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1 ビタミン 平成 25 年 7 月 2 日 生化学 2 ( 病態生化学分野 ) 教授 山縣和也

2 本日の学習の目標 水溶性 脂溶性ビタミンの種類について学ぶ ビタミンの作用 代謝経路について理解する ビタミン欠乏が引き起こす病態を理解する

3 ビタミン栄養素のうちで糖質, 脂肪, タンパク質 ( アミノ酸 ), 無機質以外に必要とされる微量有機物. 正常な発育および代謝の維持に必要な微量の有機物で体内で合成されない. 体内で合成されても十分でないもの. 外部から摂取する必要があるもの. 脂溶性ビタミン 水溶性ビタミン ビタミン A ビタミン D ビタミン E ビタミン K ビタミン B 群 ビタミン B1 ビタミン B2 ビタミン B6 ビタミン B12 ナイアシンパントテン酸ビオチン葉酸 ビタミン

4 水溶性ビタミン 栄養学名化合物名多く含む食品欠乏症 ビタミン B1 ビタミン B2 チアミン リボフラビン 米糠, 胚芽, ブタ肉, ゴマ, 豆類 レバー, 卵黄, 牛乳, 緑葉野菜, 納豆 脚気, 神経機能障害, ウェルニッケ脳症 成長障害, 口角炎, 口唇炎, 舌炎, 脂漏性皮膚炎, 角膜炎 ビタミン B6 ピリドキシン, ピリドキサル, ピリドキサミン レバー, 牛肉, 卵, 牛乳, 大豆 皮膚炎, 口内炎, 口唇炎, 脂漏性皮膚炎, 神経炎, 貧血 ビタミン B12 コバラミン レバー, 肉類, 牛乳, 魚類 巨赤芽球性貧血, 舌炎 ナイアシン ニコチン酸 レバー, 肉類, 魚類, 豆類 ペラグラ パントテン酸 パントテン酸 レバー, 肉類, 牛乳, 魚類 ヒトでは知られていない ビオチン ビオチン レバー, 酵母, 胚芽 ヒトでは知られていない 葉酸 プテロイルグルタミン酸 レバー, 腎臓, 酵母, 緑要野菜 巨赤芽球性貧血 ビタミン アスコルビン酸 トマト, 果物, 緑黄色野菜 壊血病

5 脂溶性ビタミン 栄養学名化合物名多く含む食品欠乏症 ビタミン A レチノールレチナールレチノイン酸 レバー, ウナギ, 卵黄, バター, 緑黄色野菜 発育障害, 生殖障害, 免疫機能低下, 皮膚角化, 視覚障害 ビタミン D カルシフェロール ウナギ, イワシ, カツオ, サケ, サバ, シイタケ くる病, 骨 歯の発育不全, 骨粗鬆症, 骨軟化症 ビタミン E α-, β-, γ-, δ- トコフェロール 穀類, 胚芽油, 緑葉野菜, アーモンド 不妊症, 運動機能障害 ビタミン K フィロキノンメナキノン レバー, 納豆, チーズ, 緑葉野菜 血液凝固障害, 肝障害

6 脚気 (Beriberi) 昭和初期までの国民病 ビタミンB1 欠乏症 近年 再び患者の出現 四肢の浮腫を伴う多発性神経炎 心不全を伴う 徳川家茂 和宮

7 ビタミン B1 補酵素 : チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP) 2 + S P P チアミン Thiamine ビタミン B1 チアミンピロリン酸 Thiamine pyrophosphate (TPP) ピルビン酸デヒドロゲナーゼ Pyruvate dehydrogenase( クエン酸回路への入り口 ) 高カロリー輸液療法施行中は必ずビタミン B1 を投与すること トランスケトラーゼ ( ペントースリン酸経路 )

8 Wernicke 脳症 慢性アルコール中毒などの低栄養疾患でみられる B1 欠乏脳症 急性に発症する意識障害 眼振 外眼筋麻痺など 健忘 失見当識など精神症状がみとめられることもあり

9 ビタミン B2:FAD の一部 FAD: Flavin adenine dinucleotide - - P 2 P アデノシン リボフラビン : ビタミン B e, R 3 3 酸化型 (FAD) 還元型 (FAD2)

10 ナイアシン iacin (icotinic acid) AD:icotinamide adenine dinucleotide アデノシン 2 ビタミン B3 ニコチン酸 icotinic acid 2 - P 2 - P + 2 ニコチン酸 : ビタミン B 群の一つ 2 (2e, + ) ニコチン酸アミド ( ニコチンアミド ) : ビタミン B 群の一つ 2 ニコチンアミド icotinamide 酸化型 (AD, AD + ) R 還元型 (AD)

11 トリプトファンから合成可能 (60mg のトリプトファン =1mg ナイアシン ) ナイアシン ナイアシンとトリプトファンの両方が欠損 ペラグラ 皮膚炎 下痢 痴呆

12 サーチュイン 食事制限 AD の上昇サーチュイン遺伝子の活性化長寿 (AD 依存性に働く )

13 AD と ADP 2 2 P P P 2 P TA 回路など ペントース経路など P AD, AD + ADP, ADP +

14 ペントース経路 脂質合成に必要な ADPの主な供給源はペントースリン酸経路である

15 パントテン酸 Pantothenic acid 補酵素 A( 基質型補酵素 ) の一部 補酵素 A oenzyme A oa-s (oa) S 2- メルカプトエチルアミン パントテン酸 : ビタミン B 群の一つ 2 P - P - 4' 5' 3' 2' 1' アデノシン - P -

16 アセチル oa Acetyl-oA Acetyl-coenzyme A S 2 P - P - 4' 5' 3' 2' 1' - P -

17 ビタミン B6: 主としてアミノ酸代謝に関与する酵素の触媒型補酵素の一部 ( アミノ基転移反応, 脱炭酸反応, 置換反応,etc) 2 ビタミン B6 ピリドキシン Pyridoxin ピリドキサール Pyridoxal ピリドキサミン Pyridoxamine 補酵素型 P P - - ピリドキサールリン酸 Pyridoxal phosphate ピリドキサミンリン酸 Pyridoxamine phosphate

18 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ + + オキザロ酢酸グルタミン酸 α ー KG アスパラギン酸 B = 3+-- =

19 ビオチン Biotin 糖新生や脂肪酸合成におけるカルボキシル反応に必要 S - S Enzym e 補酵素型

20 クエン酸回路調節と同化作用 ( 糖新生 ) グルコース ホスホエノールピルビン酸 絶食時の肝臓 乳酸 細胞質 脂肪酸 オキサロ酢酸 リンゴ酸 ビオチン 2 ATP ADP + Pi ピルビン酸カルボキシラーゼ ピルビン酸 促進 2 アセチルoA ミトコンドリア β 酸化 AD FAD2

21 ピルビン酸カルボキシラーゼ ビオチン Biotin ATP ADP + Pi ピルビン酸 3 オキサロ酢酸 ATP ADP + Pi 3 - S Enzym e S Enzym e オキサロ酢酸 ピルビン酸

22 ビタミン アスコルビン酸 Ascorbic acid ( e ) アスコルビン酸 Ascorbic acid デヒドロアスコルビン酸 Dehydroascorbic acid 0 ( e ) 0

23 ビタミン アスコルビン酸 Ascorbic acid ( 命名 :Albert Szent-Györgyi (ature, 1933)) 霊長類,guinea pig, コウモリ : アスコルビン酸生合成系なし *, したがってビタミン * グロノラクトンオキシダーゼ Gulonolactone oxidase ( アスコルビン酸生合成の最終段階触媒 ) 欠損 歴史を変えた化合物 大航海時代 ( 植民地時代 ) 乗組員の多くが壊血病で死亡 James ook の太平洋方面探検の成功 ( ) オーストラリア, ニュージーランド. イギリスの太平洋進出の基礎ザワークラウトやオレンジジュース

24 ビタミン アスコルビン酸 Ascorbic acid 壊血病 : 皮下出血, 骨腫脹, 歯肉腫脹,etc. コラーゲンの正常な繊維の形成不全 4- ヒドロキシリシン プロリン : コラーゲンが正常な構造を保つためにはリシンやプロリンが水酸化されるが生成される必要がある ヒドロキシ化されることでコラーゲンは三重らせん構造をとる ビタミン は新鮮な ( 柑橘系の ) 果物や野菜に多く含まれてい る の欠損で安定なコラーゲンができなくなるために壊血病 が発症する

25 2 触媒型補酵素ビタミン B12 酵素反応 : 転位反応, 転移反応 2 2 アデノシルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) R o 2 R = 2 R = メチルコバラミン ( 触媒型補酵素 ) 2 - P R = シアノコバラミン ( 動物の肝臓からビタミン B12 を精製する時に - を加えて安定化させる )

26 B12 欠乏症 ( 巨赤芽球性貧血 )

27 核酸合成 葉酸は盛んに分 裂して成長する細 胞に必要である 骨髄の造血細胞 など 葉酸は DAやRAの合 成に用いられる B12欠乏から二次 的に葉酸が欠乏 し 巨赤芽球性貧 血がおきる

28 ビタミン B12 は胃壁細胞から分泌される内因子 (IF) と結合することで吸収される 悪性貧血 : 巨赤芽球性貧血の代表 胃粘膜にたいする自己免疫反応のため 内因子が欠如するため ビタミン B12 が吸収されない 胃全切除手術後 : 内因子が不足する 完全菜食主義者 : 動物性食物に含まれる

29 葉酸 Folic acid プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate 1 単位代謝 ( 転移 ) 反応に関わる基質型補酵素 p- アミノ安息香酸 p-aminobenzoic acid - 2 プテリジン Pteridine - プテロイン酸 Pteroic acid プテロイルグルタミン酸 Pteroylglutamate 葉酸 Folikc acid

30 葉酸と一炭素置換体

31 欠乏により巨赤芽球性貧血 リボース 5 リン酸 IMP

32 脂溶性ビタミン ビタミン A 視覚伝達に重要 欠乏により夜間の視力が低下 ( 夜盲症 ) 遺伝子発現制御 リンパ球などの細胞分化に関与 肝臓 栄養分を強化したシリアル 卵 乳製品などに多くふくまれる

33 ビタミン A 脂溶性ビタミン レチノール Retinol レチナール Retinal レチノイン酸 Retinoic acid

34 ビタミン A 脂溶性ビタミン 視色素 Visual pigment レチナール (all trans) レチナール (11-cis) 15

35 ビタミン A 脂溶性ビタミン 視細胞 Visual cell( 杆体細胞 Rod cell) 明るさの認識 円盤 ( ロドプシンを含む ) Disc 外節 uter segment 細胞膜 Plasma membrane 線毛 ilium 内節 Inner segment ミトコンドリア Mitochondria ゴルジ体 Golgi complex 小胞体 Endoplasmic reticulum リボソーム Ribosome 核 ucleus シナップス小胞 Synaptic vesicle シナップス終末 Synaptic ending

36 脂溶性ビタミン ビタミン A ロドプシン Rhodopsin タンパク質部分 : オプシン psin cis + 光刺激が 11-cis レチナールを全トランス型レチナールに変換する その結果 一連の反応がおこり 視神経に信号が送られる hν( 光 ) all trans 15 +

37 急性骨髄性白血病 (M3) t (15;17) の染色体異常 白血病細胞の細胞質に認められる桿状体 トランス型レチノイン酸 (ATRA) による白血病の治療

38 脂溶性ビタミンビタミン D ビタミン D3 の生理作用 腸管の a P の吸収促進腎臓に作用して a 結合タンパク質の合成促進などを通じて a 吸収を促進 魚肝油や脂肪の多い魚 ( さば さけ いわしなど ) に含まれる

39 脂溶性ビタミンビタミン D(D3) 活性型ビタミン D3 の生合成 コレステロール holesterol 7- デヒドロコレステロール 7-Dehydrocholesterol ( コレステロール生合成の最終中間体 ) 皮膚で変換 紫外線 肝臓 25- ヒドロキシビタミン D3 25-ydroxy vitamind3 2 ビタミン D3 コレカルシフェロール holecalciferol

40 脂溶性ビタミン ビタミン D(D3) 活性型ビタミン D3 の生合成 ( つづき ) 腎臓 ヒドロキシビタミン D3 25-ydroxy vitamind3 1,25- ジヒドロキシビタミン D3 1,25- ジヒドロキシコレカルシフェロール 1,25-Dihydroxy vitamind3 活性型ビタミン D3 血中カルシウム濃度を上昇させる

41 ビタミン D 欠乏 くる病 ( 小児 ) 骨軟化症 骨ミネラルの主成分であるaやP の減少のために骨の石灰化が障害される 成長障害 低身長 骨の変形 ( 脚 X 脚 胸郭の変形 ) がおこる

42 血液凝固カスケード 血管障害部位に発現 組織因子 ビタミン K 依存性凝固因子 凝固因子を活性型に変換する プロトロンビンがトロンビンに変換される トロンビンはフィブリンを産生する フィブリンが形成され て出血をとめる

43 Glutamate Glu R ビタミン K ヒドロキノン Vitamin K hydroquinone 2 脂溶性ビタミン 2 ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase ビタミン K 2 R ビタミン K2,3- エポキシド Vitamin K 2,3-epoxide ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ Vitamin K-dependent carboxylase γ-arboxyglutamate Gla γ カルボキシグルタミン酸 VitK はグルタミン酸を Gla に変換する ADP + S S ADP R S S ( 生理的還元剤?) ビタミン K Vitamin K

44 心房内血栓 ワーファリンの投与を行う

45 ワーファリンはビタミンKの再生を阻害することで 血液凝固を阻害する

46 理解の確認のために 1. リボフラビンは脂溶性ビタミンである 2. ビタミンEは水溶性ビタミンである 3. チアミンの欠損で脚気が生じる 4. チアミンはピルビン酸脱水素酵素の補酵素である 5. 高カロリー輸液の際にはビタミンを補給する必要がある 6. ADはトリプトファンから合成される 7. ビタミンB6はアミノ基転移反応に重要である 8. ビタミンの吸収阻害で貧血がおきる 9. 葉酸はDAの合成に重要である 10. ビタミンAにはレチノール レチナール レチノイン酸がある 6. Rod cellにおけるレチナールの構造変換が視覚情報に重要である ヒドロキシビタミンD3が活性型ビタミンDである 12. ビタミンEは腸管からのa 吸収を促進させる 13. ビタミンKはグルタミンをカルボキシ化してγカルボキシグルタミンにかえる 14. ワーファリンはビタミンKを活性化させ 血液凝固を促進する

47 生化学と医学の間に存在する相互依存関係 生化学 生化学 代謝学を理解する ことで 病気の本質を理解 することができる その結果 新しい病気の発 見や 新たな治療法 予防 医学 法の開発につながる

48 生化学 2 試験について 10 月 7 日 ( 月 ) の 10:00-12:00 試験範囲は生化学 2 で行った授業内容 生化学 2 の実習内容も試験範囲です 試験問題は論述問題中心の出題です 試験問題は授業で用いたプリントおよび授業で口頭で説明した内容を中心に出題します プリントの内容を理解し ハーパーなどの教科書で確認しながら勉強すること 構造式を書きなさいという問題は出題しませんが 基本的な構造の概要を理解していることは要求します 本 中間試験 出席 レポートの総合評価で判定します 再試験 (12 月 9 日 ) は 1 回のみです

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