12欠損により 神経障害がおきる メチル基を受容体に転移する

10 触媒型補酵素ビタミン B12 転位反応 Rearrangement H C C メチルマロニル CoA ムターゼ H C H C C S CoA アデノシルコバラミン C S CoA メチルマロニル CoA スクシニル CoA

11 TCA 回路 B12 欠損により メチルマロニル CoA の蓄積がおきる

12 葉酸 Folic acid プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate C1 単位代謝 ( 転移 ) 反応に関わる基質型補酵素 p- アミノ安息香酸 p-aminobenzoic acid HN N C - NH CNH CH H2N N N プテリジン Pteridine C - プテロイン酸 Pteroic acid プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate 葉酸 Folikc acid

13 葉酸と一炭素置換体

14 欠乏により巨赤芽球性貧血 リボース 5 リン酸 IMP

15 ビタミン A 視覚伝達に重要欠乏により夜間の視力が低下 ( 夜盲症 ) 遺伝子発現制御リンパ球などの細胞分化に関与 肝臓 栄養分を強化したシリアル 卵 乳製品などに多くふくまれる

16 ビタミン A 脂溶性ビタミン H レチノール Retinol レチナール Retinal C H レチノイン酸 Retinoic acid C H

17 ビタミン A 脂溶性ビタミン β- カロテン β-carotene にんじんなど植物に存在 プロビタミン A 2 β- カロテンジオキシゲナーゼ β-carotene dioxygenase C H レチナール Retinal H C レチナール Retinal

18 ビタミン A 脂溶性ビタミン H レチナルデヒドレダクターゼ NAD(P) NAD(P)H レチノール Retinol C H レチナール NAD, FAD C H レチノイン酸 Retinoic acid

19 ビタミン A 脂溶性ビタミン 視色素 Visual pigment C 15 H レチナール (all trans) レチナール (11-cis) H 15

20 ビタミン A 脂溶性ビタミン視細胞 Visual cell( 杆体細胞 Rod cell) 明るさの認識 円盤 ( ロドプシンを含む ) Disc 外節 uter segment 細胞膜 Plasma membrane 線毛 Cilium 内節 Inner segment ミトコンドリア Mitochondria ゴルジ体 Golgi complex 小胞体 Endoplasmic reticulum リボソーム Ribosome 核 Nucleus シナップス小胞 Synaptic vesicle シナップス終末 Synaptic ending

21 脂溶性ビタミン ビタミン A ロドプシン Rhodopsin タンパク質部分 : オプシン psin C H cis H + N H 光刺激が 11-cis レチナールを全トランス型レチナールに変換する その結果 一連の反応がおこり 視神経に信号が送られる hν( 光 ) C H3 CH all trans C 15 H + N H

22 脂溶性ビタミン ビタミン A 光 Rh Rh* 円盤内腔 円盤膜 Tα Tβ Tγ トランスデューシン Transducin cgmp GMP 細胞膜 開 Na + ナトリウムチャネル Sodium channel 閉 過分極 Hyperpolarization

23 急性骨髄性白血病 (M3) t (15;17) の染色体異常 白血病細胞の細胞質に認められる桿状体

24 トランス型レチノイン酸 (ATRA) による白血病の治療 正常の分化 NCoR がはずれにくく分化がおこらない 白血病細胞におけるキメラタンパク質 高濃度の ATRA で白血病細胞を分化させる!

25 脂溶性ビタミンビタミン D ビタミン D3 の生理作用 腸管の Ca P の吸収促進腎臓に作用して Ca 結合タンパク質の合成促進などを通じて Ca 吸収を促進 魚肝油や脂肪の多い魚 ( さば さけ いわしなど ) に含まれる

26 脂溶性ビタミンビタミン D(D3) 活性型ビタミン D3 の生合成 H コレステロール Cholesterol H 7- デヒドロコレステロール 7-Dehydrocholesterol ( コレステロール生合成の最終中間体 ) H 皮膚で変換 紫外線 肝臓 H 25- ヒドロキシビタミン D3 25-Hydroxy vitamind3 2 H ビタミン D3 コレカルシフェロール Cholecalciferol

27 脂溶性ビタミン ビタミン D(D3) 活性型ビタミン D3 の生合成 ( つづき ) H H 腎臓 2 H H H 25- ヒドロキシビタミン D3 25-Hydroxy vitamind3 1,25- ジヒドロキシビタミン D3 1,25- ジヒドロキシコレカルシフェロール 1,25-Dihydroxy vitamind3 活性型ビタミン D3 血中カルシウム濃度を上昇させる

28 (bone mineral) 骨組織骨を構成する成分 細胞 骨芽細胞 (osteoblast) 破骨細胞 (osteoclast) 骨細胞 (osteocyte) 骨基質 (matrix) 骨塩 コラーゲン 非コラーゲン性蛋白質 ハイドロキシアパタイト が主 多糖類 など

29 ビタミン D 欠乏 くる病 ( 小児 ) 骨軟化症 骨ミネラルの主成分である Ca や P の減少のために骨の石灰化が障害される 成長障害 低身長 骨の変形 ( 脚 X 脚 胸郭の変形 ) がおこる

30 脂溶性ビタミン ビタミン E 抗酸化作用 H α- トコフェロール α-tochopherol H β- トコフェロール β-tochopherol H γ- トコフェロール γ-tochopherol H δ- トコフェロール δ-tochopherol

31 脂溶性ビタミン ビタミン K K: Koagulation( 独語 : 血液凝固 ) Coagulation( 英語 ) n フィロキノン Phylloquinone ビタミン K1 植物由来 緑葉野菜 3 メナキノン (n=6 9) (n=6: メナキノン -7) Menaquinone ビタミン K2 微生物 動物由来 納豆やチーズ

32 脂溶性ビタミン ビタミン K ビタミン K の生理作用 1) 血液凝固 2) 骨形成

33 血液凝固カスケード 血管障害部位に発現 組織因子 ビタミン K 依存性凝固因子 凝固因子を活性型に変換する プロトロンビンがトロンビンに変換される トロンビンはフィブリンを産生する フィブリンが形成されて出血をとめる

34 NH CH C H C H C Glutamate Glu H H ビタミン K ヒドロキノン Vitamin K hydroquinone R 2 脂溶性ビタミン H2 NH CH C ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase H C C ビタミン K C2 R ビタミン K2,3- エポキシド Vitamin K 2,3-epoxide ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase NH CH C H C C C γ-carboxyglutamate Gla γ カルボキシグルタミン酸 VitK はグルタミン酸を Gla に変換する NADP + HS SH NADPH R S S ( 生理的還元剤?) ビタミン K Vitamin K

35 心房内血栓 ワーファリンの投与を行う

36 ワーファリンはビタミン K の再生を阻害することで 血液凝固を阻害する

37 理解の確認のために 1. ビタミンB12はノルアドレナリンの合成に必須である 2. ビタミンCの吸収阻害で貧血がおきる 3. ホモシステインからメチオニンの合成にはビタミンB12が必要である 4. 葉酸はDNAの合成に重要である 5. ビタミンAにはレチノール レチナール レチノイン酸がある 6. Rod cellにおけるレチナールの構造変換が視覚情報に重要である 7. 25ヒドロキシビタミンD3が活性型ビタミンDである 8. ビタミンEは腸管からのCa 吸収を促進させる 9. ビタミンKはグルタミンをカルボキシ化してγカルボキシグルタミンにかえる 10. ワーファリンはビタミンKを活性化させ 血液凝固を促進する

38 生化学と医学の間に存在する相互依存関係 生化学 医学 生化学 代謝学を理解することで 病気の本質を理解することができる その結果 新しい病気の発見や 新たな治療法 予防法の開発につながる

39 生化学 2 試験について 10 月 1 日 ( 月 ) の 10:00-12:00 試験範囲は生化学 2 で行った授業内容 生化学 2 の実習内容も試験範囲です 試験問題は論述問題中心の出題です 試験問題は授業で用いたプリントおよび授業で口頭で説明した内容を中心に出題します プリントの内容を理解し ハーパーなどの教科書で確認しながら勉強すること 構造式を書きなさいという問題はだしませんが 基本的な構造を理解することは要求します 本 中間試験 出席 レポートの総合評価で判定します 再試験 (12 月 17 日 ) は 1 回のみです

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