表 実薬対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 2) プラセボ 100mg セレコキシブ 200mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数

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1 表 実薬対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 1) セレコキシブ ロキソフ ロフェンナトリウム プラセボ推奨用量 100mg 200mg mg 症例数 全事象 33(17.2%) 194(24.2%) 100(26.2%) 294(24.8%) 327(27.5%) 消化管障害 26(13.5%) 147(18.3%) 45(11.8%) 192(16.2%) 209(17.6%) 胃炎 0 2(0.2%) 2(0.5%) 4(0.3%) 8(0.7%) 胃潰瘍 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 4(0.3%) 胃腸炎 (0.2%) 胃腸出血 (0.1%) 嘔気 2(1.0%) 11(1.4%) 6(1.6%) 17(1.4%) 10(0.8%) 嘔吐 0 2(0.2%) 2(0.5%) 4(0.3%) 2(0.2%) おくび (0.3%) 下痢 5(2.6%) 22(2.7%) 6(1.6%) 28(2.4%) 33(2.8%) 口腔内痛 1(0.5%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 口内炎 4(2.1%) 28(3.5%) 5(1.3%) 33(2.8%) 23(1.9%) 鼓腸放屁 4(2.1%) 22(2.7%) 2(0.5%) 24(2.0%) 27(2.3%) 歯肉 ( 齦 ) 炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 出血性胃潰瘍 (0.1%) 消化管良性腫瘍 (0.1%) 消化不良 2(1.0%) 13(1.6%) 8(2.1%) 21(1.8%) 10(0.8%) 食道炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 痔核 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 痔核出血 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 十二指腸潰瘍 (0.1%) 舌炎 0 0 2(0.5%) 2(0.2%) 0 舌疾患 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 3(0.3%) 腹痛 8(4.2%) 66(8.2%) 14(3.7%) 80(6.8%) 95(8.0%) 変色便 1(0.5%) 便異常 (0.1%) 便秘 2(1.0%) 5(0.6%) 2(0.5%) 7(0.6%) 14(1.2%) メレナ (0.1%) 皮膚 皮膚付属器障害 1(0.5%) 24(3.0%) 29(7.6%) 53(4.5%) 32(2.7%) 紅斑性発疹 0 1(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 1(0.1%) ざ瘡 (0.1%) 湿疹 0 1(0.1%) 4(1.0%) 5(0.4%) 10(0.8%) 蕁麻疹 0 1(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 0 そう痒 ( 症 ) 0 6(0.7%) 5(1.3%) 11(0.9%) 7(0.6%) 多汗 (0.2%) 脱毛 ( 症 ) (0.1%) 斑状丘疹性皮疹 0 1(0.1%) 3(0.8%) 4(0.3%) 0 皮膚炎 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 皮膚潰瘍形成 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 皮膚疾患 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 発疹 1(0.5%) 12(1.5%) 13(3.4%) 25(2.1%) 14(1.2%) 筋 骨格系障害 0 2(0.2%) 0 2(0.2%) 2(0.2%) 関節症 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 関節痛 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 病的骨折 (0.1%) 中枢 末梢神経系障害 1(0.5%) 7(0.9%) 5(1.3%) 12(1.0%) 13(1.1%) 異常感覚 (0.1%) 緊張亢進 1(0.5%) (0.2%) 眩暈 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 昏迷 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 神経炎 (0.1%) 頭痛 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 6(0.5%) 知覚減退 0 1(0.1%) 1(0.3%) 2(0.2%) 1(0.1%) めまい 0 4(0.5%) 3(0.8%) 7(0.6%) 3(0.3%)

2 表 実薬対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 2) プラセボ 100mg セレコキシブ 200mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 全事象 33(17.2%) 194(24.2%) 100(26.2%) 294(24.8%) 327(27.5%) 自律神経系障害 1(0.5%) 7(0.9%) 7(1.8%) 14(1.2%) 10(0.8%) 高血圧 0 1(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 4(0.3%) 高血圧悪化 1(0.5%) 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 口内乾燥 0 6(0.7%) 3(0.8%) 9(0.8%) 5(0.4%) 緑内障 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 視覚障害 0 0 3(0.8%) 3(0.3%) 2(0.2%) 結膜炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 視力異常 (0.1%) 白内障 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 眼の異常 0 0 2(0.5%) 2(0.2%) 0 聴覚 前庭障害 0 2(0.2%) 1(0.3%) 3(0.3%) 2(0.2%) 耳鳴 0 2(0.2%) 1(0.3%) 3(0.3%) 1(0.1%) 耳の異常 (0.1%) その他の特殊感覚障害 0 3(0.4%) 0 3(0.3%) 5(0.4%) 嗅覚錯誤 (0.1%) 味覚倒錯 0 3(0.4%) 0 3(0.3%) 4(0.3%) 精神障害 4(2.1%) 14(1.7%) 5(1.3%) 19(1.6%) 23(1.9%) 傾眠 3(1.6%) 11(1.4%) 1(0.3%) 12(1.0%) 18(1.5%) 食欲亢進 (0.1%) 食欲不振 1(0.5%) 3(0.4%) 5(1.3%) 8(0.7%) 2(0.2%) 離人症 1(0.5%) (0.2%) 肝臓 胆管系障害 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 肝細胞性障害 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 脂肪肝 (0.1%) 代謝 栄養障害 0 6(0.7%) 1(0.3%) 7(0.6%) 5(0.4%) 口渇 0 6(0.7%) 0 6(0.5%) 2(0.2%) 体重減少 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 脱水 ( 症 ) (0.1%) 低血糖 (0.1%) 糖尿病悪化 (0.1%) 心 血管障害 ( 一般 ) (0.1%) 心不全 (0.1%) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (0.1%) 心筋梗塞 (0.1%) 心拍数 心リズム障害 0 2(0.2%) 1(0.3%) 3(0.3%) 2(0.2%) 期外収縮 (0.1%) 心悸亢進 0 2(0.2%) 1(0.3%) 3(0.3%) 1(0.1%) 頻脈 (0.1%) 血管 ( 心臓外 ) 障害 0 1(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 0 潮紅 ( フラッシング ) 0 1(0.1%) 1(0.3%) 2(0.2%) 0 脳血管障害 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 呼吸器系障害 2(1.0%) 0 11(2.9%) 11(0.9%) 18(1.5%) 咽頭炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 4(0.3%) 喀痰増加 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 気管支炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 気管支痙攣 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 胸膜炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 呼吸困難 (0.2%) 上気道感染 2(1.0%) 0 4(1.0%) 4(0.3%) 6(0.5%) 咳 0 0 3(0.8%) 3(0.3%) 1(0.1%) 肺炎 (0.1%) 肺浸潤 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 鼻炎 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 2(0.2%)

3 表 実薬対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 3) セレコキシブ ロキソフ ロフェンナトリウム プラセボ推奨用量 100mg 200mg mg 症例数 全事象 33(17.2%) 194(24.2%) 100(26.2%) 294(24.8%) 327(27.5%) 血小板 出血凝血障害 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 2(0.2%) 出血 (0.1%) 鼻出血 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 泌尿器系障害 2(1.0%) 2(0.2%) 2(0.5%) 4(0.3%) 12(1.0%) 腎結石 (0.1%) 腎硬化症 (0.1%) 多尿 (0.2%) 尿失禁 (0.1%) 尿閉 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 尿路感染 (0.1%) 排尿困難 (0.1%) 排尿障害 (0.1%) 排尿頻回 1(0.5%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 3(0.3%) 膀胱炎 0 0 2(0.5%) 2(0.2%) 1(0.1%) 乏尿 1(0.5%) 女性生殖 ( 器 ) 障害 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 月経異常 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 一般的全身障害 2(1.0%) 15(1.9%) 10(2.6%) 25(2.1%) 56(4.7%) 顔面浮腫 0 4(0.5%) 2(0.5%) 6(0.5%) 20(1.7%) 胸痛 0 0 2(0.5%) 2(0.2%) 4(0.3%) 倦怠 ( 感 ) 1(0.5%) 3(0.4%) 1(0.3%) 4(0.3%) 5(0.4%) 事故による外傷 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 全身浮腫 1(0.5%) 2(0.2%) 0 2(0.2%) 6(0.5%) 疼痛 (0.1%) 嚢胞 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 背 ( 部 ) 痛 0 1(0.1%) 1(0.3%) 2(0.2%) 2(0.2%) 発熱 (0.2%) 疲労 0 1(0.1%) 1(0.3%) 2(0.2%) 2(0.2%) 腹部腫脹 1(0.5%) 2(0.2%) 0 2(0.2%) 3(0.3%) 浮腫 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 3(0.3%) ほてり (0.3%) 末梢性疼痛 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 末梢性浮腫 0 2(0.2%) 2(0.5%) 4(0.3%) 13(1.1%) 適用部位障害 (0.2%) 外耳炎 (0.1%) 接触 ( 性 ) 皮膚炎 (0.1%) 抵抗機構障害 0 1(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 6(0.5%) ウイルス感染 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 感染 (0.2%) 真菌感染 ( 症 ) 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 帯状疱疹 (0.2%) 中耳炎 (0.2%) 軟部組織感染 0 0 1(0.3%) 1(0.1%)

4 表 プラセボ対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 1) 25mg 50mg 100mg セレコキシブ 200mg 全用量 mg 推奨用量 mg プラセボ ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 全事象 42(18.6%) 29(23.2%) 118(20.2%) 12(13.0%) 201(19.6%) 130(19.3%) 65(15.8%) 88(23.2%) 消化管障害 21(9.3%) 15(12.0%) 81(13.9%) 5(5.4%) 122(11.9%) 86(12.7%) 44(10.7%) 59(15.5%) 胃炎 1(0.4%) 0 0 1(1.1%) 2(0.2%) 1(0.1%) 0 2(0.5%) 胃潰瘍 (0.2%) 2(0.5%) 胃腸炎 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 胃腸出血 (0.3%) 胃腸障害 1(0.4%) (0.1%) 嘔気 1(0.4%) 2(1.6%) 7(1.2%) 2(2.2%) 12(1.2%) 9(1.3%) 6(1.5%) 1(0.3%) 嘔吐 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 おくび (0.5%) 下痢 3(1.3%) 4(3.2%) 7(1.2%) 0 14(1.4%) 7(1.0%) 8(1.9%) 10(2.6%) 口腔内痛 (0.2%) 0 口内炎 4(1.8%) 2(1.6%) 19(3.3%) 1(1.1%) 26(2.5%) 20(3.0%) 4(1.0%) 9(2.4%) 鼓腸放屁 (2.2%) 0 13(1.3%) 13(1.9%) 4(1.0%) 13(3.4%) 歯肉 ( 齦 ) 炎 (0.2%) 0 出血性胃潰瘍 1(0.4%) (0.1%) 消化管良性腫瘍 (0.3%) 消化不良 2(0.9%) 2(1.6%) 6(1.0%) 0 10(1.0%) 6(0.9%) 2(0.5%) 4(1.1%) 十二指腸潰瘍 (0.3%) 舌疾患 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 腹痛 10(4.4%) 5(4.0%) 36(6.2%) 1(1.1%) 52(5.1%) 37(5.5%) 16(3.9%) 14(3.7%) 変色便 (0.2%) 0 便秘 2(0.9%) 0 4(0.7%) 0 6(0.6%) 4(0.6%) 6(1.5%) 6(1.6%) メレナ (0.3%) 皮膚 皮膚付属器障害 9(4.0%) 6(4.8%) 23(3.9%) 3(3.3%) 41(4.0%) 26(3.9%) 6(1.5%) 4(1.1%) 紅斑性発疹 1(0.4%) 0 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 0 ざ瘡 (0.3%) 湿疹 0 2(1.6%) 1(0.2%) 0 3(0.3%) 1(0.1%) 2(0.5%) 0 そう痒 ( 症 ) 3(1.3%) 1(0.8%) 7(1.2%) 2(2.2%) 13(1.3%) 9(1.3%) 3(0.7%) 0 斑状丘疹性皮疹 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 皮膚炎 1(0.4%) 0 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 0 皮膚乾燥 1(0.4%) (0.1%) 皮膚疾患 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 発疹 5(2.2%) 3(2.4%) 12(2.1%) 2(2.2%) 22(2.1%) 14(2.1%) 2(0.5%) 3(0.8%) 筋 骨格系障害 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.3%) 関節症 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.3%) 中枢 末梢神経系障害 3(1.3%) 6(4.8%) 6(1.0%) 0 15(1.5%) 6(0.9%) 8(1.9%) 4(1.1%) 緊張亢進 (0.2%) 0 眩暈 0 1(0.8%) 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 0 頭痛 2(0.9%) 4(3.2%) 2(0.3%) 0 8(0.8%) 2(0.3%) 5(1.2%) 3(0.8%) 知覚減退 (0.2%) 0 めまい 2(0.9%) 1(0.8%) 3(0.5%) 0 6(0.6%) 3(0.4%) 1(0.2%) 1(0.3%) 自律神経系障害 2(0.9%) 1(0.8%) 6(1.0%) 2(2.2%) 11(1.1%) 8(1.2%) 3(0.7%) 2(0.5%) 高血圧 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 2(0.5%) 高血圧悪化 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 口内乾燥 2(0.9%) 1(0.8%) 5(0.9%) 0 8(0.8%) 5(0.7%) 1(0.2%) 0 失神 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 視覚障害 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.3%) 視力異常 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.3%) 聴覚 前庭障害 1(0.4%) 0 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 1(0.3%) 耳鳴 1(0.4%) 0 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 1(0.3%)

5 表 プラセボ対照 3 試験における被験薬との関連性が否定できない ( 症状及び身体徴候 ) 発現率 ( 関連性の区分変更 )( その 2) 25mg 50mg 100mg セレコキシブ 200mg 全用量 mg 推奨用量 mg プラセボ ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 全事象 42(18.6%) 29(23.2%) 118(20.2%) 12(13.0%) 201(19.6%) 130(19.3%) 65(15.8%) 88(23.2%) その他の特殊感覚障害 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 味覚倒錯 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 精神障害 2(0.9%) 5(4.0%) 7(1.2%) 0 14(1.4%) 7(1.0%) 4(1.0%) 5(1.3%) 傾眠 2(0.9%) 4(3.2%) 5(0.9%) 0 11(1.1%) 5(0.7%) 3(0.7%) 3(0.8%) 食欲不振 0 0 2(0.3%) 0 2(0.2%) 2(0.3%) 1(0.2%) 0 不眠 ( 症 ) 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 離人症 (0.2%) 2(0.5%) 代謝 栄養障害 0 0 2(0.3%) 0 2(0.2%) 2(0.3%) 0 1(0.3%) 口渇 0 0 2(0.3%) 0 2(0.2%) 2(0.3%) 0 1(0.3%) 心拍数 心リズム障害 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 心悸亢進 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 血管 ( 心臓外 ) 障害 1(0.4%) 1(0.8%) 1(0.2%) 1(1.1%) 4(0.4%) 2(0.3%) 0 0 潮紅 ( フラッシング ) 1(0.4%) 1(0.8%) 1(0.2%) 1(1.1%) 4(0.4%) 2(0.3%) 0 0 呼吸器系障害 2(0.9%) 1(0.8%) 2(0.3%) 2(2.2%) 7(0.7%) 4(0.6%) 3(0.7%) 3(0.8%) 咽頭炎 2(0.9%) 0 1(0.2%) 0 3(0.3%) 1(0.1%) 0 0 喀血 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 上気道感染 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 0 3(0.7%) 1(0.3%) 咳 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.3%) 鼻炎 0 0 1(0.2%) 1(1.1%) 2(0.2%) 2(0.3%) 0 1(0.3%) 血小板 出血凝血障害 1(0.4%) 0 1(0.2%) 1(1.1%) 3(0.3%) 2(0.3%) 0 0 紫斑 ( 病 ) 1(0.4%) (0.1%) 鼻出血 0 0 1(0.2%) 1(1.1%) 2(0.2%) 2(0.3%) 0 0 泌尿器系障害 0 1(0.8%) 4(0.7%) 0 5(0.5%) 4(0.6%) 4(1.0%) 5(1.3%) 腎機能異常 (0.2%) 0 腎硬化症 (0.3%) 多尿 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 2(0.5%) 尿異常 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 尿閉 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 排尿障害 (0.3%) 排尿頻回 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 2(0.5%) 2(0.5%) 乏尿 0 1(0.8%) 0 0 1(0.1%) 0 1(0.2%) 0 一般的全身障害 5(2.2%) 1(0.8%) 7(1.2%) 2(2.2%) 15(1.5%) 9(1.3%) 4(1.0%) 17(4.5%) 悪寒 1(0.4%) (0.1%) 顔面浮腫 0 0 3(0.5%) 1(1.1%) 4(0.4%) 4(0.6%) 0 8(2.1%) 胸痛 1(0.4%) 0 1(0.2%) 0 2(0.2%) 1(0.1%) 0 0 倦怠 ( 感 ) 2(0.9%) 0 1(0.2%) 0 3(0.3%) 1(0.1%) 2(0.5%) 0 全身浮腫 (0.2%) 4(1.1%) 背 ( 部 ) 痛 1(0.4%) (0.1%) 0 0 1(0.3%) 発熱 1(0.4%) 1(0.8%) 0 0 2(0.2%) 疲労 (0.3%) 腹部腫脹 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 3(0.8%) ほてり (0.2%) 0 末梢性浮腫 0 0 1(0.2%) 1(1.1%) 2(0.2%) 2(0.3%) 0 3(0.8%) 抵抗機構障害 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 0 0 ウイルス感染 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%)

6 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 1) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 消化管障害 1326 (25.7%) 消化不良 476 (9.2%) 下痢 281 (5.4%) 腹痛 272 (5.3%) 嘔気 208 (4.0%) 鼓腸放屁 114 (2.2%) 胃食道逆流 99 (1.9%) 便秘 71 (1.4%) 胃炎 52 (1.0%) 嘔吐 52 (1.0%) 口内炎 38 (0.7%) ヘリコバクター ピロリ 25 (0.5%) 食道炎 24 (0.5%) メレナ 23 (0.4%) 胃潰瘍 22 (0.4%) 嚥下障害 19 (0.4%) 胃腸炎 19 (0.4%) おくび 18 (0.3%) 裂孔ヘルニア 17 (0.3%) 憩室症 10 (0.2%) 痔核出血 10 (0.2%) 便異常 10 (0.2%) 腸疾患 9 (0.2%) 十二指腸炎 9 (0.2%) 直腸出血 7 (0.1%) 食道潰瘍形成 6 (0.1%) 食道狭窄 5 (0.1%) 痔核 5 (0.1%) 潰瘍性大腸炎 3 (0.1%) 食道疾患 3 (0.1%) 憩室炎 3 (0.1%) 十二指腸潰瘍 3 (0.1%) 食道痙攣 3 (0.1%) 消化管良性腫瘍 3 (0.1%) 吐血 3 (0.1%) 腸障害 3 (0.1%) 舌浮腫 3 (0.1%) 歯牙障害 3 (0.1%) 口唇炎 2 (0.0%) 出血性胃炎 2 (0.0%) 胃腸出血 2 (0.0%) しゃっくり 2 (0.0%) 腸管閉塞 2 (0.0%) 唾液腺腫大 2 (0.0%) 肛門疾患 1 (0.0%) 大腸炎 1 (0.0%) 出血性十二指腸潰瘍 1 (0.0%) 穿孔性十二指腸潰瘍 1 (0.0%) 出血性食道潰瘍形成 1 (0.0%) 出血性胃潰瘍 1 (0.0%) 胃腸障害 1 (0.0%) 歯肉 ( 齦 ) 炎 1 (0.0%) 歯肉増生 1 (0.0%) 膵炎 1 (0.0%) 皮膚 皮膚付属器障害 330 (6.4%) 発疹 143 (2.8%) そう痒 ( 症 ) 101 (2.0%) 脱毛 ( 症 ) 22 (0.4%) 蕁麻疹 22 (0.4%) 多汗 13 (0.3%)

7 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 2) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 皮膚 皮膚付属器障害つづき 330 (6.4%) 斑状丘疹性皮疹 12 (0.2%) 皮膚疾患 9 (0.2%) 皮膚乾燥 8 (0.2%) 紅斑性発疹 7 (0.1%) 皮膚炎 5 (0.1%) 湿疹 4 (0.1%) 爪疾患 4 (0.1%) 光線過敏性反応 4 (0.1%) 陰部そう痒症 3 (0.1%) ざ瘡 2 (0.0%) 多毛 ( 症 ) 2 (0.0%) 乾癬悪化 2 (0.0%) 水疱性皮疹 1 (0.0%) 毛髪変色 1 (0.0%) 毛の質異常 ( 色以外 ) 1 (0.0%) 悪性黒色腫 1 (0.0%) 酒さ 1 (0.0%) 脂漏 1 (0.0%) 皮膚冷湿 1 (0.0%) 皮膚変色 1 (0.0%) 皮膚異常臭 1 (0.0%) 皮膚潰瘍形成 1 (0.0%) 筋 骨格系障害 38 (0.7%) 筋 ( 肉 ) 痛 23 (0.4%) 関節痛 8 (0.2%) 関節症 4 (0.1%) 滑膜炎 3 (0.1%) 無菌性骨壊死 1 (0.0%) 骨粗鬆症 1 (0.0%) 腱炎 1 (0.0%) 中枢 末梢神経系障害 566 (11.0%) 頭痛 331 (6.4%) めまい 165 (3.2%) 両下腿痙直 25 (0.5%) 眩暈 21 (0.4%) 異常感覚 19 (0.4%) 知覚減退 17 (0.3%) 緊張亢進 13 (0.3%) 偏頭痛 12 (0.2%) 振戦 10 (0.2%) 神経痛 5 (0.1%) 攣縮 4 (0.1%) ニューロパシー 3 (0.1%) 運動失調 2 (0.0%) 音声障害 2 (0.0%) 痙攣 1 (0.0%) 便失禁 1 (0.0%) 半盲 1 (0.0%) 知覚過敏 1 (0.0%) 運動過多 1 (0.0%) 反射減退 1 (0.0%) 緊張低下 1 (0.0%) 睡眠障害 1 (0.0%) 言語障害 1 (0.0%) 禁断性頭痛 1 (0.0%) 自律神経系障害 136 (2.6%) 高血圧 72 (1.4%) 口内乾燥 28 (0.5%) 高血圧悪化 26 (0.5%)

8 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 3) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 自律神経系障害つづき 136 (2.6%) 緑内障 5 (0.1%) 低血圧 3 (0.1%) 失神 2 (0.0%) しぶり ( 腹 ) 2 (0.0%) 起立性低血圧 1 (0.0%) 視覚障害 37 (0.7%) 霧視 ( 感 ) 17 (0.3%) 結膜炎 6 (0.1%) 視力異常 6 (0.1%) 眼の異常 3 (0.1%) 角膜潰瘍形成 2 (0.0%) 複視 1 (0.0%) 虹彩炎 1 (0.0%) 網膜出血 1 (0.0%) 網膜色素沈着 1 (0.0%) 白内障 1 (0.0%) 聴覚 前庭障害 42 (0.8%) 耳鳴 37 (0.7%) 聴力低下 3 (0.1%) 難聴 1 (0.0%) 耳の異常 1 (0.0%) 耳痛 1 (0.0%) 迷路障害 1 (0.0%) その他の特殊感覚障害 13 (0.3%) 味覚倒錯 11 (0.2%) 味覚喪失 2 (0.0%) 嗅覚錯誤 1 (0.0%) 精神障害 165 (3.2%) 不眠 ( 症 ) 61 (1.2%) 傾眠 22 (0.4%) 不安 19 (0.4%) うつ病 17 (0.3%) 食欲不振 14 (0.3%) 神経過敏 ( 症 ) 14 (0.3%) 食欲亢進 8 (0.2%) 健忘 ( 症 ) 6 (0.1%) 錯乱 6 (0.1%) 抑うつ悪化 3 (0.1%) 異夢 3 (0.1%) 感情不安定 3 (0.1%) 魔夢 3 (0.1%) 激越 2 (0.0%) 思考異常 2 (0.0%) 多幸症 1 (0.0%) リビドー減退 1 (0.0%) 躁病反応 1 (0.0%) 偏執 ( 病様 ) 反応 1 (0.0%) 肝臓 胆管系障害 69 (1.3%) 血清 GPT 上昇 45 (0.9%) 血清 GOT 上昇 34 (0.7%) 肝機能異常 13 (0.3%) ビリルビン血症 6 (0.1%) 胆石症 1 (0.0%) 肝炎 1 (0.0%) 肝腫 1 (0.0%) 代謝 栄養障害 213 (4.1%) クレアチンフォスフォキナーゼ上昇 57 (1.1%) 高血糖 29 (0.6%) NPN 上昇 29 (0.6%)

9 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 4) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 代謝 栄養障害つづき 213 (4.1%) BUN 上昇 27 (0.5%) 体重増加 24 (0.5%) 低カリウム血症 12 (0.2%) アルカリフォスファターゼ上昇 12 (0.2%) 高尿酸血症 10 (0.2%) 体重減少 8 (0.2%) 眼球乾燥 8 (0.2%) 高カリウム血症 5 (0.1%) 口渇 5 (0.1%) 高コレステロール血症 4 (0.1%) 脱水 ( 症 ) 3 (0.1%) 糖尿病 3 (0.1%) 高カルシウム血症 3 (0.1%) 低蛋白血症 3 (0.1%) 糖尿病悪化 2 (0.0%) 糖尿 2 (0.0%) 高脂血症 2 (0.0%) 高蛋白血症 2 (0.0%) 電解質異常 1 (0.0%) 痛風 1 (0.0%) 高クロール血症 1 (0.0%) 高ナトリウム血症 1 (0.0%) 低カルシウム血症 1 (0.0%) 低ナトリウム血症 1 (0.0%) ラクトース不耐性 1 (0.0%) 内分泌障害 9 (0.2%) 甲状腺機能低下 ( 症 ) 3 (0.1%) 甲状腺腫 2 (0.0%) 甲状腺機能亢進症 2 (0.0%) 女性型乳房 1 (0.0%) 甲状腺疾患 1 (0.0%) 心 血管障害 ( 一般 ) 7 (0.1%) 心不全 3 (0.1%) 心肥大 2 (0.0%) 左心不全 1 (0.0%) 心弁膜障害 1 (0.0%) 不安定狭心症 1 (0.0%) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 7 (0.1%) 狭心症 6 (0.1%) 心筋梗塞 1 (0.0%) 心拍数 心リズム障害 26 (0.5%) 心悸亢進 10 (0.2%) 頻脈 9 (0.2%) 不整脈 6 (0.1%) 脚ブロック 1 (0.0%) 心房細動 1 (0.0%) 上室性頻脈 1 (0.0%) 血管 ( 心臓外 ) 障害 14 (0.3%) 脳血管障害 6 (0.1%) 潮紅 ( フラッシング ) 4 (0.1%) 網膜静脈血栓性静脈炎 2 (0.0%) 静脈炎 1 (0.0%) 血管障害 1 (0.0%) 呼吸器系障害 141 (2.7%) 呼吸困難 32 (0.6%) 上気道感染 24 (0.5%) 咳 23 (0.5%) 咽頭炎 19 (0.4%) 副鼻腔炎 14 (0.3%)

10 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 5) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 呼吸器系障害つづき 141 (2.7%) 気管支炎 13 (0.3%) 鼻炎 13 (0.3%) 気管支痙攣 12 (0.2%) 気管支痙攣悪化 3 (0.1%) 喉頭炎 3 (0.1%) 気腫 2 (0.0%) 胸膜炎 2 (0.0%) 呼吸障害 2 (0.0%) 異常呼吸音 1 (0.0%) 鼻中隔潰瘍形成 1 (0.0%) 肺炎 1 (0.0%) 肺水腫 1 (0.0%) 呼吸抑制 1 (0.0%) 赤血球障害 91 (1.8%) 貧血 85 (1.6%) 低色素性貧血 3 (0.1%) 赤血球増加症 2 (0.0%) 脾腫 1 (0.0%) 白血球 網内系障害 29 (0.6%) 白血球減少 ( 症 ) 18 (0.3%) リンパ節症 6 (0.1%) 白血球増多 ( 症 ) 4 (0.1%) リンパ ( 性 ) 浮腫 1 (0.0%) リンパ球増多 ( 症 ) 1 (0.0%) 単球増多 ( 症 ) 1 (0.0%) 血小板 出血凝血障害 46 (0.9%) いっ血斑 22 (0.4%) 鼻出血 11 (0.2%) 血小板減少 ( 症 ) 4 (0.1%) PTT 上昇 3 (0.1%) 血小板血症 3 (0.1%) 出血時間延長 1 (0.0%) 凝固時間短縮 1 (0.0%) 凝固時間延長 1 (0.0%) プロトロンビン上昇 1 (0.0%) 上肢動脈血栓症 1 (0.0%) 泌尿器系障害 74 (1.4%) 蛋白尿 18 (0.3%) 尿路感染 14 (0.3%) 排尿頻回 13 (0.3%) 血尿 7 (0.1%) 腎機能異常 5 (0.1%) 膀胱炎 4 (0.1%) 排尿困難 4 (0.1%) 腎結石 4 (0.1%) 膿尿 3 (0.1%) 腎盂腎炎 2 (0.0%) 腎硬化症 1 (0.0%) 夜間頻尿 1 (0.0%) 急性腎不全 1 (0.0%) 腎臓痛 1 (0.0%) 尿失禁 1 (0.0%) 尿意切迫 1 (0.0%) 尿異常 1 (0.0%) 男性生殖 ( 器 ) 障害 8 (0.5%) インポテンス 4 (0.3%) 前立腺疾患 4 (0.3%) 男性例数 :1552 例, 女性例数 :3605 例

11 表 RA 及びOAに対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における被験薬との関連性が否定できない発現率 ( その 6) 症例数 5157 全事象 2346 (45.5%) 女性生殖 ( 器 ) 障害 21 (0.6%) 膣炎 4 (0.1%) 乳腺線維腺腫症 3 (0.1%) 月経異常 3 (0.1%) 女性乳房腫瘍 2 (0.1%) 女性乳房痛 2 (0.1%) 白帯下 2 (0.1%) 乳房腫大 1 (0.0%) 女性乳房良性腫瘍 1 (0.0%) 子宮頸部異型上皮 1 (0.0%) 月経中間期出血 1 (0.0%) 非産褥性乳汁分泌 1 (0.0%) 月経過多 1 (0.0%) 卵巣嚢胞 1 (0.0%) 新生物 ( 腫瘍 ) 5 (0.1%) 腫瘍 2 (0.0%) 癌 1 (0.0%) 消化管悪性腫瘍 1 (0.0%) 脂肪腫 1 (0.0%) 一般的全身障害 377 (7.3%) 末梢性浮腫 152 (2.9%) 疲労 75 (1.5%) 胸痛 31 (0.6%) 背 ( 部 ) 痛 19 (0.4%) 全身浮腫 17 (0.3%) 疼痛 17 (0.3%) 末梢性疼痛 15 (0.3%) 顔面浮腫 13 (0.3%) インフルエンザ様症候群 12 (0.2%) ほてり 10 (0.2%) 事故による外傷 10 (0.2%) 倦怠 ( 感 ) 8 (0.2%) アレルギー反応 7 (0.1%) 臨床検査異常 7 (0.1%) 無力症 5 (0.1%) 発熱 5 (0.1%) 口臭 4 (0.1%) 腹部腫脹 3 (0.1%) 嚢胞 3 (0.1%) アレルギー悪化 2 (0.0%) 悪寒 2 (0.0%) 非治験薬による毒性 2 (0.0%) 適用部位障害 3 (0.1%) 皮膚結節 2 (0.0%) フレグモーネ ( 蜂巣炎, 蜂窩織炎 )( 注射部 ) 1 (0.0%) 抵抗機構障害 36 (0.7%) 帯状疱疹 11 (0.2%) 真菌感染 ( 症 ) 7 (0.1%) 中耳炎 4 (0.1%) 軟部組織感染 3 (0.1%) ウイルス感染 3 (0.1%) 生殖器モニリア症 3 (0.1%) 単純疱疹 2 (0.0%) 細菌感染 2 (0.0%) モニリア症 2 (0.0%) 膿瘍 1 (0.0%) 男性例数 :1552 例, 女性例数 :3605 例

12 表 国内試験における死亡例一覧 投与量 試験番号 / 症例番号 性別年齢体重診療区分 投与 1) 日数 ( 日 ) 罹病期間 疾患重症度 の名称 既往歴 合併症 前治療法 併用療法 症例報告書上 の記載 WHO ART 基本語表記 発現時期 1) 程度 発現期間 治験薬剤 処置 治療 転帰関連性コメント セレコキシブ 200mg RLN3/1106 女 64 歳 56.0 kg外来 入院 52 4 年 6 カ月 StageⅢ 無 Class2 高血圧症胆石症糖尿病脂肪肝 リウマトレックスインフリーカフ セル リウマトレックスマース レン S 顆粒 敗血症 マース レン S 顆粒ウルソ ウルソアムロシ ンロイコホ リンフ レト ニンイソシ ンカ ーク ル アムロシ ンロイコホ リンフ レト ニン 血栓症 敗血症 血栓 ( 症 ) 51 日 ~53 日高度 ( 死亡 ) 51 日 ~53 日高度 ( 入院 ) 2 2 中止 中止 有 有 増悪 増悪 たぶん敗血症 : 敗血症に関しては cox-Ⅱ 阻害剤であり直接の説関連なし明は困難である. また, 血液培養より A 群 β 溶連菌も検出されており原因菌と推測される. 血栓症 : 病理学的所たぶん見より感染に伴う二次的なものと測定されるが, 過去に関連なし血栓症の報告もあり 100% 否定はできない. 全体 : 治験薬投与 51 日後より頸部の痛み, 食欲不振出現. 治験薬投与 52 日後 ( 治験薬中止日 ) 左手のだるさ出現. 治験薬中止 1 日後 14 時意識障害出現し, 救急車で来院. 急激に呼吸状態悪化しショック状態となり同日死亡された. ロキソフ ロフェンナトリウム 60mg TID 216/ 5913A 女 78 歳 44.5 kg 外来 24 2 年 テ ータ なし 無 高血圧高脂血症 無 無 高血圧性脳内脳出血 24 日 ~64 日高度 40 中止 死亡 関連なし発症の状態, 検査データ, 画像, 経過より投薬との因果 出血 関係はないと思われます ロキソフ ロフェンナトリウム 60mg TID 217/ 9101L 男 80 歳 70.6 kg 外来 27 テ ータなし テ ータなし 胃 十二指腸高血圧 重質酸化マク ネエースコール 潰瘍 糖尿病 シュウム ヘ イスン 腹部大動脈瘤ロキソニン ハ ファリン 高脂血症 ノイロトロヒ ンフ リンヘ ランソ ロン タ イアク リコメハ ロチンノルハ スクフ レタールスヒ ロノラクトン 便潜血 (-) が便潜血陽性 2(+) となった LDH の上昇 LDH 上昇 尿中 β 2 MG の上尿水 β 2 ミクロク ロ 28 日 ~ 昇フ リン上昇 成人 T 細胞白白血病血病 28 日 ~ 28 日 ~ 軽度 軽度 軽度 53 日 ~88 日高度 ( 死亡 ) 35 完了 死亡 関連なし消化管出血の可能性あり Lymphoma であったため既に腸大動脈 LNSwellung 所見及び骨盤 Meta あり骨盤内臓器への Meta の可能性がある為等. 肝障害の可能性あり関連なし Lymphoma であったため, 腎負荷 ( 障害 ) の可能性 Lymphoma であったため, 既に腹大動脈 LNSwelllug 所見及び骨盤関連なし Meta あり骨盤内臓器への Meta の可能性があるため等 [1] * 発生腎部痛フォローアップ中, 急変し [2] * 死亡. ATL と診断された為, 因果関係なし 関連なし 追加コメント 治験終了時には他の原因が考えられな かったため, 薬剤との関連性が否定できなかったが, 入 院後の精査により,ATL の疑いが強くなったことから, β2mg 上昇,LDH 上昇, 便潜血 (2+) は ATL に関連するも のとし, 治験薬との因果関係を否定した 1): 被験薬投与開始日を 0 日とする [1]: 投与完了 26 日後 [2]: 投与完了 29 日後 *: 新薬承認情報提供時に置き換えた

13 表 国内全試験における重篤なの集計 ( その 1) セレコキシブ 25mg 100mg 200mg 300mg 以上 全用量 mg プラセボ ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 全事象 3(1.2%)/3 16(1.2%)/20 26(4.0%)/33 3(6.7%)/3 48(2.0%)/59 1(0.2%)/2 16(1.3%)/22 皮膚 皮膚付属器障害 0/0 0/0 4/4 0/0 4/4 0/0 0/0 爪疾患 0 0 1/1 0 1/1 0 0 発疹 0 0 3/3 0 3/3 0 0 筋 骨格系障害 0/0 2/2 0/0 0/0 2/2 0/0 1/1 関節炎 0 1/ /1 0 0 事故による骨折 病的骨折 0 1/ /1 0 1/1 中枢 末梢神経系障害 0/0 2/2 3/3 0/0 5/5 0/0 0/0 めまい 0 0 3/3 0 3/3 0 0 眩暈 0 1/ /1 0 0 緊張亢進 0 1/ /1 0 0 自律神経系障害 0/0 1/1 2/2 1/1 4/4 0/0 0/0 イレウス 0 1/ /1 0 0 高血圧 0 0 1/1 0 1/1 0 0 高血圧悪化 0 0 1/1 0 1/1 0 0 失神 /1 1/1 0 0 視覚障害 0/0 1/2 2/2 0/0 3/4 0/0 0/0 眼の異常 0 0 1/1 0 1/1 0 0 白内障 0 1/2 1/1 0 2/3 0 0 消化管障害 1/1 2/2 4/5 0/0 7/8 0/0 2/2 胃炎 0 0 1/1 0 1/1 0 0 胃腸炎 0 1/ /1 0 0 胃潰瘍 /1 下痢 0 0 1/1 0 1/1 0 0 十二指腸潰瘍 0 0 1/1 0 1/1 0 0 出血性胃潰瘍 1/ /1 0 1/1 虫垂炎 0 1/ /1 0 0 嘔気 0 0 2/2 0 2/2 0 0 肝臓 胆管系障害 0/0 1/1 0/0 0/0 1/1 0/0 2/3 血清 GOT 上昇 /1 血清 GPT 上昇 /1 胆石症 /1 胆嚢炎 0 1/ /1 0 0 代謝 栄養障害 0/0 0/0 1/1 1/1 2/2 0/0 2/2 LDH 上昇 /1 血清カリウム上昇 0 0 1/1 0 1/1 0 0 脱水 ( 症 ) /1 糖尿病 /1 1/1 0 0 心 血管障害 ( 一般 ) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 心不全 /1 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 2/3 狭心症 /1 心筋虚血 /1 心筋梗塞 /1 血管 ( 心臓外 ) 障害 0/0 1/1 0/0 0/0 1/1 0/0 1/1 脳血管障害 0 1/ /1 0 0 脳出血 /1 発現例数 / 発現件数

14 表 国内全試験における重篤なの集計 ( その 2) セレコキシブ 25mg 100mg 200mg 300mg 以上 全用量 mg プラセボ ロキソフ ロフェンナトリウム 呼吸器系障害 0/0 2/2 6/6 0/0 8/8 0/0 4/4 気管支痙攣 0 1/1 1/1 0 2/2 0 0 気胸 /1 胸膜炎 0 0 1/1 0 1/1 0 0 胸膜中皮腫 0 0 1/1 0 1/1 0 0 喉頭炎 /1 上気道感染 /1 肺炎 0 1/1 2/2 0 3/3 0 1/1 肺浸潤 0 0 1/1 0 1/1 0 0 血小板 出血凝血障害 0/0 0/0 1/1 0/0 1/1 1/1 0/0 血栓 ( 症 ) 0 0 1/1 0 1/1 0 0 出血 /1 0 泌尿器系障害 0/0 1/1 1/2 0/0 2/3 0/0 0/0 腎盂腎炎 0 1/1 1/2 0 2/3 0 0 男性生殖 ( 器 ) 障害 0/0 0/0 1/1 0/0 1/1 0/0 0/0 前立腺疾患 0 0 1/1 0 1/1 0 0 新生物 ( 腫瘍 ) 1/1 0/0 0/0 0/0 1/1 0/0 1/1 悪性リンパ腫 1/ /1 0 0 白血病 /1 一般的全身障害 1/1 4/4 4/4 1/1 10/10 1/1 2/3 胸痛 1/ /1 0 0 事故による外傷 0 3/3 3/3 0 6/6 1/1 0 嚢胞 0 1/ /1 0 0 背 ( 部 ) 痛 0 0 1/1 1/1 2/2 0 1/1 発熱 /1 疼痛 /1 適用部位障害 0/0 1/1 0 0/0 1/1 0/0 0/0 フレク モーネ ( 蜂巣炎, 蜂窩織炎 )( 注射部 ) 0 1/ /1 0 0 抵抗機構障害 0/0 1/1 2/2 0/0 3/3 0/0 1/1 感染 /1 帯状疱疹 0 1/1 1/1 0 2/2 0 0 敗血症 0 0 1/1 0 1/1 0 0 発現例数 / 発現件数

15 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における重篤なの集計 ( その 1) 症例数 5157 全事象 685(13.3%) / 974 消化管障害 84 / 113 腹痛 10 / 11 肛門疾患 1 / 1 虫垂炎 4 / 4 大腸炎 1 / 1 偽膜性大腸炎 1 / 1 潰瘍性大腸炎 1 / 1 便秘 1/ 1 下痢 1/ 1 クロストリジウム ディフィシル性下痢 ( 症 ) 1 / 1 憩室炎 7 / 8 憩室症 1 / 1 十二指腸潰瘍 1 / 1 出血性十二指腸潰瘍 2 / 2 穿孔性十二指腸潰瘍 1 / 1 十二指腸炎 2 / 2 出血性食道潰瘍形成 1 / 1 食道炎 5 / 5 胃機能異常 1 / 1 胃潰瘍 4 / 4 胃炎 5/ 5 出血性胃炎 1 / 1 胃腸炎 7 / 8 胃食道逆流 6 / 6 胃腸出血 6 / 6 直腸出血 2 / 2 痔核 1/ 1 痔核出血 2 / 2 ヘルニア 11 / 13 腸管閉塞 8 / 10 腸管穿孔 1 / 1 メレナ 1 / 1 嘔気 1/ 1 膵炎 5/ 5 直腸障害 3 / 3 皮膚 皮膚付属器障害 41 / 44 基底細胞癌 23 / 23 悪性黒色腫 3 / 3 そう痒 ( 症 ) 1 / 1 皮膚癌 11 / 12 皮膚潰瘍形成 4 / 5 筋 骨格系障害 43 / 52 関節痛 2 / 3 骨疾患 2 / 2 事故による骨折 29 / 35 病的骨折 2 / 2 関節置換合併症 3 / 4 筋脱力 1 / 1 骨髄炎 3 / 3 腱障害 2 / 2 発現例数 / 発現件数

16 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における重篤なの集計 ( その 2) 中枢 末梢神経系障害 24 / 26 運動失調 1 / 1 痙攣 2/ 2 痙攣悪化 2 / 2 痴呆 1/ 1 めまい 1 / 1 脳症 1/ 1 頭痛 2/ 2 片側不全麻痺 1 / 1 偏頭痛 2 / 2 偏頭痛悪化 2 / 2 脊髄炎 1 / 1 神経根病変 2 / 3 神経痛 1 / 1 ニューロパシー 1 / 1 硬膜下血腫 1 / 1 眩暈 4/ 4 自律神経系障害 16 / 18 高血圧 2 / 2 高血圧悪化 2 / 2 肺高血圧 2 / 2 低血圧 1 / 1 イレウス 5 / 6 失神 5/ 5 聴覚 前庭障害 2/ 2 難聴 1/ 1 迷路障害 1 / 1 精神障害 17 / 23 攻撃的反応 1 / 1 不安 2/ 2 うつ病 2 / 3 抑うつ悪化 8 / 9 精神病性うつ病 1 / 1 薬物乱用 1 / 1 躁病反応 1 / 1 精神分裂反応 1 / 1 自殺念慮 1 / 1 自殺企図 3 / 3 肝臓 胆管系障害 24 / 32 胆道痛 1 / 1 胆嚢炎 13 / 13 胆石症 17 / 17 肝炎 1/ 1 代謝 栄養障害 15 / 17 脱水 ( 症 ) 4 / 4 糖尿病悪化 3 / 3 低カリウム血症 1 / 1 低ナトリウム血症 2 / 2 NPN 上昇 2 / 2 肥満 ( 症 ) 4 / 4 尿毒症 1 / 1 発現例数 / 発現件数

17 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における重篤なの集計 ( その 3) 内分泌障害 3/ 3 甲状腺腫 1 / 1 甲状腺機能亢進症 1 / 1 抗利尿ホルモン分泌不適合症候群 1 / 1 心 血管障害 ( 一般 ) 37 / 44 動脈瘤 3 / 3 動脈解離 1 / 1 心不全 20 / 24 左心不全 1 / 1 心弁膜障害 1 / 1 不安定狭心症 14 / 14 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 90 / 101 狭心症 20 / 21 大動脈弁狭窄 ( 症 ) 2 / 2 心筋症 1 / 1 冠動脈疾患 32 / 35 心内膜炎 2 / 2 心筋梗塞 32 / 32 心筋虚血 1 / 1 心筋の断裂 ( 梗塞後 ) 1 / 1 心膜滲出液 2 / 2 心膜炎 1 / 1 偽動脈瘤 1 / 1 冠動脈血栓症 2 / 2 心拍数 心リズム障害 38 / 44 アダムス ストークス症候群 1 / 1 不整脈 1 / 1 心房性不整脈 2 / 2 AV ブロック 1 / 1 徐脈 2/ 2 心停止 2 / 2 心房細動 17 / 21 心室細動 2 / 2 心ブロック 4 / 4 洞不全症候群 1 / 1 頻脈 1/ 1 上室性頻脈 5 / 5 心室性頻脈 1 / 1 血管 ( 心臓外 ) 障害 49 / 53 動脈炎 1 / 1 アテローム性動脈硬化 ( 症 ) 2 / 2 頸動脈狭窄 9 / 10 脳血管障害 22 / 23 末梢性壊疽 1 / 1 末梢性虚血 6 / 6 くも膜下出血 2 / 2 深在性血栓性静脈炎 6 / 6 下腿血栓性静脈炎 1 / 1 下腿深在性血栓性静脈炎 1 / 1 呼吸器系障害 63 / 76 無呼吸 1 / 1 気管支炎 5 / 5 気管支痙攣 8 / 8 気管支痙攣悪化 2 / 2 発現例数 / 発現件数

18 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における重篤なの集計 ( その 4) 呼吸器系障害つづき 63 / 76 呼吸困難 2 / 2 気腫 8/ 8 低酸素 ( 症 ) 1 / 1 喉頭水腫 ( 浮腫 ) 1 / 1 胸水 2/ 2 胸膜炎 2 / 2 肺炎 26 / 28 肺臓炎 2 / 2 肺水腫 2 / 2 肺線維症 1 / 1 肺浸潤 1 / 1 呼吸不全 8 / 8 副鼻腔炎 2 / 2 赤血球障害 10 / 10 貧血 9/ 9 汎血球減少 ( 症 ) 1 / 1 白血球 網内系障害 1/ 1 多発性骨髄腫症 1 / 1 血小板 出血凝血障害 8/ 9 肺塞栓症 4 / 4 血小板減少 ( 症 ) 1 / 1 下腿動脈血栓症 3 / 4 泌尿器系障害 49 / 50 膀胱癌 7 / 7 膀胱炎 2 / 2 血尿 1/ 1 水腎症 1 / 1 腎盂腎炎 2 / 2 腎結石 8 / 8 腎嚢胞 1 / 1 急性腎不全 1 / 1 腎臓痛 1 / 1 尿失禁 14 / 14 尿路感染 12 / 12 男性生殖 ( 器 ) 障害 6/ 6 前立腺疾患 4 / 4 睾丸疾患 1 / 1 睾丸悪性腫瘍 1 / 1 女性生殖 ( 器 ) 障害 33 / 33 乳房腫大 3 / 3 女性乳房悪性腫瘍 13 / 13 子宮頸部癌 2 / 2 子宮内膜悪性腫瘍 1 / 1 子宮内膜症 1 / 1 月経過多 1 / 1 月経異常 1 / 1 卵巣嚢胞 4 / 4 悪性卵巣嚢腫 1 / 1 骨盤痛 1 / 1 予定外妊娠 1 / 1 子宮類線維腫 3 / 3 膣出血 1 / 1 発現例数 / 発現件数男性例数 :1552 例, 女性例数 :3605 例

19 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における重篤なの集計 ( その 5) 胎児障害 1/ 1 脊椎奇形 1 / 1 新生物 ( 腫瘍 ) 52 / 56 癌 21 / 23 胃癌 1/ 1 消化管悪性腫瘍 9 / 10 肝悪性腫瘍 1 / 1 脂肪腫 1 / 1 悪性リンパ腫 1 / 1 腫瘍 1/ 1 肺癌 12 / 12 腎癌 1/ 1 甲状腺腺腫 3 / 3 甲状腺悪性腫瘍 2 / 2 一般的全身障害 100 / 109 腹部腫脹 1 / 1 異常血清性創傷ドレナージ 1 / 1 アナフィラキシー様反応 1 / 1 背 ( 部 ) 痛 33 / 36 胸痛 21 / 21 胸壁痛 4 / 4 嚢胞 3/ 3 死亡 1/ 1 末梢性浮腫 1 / 1 疲労 1/ 1 事故による外傷 21 / 23 鼻中隔穿孔 1 / 1 疼痛 3/ 3 ( 予め ) 予定された外科手術 4 / 4 非治験薬による毒性 6 / 6 治療中に行った手術 1 / 1 禁断症候群 1 / 1 適用部位障害 25 / 26 ブラッドアクセス後血腫 1 / 1 フレグモーネ ( 蜂巣炎, 蜂窩織炎 )( 注射部 ) 11 / 11 埋込み合併症 13 / 14 抵抗機構障害 24 / 25 膿瘍 1/ 1 治癒不全 1 / 1 帯状疱疹 2 / 2 感染 5/ 5 細菌感染 5 / 5 軟部組織感染 1 / 1 灰白髄炎 1 / 1 敗血症 8 / 8 二次性敗血症 1 / 1 発現例数 / 発現件数

20 表 国内全試験における投与中止を引き起こした発現率 ( その 1) セレコキシブ 25mg 50mg 100mg 200mg 300mg 以上 全用量 mg 100mg 以上 プラセボ ロキソフ ロフェン ナトリウム 症例数 全事象 17(7.0%) 13(8.0%) 69(5.1%) 56(8.5%) 4(8.9%) 159(6.6%) 129(6.5%) 16(3.9%) 69(5.8%) 消化管障害 4(1.6%) 5(3.1%) 35(2.6%) 18(2.7%) 2(4.4%) 64(2.7%) 55(2.8%) 8(1.9%) 27(2.3%) 胃炎 (0.3%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 0 胃潰瘍 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 2(4.4%) 4(0.2%) 4(0.2%) 0 3(0.3%) 胃腸炎 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 嘔気 1(0.4%) 2(1.2%) 8(0.6%) 4(0.6%) 0 15(0.6%) 12(0.6%) 3(0.7%) 2(0.2%) 嘔吐 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 1(0.2%) 3(0.3%) 下痢 0 0 5(0.4%) 1(0.2%) 0 6(0.3%) 6(0.3%) 2(0.5%) 4(0.3%) 口内炎 0 2(1.2%) 5(0.4%) 1(0.2%) 0 8(0.3%) 6(0.3%) 0 1(0.1%) 鼓腸放屁 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 歯牙障害 0 0 2(0.1%) 0 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 0 出血性胃潰瘍 (0.1%) 消化管良性腫瘍 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 消化不良 0 1(0.6%) 0 2(0.3%) 0 3(0.1%) 2(0.1%) 1(0.2%) 0 食道炎 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 十二指腸潰瘍 (0.3%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.1%) 舌炎 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 舌疾患 0 0 2(0.1%) 0 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 0 虫垂炎 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 腹痛 4(1.6%) 1(0.6%) 13(1.0%) 3(0.5%) 0 21(0.9%) 16(0.8%) 1(0.2%) 15(1.3%) 便秘 (0.2%) 0 メレナ (0.1%) 皮膚 皮膚付属器障害 3(1.2%) 6(3.7%) 18(1.3%) 20(3.1%) 0 47(2.0%) 38(1.9%) 3(0.7%) 6(0.5%) 紅斑性発疹 0 1(0.6%) 2(0.1%) 3(0.5%) 0 6(0.3%) 5(0.3%) 0 1(0.1%) 湿疹 0 2(1.2%) 0 1(0.2%) 0 3(0.1%) 1(0.1%) 2(0.5%) 2(0.2%) 蕁麻疹 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 そう痒 ( 症 ) 1(0.4%) 0 3(0.2%) 1(0.2%) 0 5(0.2%) 4(0.2%) 0 2(0.2%) 脱毛 ( 症 ) (0.1%) 斑状丘疹性皮疹 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 発疹 2(0.8%) 3(1.9%) 13(1.0%) 15(2.3%) 0 33(1.4%) 28(1.4%) 1(0.2%) 2(0.2%) 筋 骨格系障害 1(0.4%) 0 2(0.1%) 1(0.2%) 0 4(0.2%) 3(0.2%) 0 3(0.3%) 関節炎 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 関節症 (0.1%) 関節痛 1(0.4%) (0.0%) 筋 ( 肉 ) 痛 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 事故による骨折 (0.1%) 病的骨折 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 中枢 末梢神経系障害 3(1.2%) 2(1.2%) 7(0.5%) 3(0.5%) 0 15(0.6%) 10(0.5%) 3(0.7%) 4(0.3%) 緊張亢進 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 眩暈 0 1(0.6%) (0.0%) 0 0 1(0.1%) 昏迷 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 頭痛 2(0.8%) 1(0.6%) 2(0.1%) 0 0 5(0.2%) 2(0.1%) 2(0.5%) 3(0.3%) 知覚減退 (0.2%) 0 めまい 1(0.4%) 0 3(0.2%) 3(0.5%) 0 7(0.3%) 6(0.3%)

21 表 国内全試験における投与中止を引き起こした発現率 ( その 2) セレコキシブ 25mg 50mg 100mg 200mg 300mg 以上 全用量 mg 100mg 以上 プラセボ ロキソフ ロフェン ナトリウム 症例数 全事象 17(7.0%) 13(8.0%) 69(5.1%) 56(8.5%) 4(8.9%) 159(6.6%) 129(6.5%) 16(3.9%) 69(5.8%) 自律神経系障害 0 1(0.6%) 1(0.1%) 4(0.6%) 1(2.2%) 7(0.3%) 6(0.3%) 0 1(0.1%) 高血圧 0 0 1(0.1%) 2(0.3%) 0 3(0.1%) 3(0.2%) 0 1(0.1%) 高血圧悪化 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 口内乾燥 0 1(0.6%) (0.0%) 失神 (0.2%) 1(2.2%) 2(0.1%) 2(0.1%) 0 0 聴覚 前庭障害 2(0.8%) 0 3(0.2%) 0 0 5(0.2%) 3(0.2%) 0 0 耳鳴 2(0.8%) 0 3(0.2%) 0 0 5(0.2%) 3(0.2%) 0 0 精神障害 0 0 2(0.1%) 3(0.5%) 0 5(0.2%) 5(0.3%) 0 1(0.1%) 傾眠 (0.3%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 0 食欲不振 0 0 2(0.1%) 1(0.2%) 0 3(0.1%) 3(0.2%) 0 0 離人症 (0.1%) 肝臓 胆管系障害 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.1%) 肝細胞性障害 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 脂肪肝 (0.1%) 胆嚢炎 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 代謝 栄養障害 0 0 1(0.1%) 0 1(2.2%) 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.1%) 口渇 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 脱水 ( 症 ) (0.1%) 糖尿病 (2.2%) 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 心 血管障害 ( 一般 ) (0.1%) 心不全 (0.1%) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (0.2%) 狭心症 (0.1%) 心筋虚血 (0.1%) 心筋梗塞 (0.1%) 心拍数 心リズム障害 (0.2%) 期外収縮 (0.1%) 心悸亢進 (0.1%) 頻脈 (0.1%) 血管 ( 心臓外 ) 障害 1(0.4%) 1(0.6%) 0 1(0.2%) 0 3(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 潮紅 ( フラッシング ) 1(0.4%) 1(0.6%) 0 1(0.2%) 0 3(0.1%) 1(0.1%) 0 0 脳出血 (0.1%) 呼吸器系障害 2(0.8%) 0 2(0.1%) 6(0.9%) 0 10(0.4%) 8(0.4%) 1(0.2%) 7(0.6%) 咽頭炎 (0.2%) 1(0.1%) 気管支痙攣 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.1%) 気胸 (0.1%) 胸膜炎 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 胸膜中皮腫 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 喉頭炎 (0.1%) 呼吸困難 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.1%) 上気道感染 2(0.8%) 0 0 1(0.2%) 0 3(0.1%) 1(0.1%) 0 0 咳 (0.2%)

22 表 国内全試験における投与中止を引き起こした発現率 ( その 3) セレコキシブ 25mg 50mg 100mg 200mg 300mg 以上 全用量 mg 100mg 以上 プラセボ ロキソフ ロフェン ナトリウム 症例数 全事象 17(7.0%) 13(8.0%) 69(5.1%) 56(8.5%) 4(8.9%) 159(6.6%) 129(6.5%) 16(3.9%) 69(5.8%) 呼吸器系障害つづき 2(0.8%) 0 2(0.1%) 6(0.9%) 0 10(0.4%) 8(0.4%) 1(0.2%) 7(0.6%) 肺炎 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 肺浸潤 (0.1%) 血小板 出血凝血障害 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 1(0.2%) 1(0.1%) 血栓 ( 症 ) (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 出血 (0.2%) 1(0.1%) 泌尿器系障害 0 0 2(0.1%) 0 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 2(0.2%) 腎結石 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 腎臓痛 (0.1%) 多尿 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 排尿障害 (0.1%) 女性生殖 ( 器 ) 障害 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 月経異常 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 新生物 ( 腫瘍 ) 1(0.4%) (0.0%) 悪性リンパ腫 1(0.4%) (0.0%) 一般的全身障害 4(1.6%) 1(0.6%) 8(0.6%) 3(0.5%) 0 16(0.7%) 11(0.6%) 1(0.2%) 18(1.5%) インフルエンザ様症候群 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 顔面浮腫 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 6(0.5%) 胸痛 1(0.4%) (0.0%) 0 0 1(0.1%) 倦怠 ( 感 ) 1(0.4%) (0.0%) 事故による外傷 1(0.4%) 0 2(0.1%) 1(0.2%) 0 4(0.2%) 3(0.2%) 0 1(0.1%) 全身浮腫 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 5(0.4%) 疼痛 (0.1%) 嚢胞 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 0 背 ( 部 ) 痛 1(0.4%) 0 0 1(0.2%) 0 2(0.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 1(0.1%) 発熱 1(0.4%) 1(0.6%) 1(0.1%) 0 0 3(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 疲労 (0.1%) 浮腫 (0.1%) 末梢性浮腫 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 4(0.3%) 抵抗機構障害 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 0 2(0.2%) 感染 (0.2%) 敗血症 (0.2%) 0 1(0.0%) 1(0.1%)

23 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における投与中止を引き起こした発現率 ( その 1) 症例数 5157 全事象 666 (12.9%) 消化管障害 210 (4.1%) 腹痛 52 (1.0%) 腸疾患 1 (<0.1%) 口唇炎 1 (<0.1%) 大腸炎 1 (<0.1%) 潰瘍性大腸炎 1 (<0.1%) 便秘 1 (<0.1%) 下痢 30 (0.6%) 憩室炎 2 (<0.1%) 十二指腸潰瘍 3 (<0.1%) 出血性十二指腸潰瘍 2 (<0.1%) 穿孔性十二指腸潰瘍 1 (<0.1%) 十二指腸炎 2 (<0.1%) 消化不良 43 (0.8%) 嚥下障害 1 (<0.1%) 食道潰瘍形成 4 (<0.1%) 出血性食道潰瘍形成 1 (<0.1%) 食道炎 4 (<0.1%) 食道痙攣 1 (<0.1%) 鼓腸放屁 9 (0.2%) 胃潰瘍 21 (0.4%) 胃炎 7 (0.1%) 胃腸炎 1 (<0.1%) 胃食道逆流 11 (0.2%) 胃腸出血 3 (<0.1%) 消化管良性腫瘍 1 (<0.1%) 吐血 1 (<0.1%) 痔核出血 1 (<0.1%) 裂孔ヘルニア 1 (<0.1%) 腸管閉塞 4 (<0.1%) 腸管穿孔 1 (<0.1%) メレナ 5 (<0.1%) 嘔気 23 (0.4%) 膵炎 1 (<0.1%) 口内炎 2 (<0.1%) 舌浮腫 1 (<0.1%) 嘔吐 5 (<0.1%) 皮膚 皮膚付属器障害 75 (1.5%) 脱毛 ( 症 ) 2 (<0.1%) 基底細胞癌 2 (<0.1%) 悪性黒色腫 5 (<0.1%) 光線過敏性反応 1 (<0.1%) そう痒 ( 症 ) 12 (0.2%) 陰部そう痒症 1 (<0.1%) 発疹 33 (0.6%) 紅斑性発疹 1 (<0.1%) 斑状丘疹性皮疹 3 (<0.1%) 皮膚癌 8 (0.2%) 皮膚疾患 1 (<0.1%) 多汗 1 (<0.1%) 蕁麻疹 8 (0.2%) 筋 骨格系障害 23 (0.4%) 関節痛 4 (<0.1%) 関節炎 1 (<0.1%) 事故による骨折 10 (0.2%) 病的骨折 2 (<0.1%) 関節置換合併症 1 (<0.1%) 筋 ( 肉 ) 痛 2 (<0.1%)

24 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における投与中止を引き起こした発現率 ( その 2) 筋 骨格系障害つづき 23 (0.4%) 滑膜炎 2 (<0.1%) 腱炎 1 (<0.1%) 膠原病 1 (<0.1%) リウマチ様関節炎 1 (<0.1%) 中枢 末梢神経系障害 53 (1.0%) 運動失調 1 (<0.1%) 痙攣 1 (<0.1%) 両下腿痙直 2 (<0.1%) めまい 16 (0.3%) ジスキネジア 1 (<0.1%) 音声障害 1 (<0.1%) 頭痛 16 (0.3%) 知覚過敏 1 (<0.1%) 知覚減退 2 (<0.1%) 偏頭痛 3 (<0.1%) 偏頭痛悪化 1 (<0.1%) 神経痛 4 (<0.1%) ニューロパシー 2 (<0.1%) 異常感覚 2 (<0.1%) 硬膜下血腫 1 (<0.1%) 振戦 1 (<0.1%) 眩暈 6 (0.1%) 自律神経系障害 9 (0.2%) 高血圧 5 (<0.1%) 高血圧悪化 2 (<0.1%) 肺高血圧 1 (<0.1%) しぶり ( 腹 ) 1 (<0.1%) 視覚障害 6 (0.1%) 霧視 ( 感 ) 4 (<0.1%) 虹彩炎 1 (<0.1%) ぶどう膜炎 1 (<0.1%) 聴覚 前庭障害 4 (<0.1%) 迷路障害 1 (<0.1%) 耳鳴 3 (<0.1%) その他の特殊感覚障害 1 (<0.1%) 味覚倒錯 1 (<0.1%) 精神障害 18 (0.3%) 激越 1 (<0.1%) 健忘 ( 症 ) 2 (<0.1%) 不安 4 (<0.1%) 錯乱 1 (<0.1%) 抑うつ悪化 1 (<0.1%) 精神病性うつ病 1 (<0.1%) 不眠 ( 症 ) 3 (<0.1%) 神経過敏 ( 症 ) 4 (<0.1%) 偏執 ( 病様 ) 反応 1 (<0.1%) 傾眠 2 (<0.1%) 自殺企図 2 (<0.1%) 肝臓 胆管系障害 12 (0.2%) 胆石症 1 (<0.1%) 肝機能異常 3 (<0.1%) 肝炎 1 (<0.1%) 血清 GOT 上昇 5 (<0.1%) 血清 GPT 上昇 7 (0.1%) 代謝 栄養障害 24 (0.5%) BUN 上昇 6 (0.1%) クレアチンフォスフォキナーゼ上昇 2 (<0.1%) クレアチニン増加 1 (<0.1%) 糖尿病 2 (<0.1%)

25 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における投与中止を引き起こした発現率 ( その 3) 代謝 栄養障害つづき 24 (0.5%) 糖尿病悪化 1 (<0.1%) 電解質異常 1 (<0.1%) 高カルシウム血症 1 (<0.1%) 高血糖 1 (<0.1%) 高カリウム血症 1 (<0.1%) 高尿酸血症 1 (<0.1%) NPN 上昇 11 (0.2%) アルカリフォスファターゼ上昇 2 (<0.1%) 尿毒症 1 (<0.1%) 体重減少 1 (<0.1%) 内分泌障害 2 (<0.1%) 甲状腺腫 1 (<0.1%) 甲状腺機能亢進症 1 (<0.1%) 心 血管障害 ( 一般 ) 17 (0.3%) 動脈瘤 4 (<0.1%) 動脈解離 1 (<0.1%) 心不全 10 (0.2%) 左心不全 1 (<0.1%) 不安定狭心症 1 (<0.1%) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 26 (0.5%) 狭心症 2 (<0.1%) 大動脈弁狭窄 ( 症 ) 1 (<0.1%) 冠動脈疾患 6 (0.1%) 心内膜炎 1 (<0.1%) 心筋梗塞 14 (0.3%) 心筋の断裂 ( 梗塞後 ) 1 (<0.1%) 心膜滲出液 1 (<0.1%) 冠動脈血栓症 1 (<0.1%) 心拍数 心リズム障害 19 (0.4%) 心停止 2 (<0.1%) 心房細動 10 (0.2%) 心室細動 2 (<0.1%) 心ブロック 2 (<0.1%) 心悸亢進 2 (<0.1%) 洞不全症候群 1 (<0.1%) 血管 ( 心臓外 ) 障害 22 (0.4%) 動脈炎 1 (<0.1%) 頸動脈狭窄 1 (<0.1%) 脳血管障害 10 (0.2%) 末梢性虚血 1 (<0.1%) くも膜下出血 2 (<0.1%) 深在性血栓性静脈炎 4 (<0.1%) 下腿血栓性静脈炎 1 (<0.1%) 下腿深在性血栓性静脈炎 2 (<0.1%) 呼吸器系障害 25 (0.5%) 気管支炎 1 (<0.1%) 気管支痙攣 1 (<0.1%) 気管支痙攣悪化 3 (<0.1%) 咳 1 (<0.1%) 呼吸困難 6 (0.1%) 気腫 1 (<0.1%) 鼻中隔潰瘍形成 1 (<0.1%) 胸水 1 (<0.1%) 肺炎 5 (<0.1%) 肺線維症 1 (<0.1%) 肺浸潤 1 (<0.1%) 呼吸不全 3 (<0.1%)

26 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における投与中止を引き起こした発現率 ( その 4) 赤血球障害 13 (0.3%) 貧血 12 (0.2%) 低色素性貧血 1 (<0.1%) 白血球 網内系障害 6 (0.1%) 白血球減少 ( 症 ) 6 (0.1%) 血小板 出血凝血障害 8 (0.2%) いっ血斑 1 (<0.1%) 肺塞栓症 3 (<0.1%) 鼻出血 1 (<0.1%) 血小板減少 ( 症 ) 3 (<0.1%) 泌尿器系障害 18 (0.3%) 蛋白尿 2 (<0.1%) 膀胱癌 7 (0.1%) 膀胱炎 2 (<0.1%) 血尿 3 (<0.1%) 腎盂腎炎 1 (<0.1%) 急性腎不全 1 (<0.1%) 腎機能異常 1 (<0.1%) 尿路感染 1 (<0.1%) 男性生殖 ( 器 ) 障害 1 (<0.1%) 睾丸悪性腫瘍 1 (<0.1%) 女性生殖 ( 器 ) 障害 18 (0.5%) 女性乳房悪性腫瘍 11 (0.3%) 子宮頸部癌 2 (<0.1%) 卵巣嚢胞 2 (<0.1%) 悪性卵巣嚢腫 1 (<0.1%) 女性会陰痛 1 (<0.1%) 予定外妊娠 1 (<0.1%) 胎児障害 1 (<0.1%) 胃腸奇形 1 (<0.1%) 新生物 ( 腫瘍 ) 48 (0.9%) 脳悪性腫瘍 1 (<0.1%) 癌 23 (0.4%) 胃癌 1 (<0.1%) 消化管悪性腫瘍 8 (0.2%) 肝悪性腫瘍 1 (<0.1%) 悪性リンパ腫 1 (<0.1%) 腫瘍 2 (<0.1%) 肺癌 9 (0.2%) 甲状腺悪性腫瘍 2 (<0.1%) 一般的全身障害 52 (1.0%) アレルギー反応 3 (<0.1%) 無力症 1 (<0.1%) 背 ( 部 ) 痛 7 (0.1%) 胸痛 3 (<0.1%) 嚢胞 1 (<0.1%) 死亡 1 (<0.1%) 全身浮腫 2 (<0.1%) 末梢性浮腫 7 (0.1%) 顔面浮腫 1 (<0.1%) 疲労 3 (<0.1%) 発熱 1 (<0.1%) ほてり 1 (<0.1%) 事故による外傷 10 (0.2%) 臨床検査異常 1 (<0.1%) 倦怠 ( 感 ) 1 (<0.1%) 疼痛 2 (<0.1%) 末梢性疼痛 2 (<0.1%) 非治験薬による毒性 6 (0.1%) 男性例数 :1552 例, 女性例数 :3605 例

27 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における投与中止を引き起こした発現率 ( その 5) 適用部位障害 2 (<0.1%) 接触 ( 性 ) 皮膚炎 1 (<0.1%) 埋込み合併症 1 (<0.1%) 抵抗機構障害 7 (0.1%) 帯状疱疹 2 (<0.1%) 感染 1 (<0.1%) 敗血症 4 (<0.1%)

28 表 実薬対照 3 試験における消化管潰瘍及び出血性事象の発現率 プラセボ 100mg セレコキシブ 200mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 消化管潰瘍及び出血性事象 0 0 3(0.8%) 3(0.3%) 9(0.8%) 十二指腸潰瘍 (0.1%) 胃潰瘍 0 0 2(0.5%) 2(0.2%) 4(0.3%) 出血性胃潰瘍 (0.1%) 胃腸出血 (0.2%) メレナ 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 1(0.1%) 表 プラセボ対照 3 試験における消化管潰瘍及び出血性事象の発現率セレコキシブ プラセボ 25mg 50mg 100mg 200mg 全用量 mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 消化管潰瘍及び出血性事象 1(0.2%) 1(0.4%) (0.1%) 0 6(1.6%) 十二指腸潰瘍 (0.3%) 胃潰瘍 1(0.2%) (0.5%) 出血性胃潰瘍 0 1(0.4%) (0.1%) 0 0 胃腸出血 (0.5%) メレナ (0.3%)

29 表 国内全試験における低用量アスピリン併用有無別の消化管障害発現率 ロキソプロフェンナトリウムプラセボ mg 低用量アスピリン併用 あり なし 合計 あり なし 合計 あり なし 合計 症例数 消化管障害 10(24.4%) 491(20.8%) 501(20.9%) 0 66(16.4%) 66(16.0%) 8(29.6%) 267(23.0%) 275(23.1%) 胃炎 0 18(0.8%) 18(0.8%) (0.7%) 8(0.7%) 胃潰瘍 0 5(0.2%) 5(0.2%) 0 1(0.2%) 1(0.2%) 0 4(0.3%) 4(0.3%) 胃腸炎 0 5(0.2%) 5(0.2%) 0 1(0.2%) 1(0.2%) 2(7.4%) 2(0.2%) 4(0.3%) 胃腸出血 (0.2%) 2(0.2%) 胃腸障害 0 4(0.2%) 4(0.2%) 齲歯 0 3(0.1%) 3(0.1%) 嘔気 1(2.4%) 54(2.3%) 55(2.3%) 0 8(2.0%) 8(1.9%) 0 13(1.1%) 13(1.1%) 嘔吐 0 13(0.6%) 13(0.5%) 0 1(0.2%) 1(0.2%) 0 9(0.8%) 9(0.8%) おくび (0.3%) 4(0.3%) 潰瘍性口内炎 0 5(0.2%) 5(0.2%) (0.1%) 1(0.1%) 憩室症 0 1(0.0%) 1(0.0%) 下痢 2(4.9%) 79(3.4%) 81(3.4%) 0 10(2.5%) 10(2.4%) 2(7.4%) 47(4.0%) 49(4.1%) 口腔内痛 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.2%) 1(0.2%) 口内炎 2(4.9%) 88(3.7%) 90(3.8%) 0 7(1.7%) 7(1.7%) 1(3.7%) 33(2.8%) 34(2.9%) 肛門疾患 (0.1%) 1(0.1%) 鼓腸放屁 1(2.4%) 40(1.7%) 41(1.7%) 0 7(1.7%) 7(1.7%) 0 35(3.0%) 35(2.9%) 歯牙障害 0 13(0.6%) 13(0.5%) 0 3(0.7%) 3(0.7%) 歯肉 ( 齦 ) 炎 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 2(0.5%) 2(0.5%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 出血性胃潰瘍 0 1(0.0%) 1(0.0%) (0.1%) 1(0.1%) 消化管良性腫瘍 1(2.4%) 1(0.0%) 2(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 消化不良 1(2.4%) 43(1.8%) 44(1.8%) 0 4(1.0%) 4(1.0%) 0 13(1.1%) 13(1.1%) 食道炎 0 3(0.1%) 3(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 痔核 0 3(0.1%) 3(0.1%) (3.7%) 0 1(0.1%) 痔核出血 0 6(0.3%) 6(0.3%) 0 1(0.2%) 1(0.2%) 0 2(0.2%) 2(0.2%) 十二指腸潰瘍 0 2(0.1%) 2(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 舌炎 0 8(0.3%) 8(0.3%) 舌疾患 1(2.4%) 3(0.1%) 4(0.2%) (0.3%) 3(0.3%) 大腸炎 0 1(0.0%) 1(0.0%) 虫垂炎 0 1(0.0%) 1(0.0%) 腹痛 5(12.2%) 187(7.9%) 192(8.0%) 0 21(5.2%) 21(5.1%) 3(11.1%) 110(9.5%) 113(9.5%) ヘルニア (3.7%) 0 1(0.1%) 変色便 (0.2%) 1(0.2%) 便異常 0 1(0.0%) 1(0.0%) (0.1%) 1(0.1%) 便秘 0 29(1.2%) 29(1.2%) 0 7(1.7%) 7(1.7%) 1(3.7%) 21(1.8%) 22(1.8%) メレナ 0 2(0.1%) 2(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 裂肛 (0.2%) 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%)

30 表 国内全試験における消化管潰瘍及び出血性事象の既往有無別の消化管障害発現率 mg プラセボ ロキソプロフェンナトリウム 消化管潰瘍及び出血性事象の既往 あり なし 合計 あり なし 合計 あり なし 合計 症例数 消化管障害 30(24.0%) 471(20.7%) 501(20.9%) 2(8.7%) 64(16.5%) 66(16.0%) 15(35.7%) 260(22.6%) 275(23.1%) 胃炎 2(1.6%) 16(0.7%) 18(0.8%) (0.7%) 8(0.7%) 胃潰瘍 0 5(0.2%) 5(0.2%) 1(4.3%) 0 1(0.2%) 1(2.4%) 3(0.3%) 4(0.3%) 胃腸炎 0 5(0.2%) 5(0.2%) 0 1(0.3%) 1(0.2%) 0 4(0.3%) 4(0.3%) 胃腸出血 (2.4%) 1(0.1%) 2(0.2%) 胃腸障害 0 4(0.2%) 4(0.2%) 齲歯 0 3(0.1%) 3(0.1%) 嘔気 3(2.4%) 52(2.3%) 55(2.3%) 0 8(2.1%) 8(1.9%) 0 13(1.1%) 13(1.1%) 嘔吐 1(0.8%) 12(0.5%) 13(0.5%) 0 1(0.3%) 1(0.2%) 1(2.4%) 8(0.7%) 9(0.8%) おくび (0.3%) 4(0.3%) 潰瘍性口内炎 0 5(0.2%) 5(0.2%) (0.1%) 1(0.1%) 憩室症 0 1(0.0%) 1(0.0%) 下痢 4(3.2%) 77(3.4%) 81(3.4%) 0 10(2.6%) 10(2.4%) 0 49(4.3%) 49(4.1%) 口腔内痛 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 1(0.3%) 1(0.2%) 口内炎 2(1.6%) 88(3.9%) 90(3.8%) 1(4.3%) 6(1.5%) 7(1.7%) 1(2.4%) 33(2.9%) 34(2.9%) 肛門疾患 (0.1%) 1(0.1%) 鼓腸放屁 3(2.4%) 38(1.7%) 41(1.7%) 0 7(1.8%) 7(1.7%) 1(2.4%) 34(3.0%) 35(2.9%) 歯牙障害 0 13(0.6%) 13(0.5%) 0 3(0.8%) 3(0.7%) 歯肉 ( 齦 ) 炎 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 2(0.5%) 2(0.5%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 出血性胃潰瘍 1(0.8%) 0 1(0.0%) (0.1%) 1(0.1%) 消化管良性腫瘍 0 2(0.1%) 2(0.1%) (2.4%) 0 1(0.1%) 消化不良 2(1.6%) 42(1.8%) 44(1.8%) 0 4(1.0%) 4(1.0%) 2(4.8%) 11(1.0%) 13(1.1%) 食道炎 0 3(0.1%) 3(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 痔核 0 3(0.1%) 3(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 痔核出血 0 6(0.3%) 6(0.3%) 0 1(0.3%) 1(0.2%) 0 2(0.2%) 2(0.2%) 十二指腸潰瘍 0 2(0.1%) 2(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 舌炎 0 8(0.4%) 8(0.3%) 舌疾患 0 4(0.2%) 4(0.2%) (0.3%) 3(0.3%) 大腸炎 0 1(0.0%) 1(0.0%) 虫垂炎 0 1(0.0%) 1(0.0%) 腹痛 19(15.2%) 173(7.6%) 192(8.0%) 0 21(5.4%) 21(5.1%) 9(21.4%) 104(9.1%) 113(9.5%) ヘルニア (0.1%) 1(0.1%) 変色便 (0.3%) 1(0.2%) 便異常 1(0.8%) 0 1(0.0%) (0.1%) 1(0.1%) 便秘 1(0.8%) 28(1.2%) 29(1.2%) 0 7(1.8%) 7(1.7%) 0 22(1.9%) 22(1.8%) メレナ 0 2(0.1%) 2(0.1%) (0.1%) 1(0.1%) 裂肛 (0.3%) 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%)

31 表 国内 6 試験における被験薬投与前の抗ヘリコバクターピロリ IgG 抗体価別の消化管障害発現率 セレコキシブ 100mg 200mg 300mg 以上全用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 1) 抗体価 10U/ml 以上 10U/ml 未満 10U/ml 以上 10U/ml 未満 10U/ml 以上 10U/ml 未満 10U/ml 以上 10U/ml 未満 10U/ml 以上 10U/ml 未満 症例数 消化管障害 40(24.0%) 34(24.8%) 67(23.2%) 64(25.0%) 10(41.7%) 10(47.6%) 113(25.1%) 102(26.2%) 31(17.0%) 41(20.0%) 胃炎 1(0.6%) 2(1.5%) 4(1.4%) 6(2.3%) 1(4.2%) 0 6(1.3%) 8(2.1%) 3(1.6%) 1(0.5%) 胃潰瘍 1(0.6%) 0 1(0.3%) 1(0.4%) 0 2(9.5%) 2(0.4%) 3(0.8%) 2(1.1%) 0 胃腸炎 (0.4%) (0.3%) 1(0.5%) 1(0.5%) 胃腸障害 0 1(0.7%) 1(0.3%) (0.2%) 1(0.3%) 0 0 齲歯 2(1.2%) 1(0.7%) (0.4%) 1(0.3%) 0 0 嘔気 5(3.0%) 4(2.9%) 7(2.4%) 5(2.0%) 1(4.2%) 0 13(2.9%) 9(2.3%) 1(0.5%) 3(1.5%) 嘔吐 2(1.2%) 0 1(0.3%) 4(1.6%) 0 1(4.8%) 3(0.7%) 5(1.3%) 1(0.5%) 1(0.5%) おくび (0.5%) 潰瘍性口内炎 1(0.6%) 1(0.7%) 2(0.7%) 1(0.4%) 0 0 3(0.7%) 2(0.5%) 0 1(0.5%) 憩室症 0 0 1(0.3%) (0.2%) 下痢 10(6.0%) 7(5.1%) 6(2.1%) 8(3.1%) 2(8.3%) 2(9.5%) 18(4.0%) 17(4.4%) 3(1.6%) 3(1.5%) 口内炎 5(3.0%) 7(5.1%) 14(4.8%) 9(3.5%) 1(4.2%) 2(9.5%) 20(4.4%) 17(4.4%) 1(0.5%) 2(1.0%) 肛門疾患 (0.5%) 0 鼓腸放屁 0 3(2.2%) 2(0.7%) 3(1.2%) 1(4.2%) 1(4.8%) 2(0.4%) 7(1.8%) 0 3(1.5%) 歯牙障害 2(1.2%) 4(2.9%) 2(0.7%) 2(0.8%) 0 1(4.8%) 4(0.9%) 7(1.8%) 0 0 歯肉 ( 齦 ) 炎 (0.4%) 1(4.2%) 0 1(0.2%) 1(0.3%) 1(0.5%) 0 出血性胃潰瘍 (0.5%) 消化管良性腫瘍 0 0 1(0.3%) 1(0.4%) 0 0 1(0.2%) 1(0.3%) 0 0 消化不良 2(1.2%) 1(0.7%) 6(2.1%) 10(3.9%) 2(8.3%) 0 10(2.2%) 11(2.8%) 1(0.5%) 1(0.5%) 食道炎 0 0 2(0.7%) 1(0.4%) 0 0 2(0.4%) 1(0.3%) 0 1(0.5%) 痔核 1(0.6%) 0 0 1(0.4%) 0 0 1(0.2%) 1(0.3%) 0 1(0.5%) 痔核出血 1(0.6%) 0 1(0.3%) (0.4%) 十二指腸潰瘍 0 0 2(0.7%) (0.4%) 舌炎 0 0 6(2.1%) 0 2(8.3%) 0 8(1.8%) 舌疾患 2(1.2%) (0.4%) 0 1(0.5%) 2(1.0%) 大腸炎 (0.4%) (0.3%) 0 0 虫垂炎 1(0.6%) (0.2%) 腹痛 14(8.4%) 12(8.8%) 23(8.0%) 23(9.0%) 4(16.7%) 5(23.8%) 40(8.9%) 39(10.0%) 17(9.3%) 19(9.3%) ヘルニア (0.5%) 便秘 3(1.8%) 3(2.2%) 3(1.0%) 4(1.6%) 2(8.3%) 0 8(1.8%) 7(1.8%) 3(1.6%) 4(2.0%) メレナ 0 0 1(0.3%) 1(0.4%) 0 0 1(0.2%) 1(0.3%) 0 0 1) 抗体価 : 被験薬投与前の抗ヘリコバクターピロリIgG 抗体価.10U/ml 以上を陽性,10U/ml 未満を陰性とした.

32 表 実薬対照 3 試験における浮腫事象の発現率 プラセボ 100mg セレコキシブ 200mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 浮腫事象 1(0.5%) 10(1.2%) 4(1.0%) 14(1.2%) 45(3.8%) 浮腫 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 3(0.3%) 全身浮腫 1(0.5%) 3(0.4%) 0 3(0.3%) 8(0.7%) 末梢性浮腫 0 2(0.2%) 2(0.5%) 4(0.3%) 16(1.3%) 顔面浮腫 0 5(0.6%) 2(0.5%) 7(0.6%) 24(2.0%) 表 プラセボ対照 3 試験における浮腫事象の発現率セレコキシブ プラセボ 25mg 50mg 100mg 200mg 全用量 mg 推奨用量 mg ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 浮腫事象 1(0.2%) 0 0 6(1.0%) 2(2.2%) 8(0.8%) 8(1.2%) 17(4.5%) 全身浮腫 1(0.2%) 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.1%) 6(1.6%) 末梢性浮腫 (0.2%) 1(1.1%) 2(0.2%) 2(0.3%) 4(1.1%) 顔面浮腫 (0.7%) 1(1.1%) 5(0.5%) 5(0.7%) 9(2.4%)

33 血液学検査 臨床検査項目 表 国内試験における臨床検査値異常変動発現率 ( その 1) 25mg 50mg 100mg 200mg 国内短期投与 10 試験国内長期投与 2 試験国内全試験 セレコキシブ OA RA 2 試験合計ロキソフ ロフェンプラセボナトリウム 全用量 mg 推奨用量 mg mg mg 以上 mg 以上 mg 症例数 全事象 63(27.5%) 43(28.3%) 274(21.9%) 190(39.6%) 570(27.0%) 464(26.8%) 76(19.3%) 379(32.4%) 26(40.6%) 62(41.1%) 88(40.9%) 658(28.3%) 赤血球数 ヘモク ロヒ ン 上昇 1(0.4%) (0.0%) (0.0%) 下降 0 2(1.3%) 4(0.3%) 0 6(0.3%) 4(0.2%) 1(0.3%) 10(0.9%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 7(0.3%) 上昇 1(0.4%) (0.0%) (0.0%) 下降 0 2(1.3%) 4(0.3%) 5(1.1%) 11(0.5%) 9(0.5%) 1(0.3%) 10(0.9%) 0 3(2.0%) 3(1.4%) 14(0.6%) ヘマトクリット下降 0 2(1.3%) 3(0.2%) 4(0.8%) 9(0.4%) 7(0.4%) 1(0.3%) 7(0.6%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 10(0.4%) 白血球数 好中球 リンハ 球 単球 好酸球 好塩基球 血小板数 上昇 0 3(2.0%) 12(1.0%) 23(4.9%) 38(1.8%) 35(2.0%) 2(0.5%) 25(2.2%) 0 5(3.3%) 5(2.3%) 43(1.9%) 下降 1(0.4%) 0 10(0.8%) 4(0.8%) 15(0.7%) 14(0.8%) 4(1.0%) 8(0.7%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 16(0.7%) 上昇 4(1.8%) 3(2.1%) 3(1.3%) 3(2.9%) 13(1.9%) 6(1.8%) 0 13(1.9%) 下降 0 0 2(0.9%) 0 2(0.3%) 2(0.6%) 1(0.5%) データなしデータなしデータなしデータなし 2(0.3%) 変動 (1.0%) 1(0.1%) 1(0.3%) 0 上昇 0 0 3(1.3%) 0 3(0.4%) 3(0.9%) 1(0.5%) 3(0.4%) 下降 4(1.8%) 3(2.1%) 8(3.5%) 5(4.9%) 20(2.9%) 13(4.0%) 1(0.5%) データなしデータなしデータなしデータなし 20(2.9%) 変動 (1.0%) 1(0.1%) 1(0.3%) 1(0.5%) 上昇 3(1.3%) 3(2.1%) 2(0.9%) 1(1.0%) 9(1.3%) 3(0.9%) 0 9(1.3%) データなしデータなしデータなしデータなし下降 0 1(0.7%) 0 0 1(0.1%) 0 0 1(0.1%) 上昇 0 2(1.4%) 1(0.4%) 1(1.0%) 4(0.6%) 2(0.6%) 0 4(0.6%) 下降 2(0.9%) 2(1.4%) 4(1.8%) 1(1.0%) 9(1.3%) 5(1.5%) 0 データなしデータなしデータなしデータなし 9(1.3%) 変動 (0.5%) 上昇 2(0.9%) 1(0.7%) 3(1.3%) 0 6(0.9%) 3(0.9%) 0 6(0.9%) データなしデータなしデータなしデータなし下降 0 0 1(0.4%) 0 1(0.1%) 1(0.3%) 0 1(0.1%) 上昇 3(1.3%) 1(0.7%) 2(0.2%) 14(3.0%) 20(1.0%) 16(0.9%) 2(0.5%) 8(0.7%) 0 6(4.0%) 6(2.8%) 26(1.1%) 下降 1(0.4%) 1(0.7%) 1(0.1%) 0 3(0.1%) 1(0.1%) 3(0.8%) 3(0.3%) 1(1.6%) 0 1(0.5%) 4(0.2%) 1(0.1%) 1(0.1%) 0

34 血液生化学検査 臨床検査項目 総蛋白 A/G 総ヒ リルヒ ン 表 国内試験における臨床検査値異常変動発現率 ( その 2) 25mg 50mg 100mg 200mg 国内短期投与 10 試験国内長期投与 2 試験国内全試験 セレコキシブ OA RA 2 試験合計ロキソフ ロフェンプラセボナトリウム 全用量 mg 推奨用量 mg mg mg 以上 mg 以上 mg 上昇 0 0 1(0.1%) 1(0.2%) 2(0.1%) 2(0.1%) (0.1%) 下降 (0.3%) 変動 (0.2%) 1(0.0%) 1(0.1%) (0.0%) 上昇 0 1(0.7%) 0 1(0.2%) 2(0.1%) 1(0.1%) (0.7%) 1(0.5%) 3(0.1%) 下降 0 1(0.7%) 1(0.1%) 1(0.2%) 3(0.1%) 2(0.1%) 0 6(0.5%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 4(0.2%) 上昇 2(0.9%) 1(0.7%) 5(0.4%) 0 8(0.4%) 5(0.3%) 2(0.5%) 0 0 1(0.7%) 1(0.5%) 9(0.4%) 下降 0 0 1(0.1%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) (0.0%) GOT 上昇 4(1.8%) 3(2.0%) 17(1.4%) 19(4.0%) 43(2.1%) 36(2.1%) 8(2.1%) 36(3.1%) 3(4.8%) 5(3.3%) 8(3.8%) 51(2.2%) GPT 上昇 4(1.8%) 4(2.6%) 20(1.6%) 19(4.0%) 47(2.2%) 39(2.3%) 6(1.5%) 33(2.8%) 3(4.8%) 6(4.0%) 9(4.2%) 56(2.4%) Al-P LDH γ-gtp CPK BUN クレアチニン 上昇 1(0.4%) 3(2.0%) 20(1.6%) 19(4.0%) 43(2.1%) 39(2.3%) 2(0.5%) 22(1.9%) 0 8(5.3%) 8(3.7%) 51(2.2%) 下降 0 1(0.7%) 0 1(0.2%) 2(0.1%) 1(0.1%) (0.1%) 変動 1(0.4%) (0.0%) (0.0%) 上昇 5(2.2%) 2(1.3%) 10(0.8%) 12(2.5%) 29(1.4%) 22(1.3%) 6(1.5%) 22(1.9%) 1(1.6%) 6(4.0%) 7(3.3%) 36(1.6%) 下降 0 1(0.7%) 1(0.1%) 2(0.4%) 4(0.2%) 3(0.2%) (0.2%) 上昇 2(0.9%) 1(0.7%) 20(1.6%) 10(2.1%) 33(1.6%) 30(1.8%) 7(1.8%) 19(1.6%) 2(3.2%) 4(2.7%) 6(2.8%) 39(1.7%) 下降 (0.3%) 上昇 4(1.8%) 7(5.0%) 20(1.6%) 0 31(1.5%) 20(1.2%) 7(1.8%) 30(2.6%) 2(3.2%) 4(2.7%) 6(2.8%) 37(1.6%) 下降 0 0 1(0.1%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) (0.7%) 1(0.5%) 2(0.1%) 変動 (0.2%) 1(0.0%) 1(0.1%) (0.0%) 上昇 3(1.3%) 5(3.3%) 26(2.1%) 26(5.5%) 60(2.9%) 52(3.0%) 4(1.0%) 61(5.3%) 7(11.1%) 10(6.7%) 17(8.0%) 77(3.3%) 下降 0 1(0.7%) 1(0.1%) 0 2(0.1%) 1(0.1%) 1(0.3%) (0.1%) 上昇 1(0.4%) 0 1(0.1%) 5(1.1%) 7(0.3%) 6(0.3%) 1(0.3%) 5(0.4%) (0.3%) 下降 0 1(0.7%) 0 0 1(0.0%) (0.0%)

35 臨床検査項目 表 国内試験における臨床検査値異常変動発現率 ( その 3) 25mg 50mg 100mg 200mg 国内短期投与 10 試験国内長期投与 2 試験国内全試験 セレコキシブ OA RA 2 試験合計ロキソフ ロフェンプラセボナトリウム 全用量 mg 推奨用量 mg mg mg 以上 mg 以上 mg 総コレステロール 上昇 2(0.9%) 0 5(0.4%) 1(0.2%) 8(0.4%) 6(0.4%) 2(0.5%) 1(0.1%) 1(1.6%) 1(0.7%) 2(0.9%) 10(0.4%) 下降 0 0 1(0.1%) 0 1(0.0%) 1(0.1%) 1(0.3%) (0.0%) 血 Na 上昇 (0.7%) 1(0.5%) 1(0.0%) 液上昇 1(0.4%) 0 5(0.4%) 4(0.8%) 10(0.5%) 9(0.5%) 1(0.3%) 7(0.6%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 11(0.5%) 生 K 下降 2(0.9%) 1(0.7%) 0 0 3(0.1%) 0 0 1(0.1%) (0.1%) 化 Cl 上昇 1(0.4%) 0 1(0.1%) 0 2(0.1%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) (0.1%) 学 上昇 (0.1%) 検 Ca 査下降 0 2(1.4%) 2(0.2%) 0 4(0.2%) 2(0.1%) (0.2%) 無機リン 上昇 0 0 2(0.2%) 0 2(0.1%) 2(0.1%) 0 2(0.2%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 3(0.1%) 下降 0 1(0.7%) 1(0.1%) 0 2(0.1%) 1(0.1%) (0.7%) 1(0.5%) 3(0.1%) 尿蛋白 陽性 5(2.2%) 3(2.1%) 6(0.5%) 7(1.5%) 21(1.0%) 13(0.8%) 6(1.5%) 13(1.1%) 1(1.6%) 4(2.7%) 5(2.3%) 26(1.1%) 尿糖 陽性 7(3.1%) 5(3.5%) 15(1.2%) 15(3.2%) 42(2.0%) 30(1.8%) 9(2.3%) 29(2.5%) 6(9.4%) 6(4.0%) 12(5.6%) 54(2.4%) 尿ウロヒ リノーケ ン 陽性 1(0.4%) 1(0.7%) 7(0.6%) 4(0.9%) 13(0.6%) 11(0.6%) 2(0.5%) 3(0.3%) 0 1(0.7%) 1(0.5%) 14(0.6%) 尿 尿潜血 陽性 11(5.0%) 9(6.3%) 29(2.4%) 23(4.9%) 72(3.5%) 52(3.1%) 10(2.6%) 50(4.3%) 2(3.1%) 14(9.3%) 16(7.5%) 88(3.9%) 上昇 6(2.8%) 5(3.8%) 38(3.1%) 42(9.0%) 91(4.5%) 80(4.8%) 14(3.6%) 72(6.3%) 3(4.8%) 7(4.7%) 10(4.7%) 101(4.5%) 便 NAG 下降 0 0 3(0.2%) 1(0.2%) 4(0.2%) 4(0.2%) (0.2%) 検 変動 (0.4%) 2(0.1%) 2(0.1%) 1(0.3%) (0.1%) 査上昇 16(7.3%) 8(6.0%) 84(6.9%) 67(14.3%) 175(8.6%) 151(9.0%) 16(4.2%) 113(9.8%) 9(14.3%) 11(7.3%) 20(9.4%) 195(8.7%) β 2 -マイクロク ロフ リン下降 0 0 3(0.2%) 2(0.4%) 5(0.2%) 5(0.3%) (0.2%) 便潜血 陽性 12(10.0%) 4(5.4%) 50(4.8%) 53(12.9%) 119(7.2%) 103(7.1%) 11(3.8%) 97(8.8%) 9(14.3%) 28(18.8%) 37(17.5%) 156(8.4%) 尿沈渣 陽性 0 1(3.2%) 2(7.1%) 1(9.1%) 4(5.0%) 3(7.7%) データなしデータなし データなし データなし データなし 4(5.0%)

36 表 実薬対照 3 試験における臨床検査値異常変動発現率 臨床検査項目 プラセボ セレコキシブロキソフ ロフェン推奨用量ナトリウム 100mg 200mg mg 症例数 全事象 36(18.8%) 180(22.8%) 156(41.5%) 336(28.8%) 379(32.4%) 赤血球数 下降 1(0.5%) 3(0.4%) 0 3(0.3%) 10(0.9%) ヘモク ロヒ ン 下降 1(0.5%) 3(0.4%) 2(0.5%) 5(0.4%) 10(0.9%) ヘマトクリット 下降 1(0.5%) 2(0.3%) 1(0.3%) 3(0.3%) 7(0.6%) 血液学検査上昇 1(0.5%) 3(0.4%) 21(5.7%) 24(2.1%) 25(2.2%) 白血球数下降 3(1.6%) 5(0.6%) 1(0.3%) 6(0.5%) 8(0.7%) 血小板数 上昇 2(1.1%) 0 11(3.0%) 11(1.0%) 8(0.7%) 下降 1(0.5%) 1(0.1%) 0 1(0.1%) 3(0.3%) 総蛋白 下降 1(0.5%) A/G 上昇 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 下降 (0.5%) 総ヒ リルヒ ン 上昇 2(1.0%) 3(0.4%) 0 3(0.3%) 0 GOT 上昇 5(2.6%) 12(1.5%) 19(5.1%) 31(2.7%) 36(3.1%) GPT 上昇 3(1.6%) 14(1.8%) 19(5.1%) 33(2.9%) 33(2.8%) Al-P 上昇 1(0.5%) 12(1.5%) 16(4.3%) 28(2.4%) 22(1.9%) LDH 上昇 1(0.5%) 7(0.9%) 10(2.7%) 17(1.5%) 22(1.9%) γ-gtp 上昇 6(3.1%) 17(2.2%) 9(2.4%) 26(2.3%) 19(1.6%) 上昇 4(2.1%) 16(2.0%) 0 16(1.4%) 30(2.6%) CPK 血液生化学検査変動 0 0 1(0.3%) 1(0.1%) 0 BUN 上昇 2(1.0%) 17(2.2%) 21(5.6%) 38(3.3%) 61(5.3%) クレアチニン 上昇 0 1(0.1%) 5(1.3%) 6(0.5%) 5(0.4%) 総コレステロール 上昇 1(0.5%) 2(0.3%) 1(0.3%) 3(0.3%) 1(0.1%) 下降 1(0.5%) K 上昇 0 2(0.3%) 2(0.5%) 4(0.3%) 7(0.6%) 下降 (0.1%) Cl 上昇 (0.1%) Ca 上昇 (0.1%) 無機リン 上昇 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 2(0.2%) 下降 0 1(0.1%) 0 1(0.1%) 0 尿蛋白 陽性 2(1.1%) 3(0.4%) 6(1.6%) 9(0.8%) 13(1.1%) 尿糖 陽性 4(2.1%) 7(0.9%) 13(3.5%) 20(1.7%) 29(2.5%) 尿ウロヒ リノーケ ン 陽性 0 4(0.5%) 3(0.8%) 7(0.6%) 3(0.3%) 尿 便検査 尿潜血 陽性 6(3.2%) 17(2.2%) 20(5.4%) 37(3.2%) 50(4.3%) NAG 上昇 5(2.6%) 21(2.7%) 36(9.8%) 57(5.0%) 72(6.3%) β 2 -マイクロク ロフ リン 上昇 5(2.6%) 60(7.7%) 58(15.7%) 118(10.3%) 113(9.8%) 便潜血 陽性 4(2.2%) 34(4.6%) 47(12.8%) 81(7.3%) 97(8.8%)

37 血液学検査 血液生化学検査 表 プラセボ対照 3 試験における臨床検査値異常変動発現率 ( その 1) 臨床検査項目 25mg 50mg セレコキシブ 100mg 200mg 全用量 mg 推奨用量 mg プラセボ ロキソフ ロフェンナトリウム 症例数 全事象 57(26.8%) 26(22.6%) 136(24.2%) 29(32.6%) 248(25.3%) 165(25.3%) 76(19.3%) 88(23.7%) 赤血球数 上昇 1(0.5%) (0.1%) 下降 0 2(1.8%) 1(0.2%) 0 3(0.3%) 1(0.2%) 1(0.3%) 3(0.8%) ヘモク ロヒ ン 上昇 1(0.5%) (0.1%) 下降 0 1(0.9%) 1(0.2%) 1(1.1%) 3(0.3%) 2(0.3%) 1(0.3%) 3(0.8%) ヘマトクリット 下降 0 1(0.9%) 0 1(1.1%) 2(0.2%) 1(0.2%) 1(0.3%) 2(0.5%) 白血球数 上昇 0 1(0.9%) 7(1.3%) 1(1.1%) 9(0.9%) 8(1.2%) 2(0.5%) 0 下降 1(0.5%) 0 6(1.1%) 2(2.2%) 9(0.9%) 8(1.2%) 4(1.0%) 3(0.8%) 上昇 4(1.9%) 1(0.9%) 2(1.0%) 2(2.2%) 9(1.5%) 4(1.4%) 0 好中球 下降 0 0 2(1.0%) 0 2(0.3%) 2(0.7%) 1(0.5%) 変動 (1.1%) 1(0.2%) 1(0.4%) 0 上昇 0 0 2(1.0%) 0 2(0.3%) 2(0.7%) 1(0.5%) リンハ 球 下降 4(1.9%) 1(0.9%) 6(3.1%) 4(4.5%) 15(2.5%) 10(3.5%) 1(0.5%) 変動 (1.1%) 1(0.2%) 1(0.4%) 1(0.5%) データなし上昇 3(1.4%) 2(1.9%) 1(0.5%) 0 6(1.0%) 1(0.4%) 0 単球下降 0 1(0.9%) 0 0 1(0.2%) 0 0 上昇 0 1(0.9%) 1(0.5%) 0 2(0.3%) 1(0.4%) 0 好酸球 下降 1(0.5%) 1(0.9%) 2(1.0%) 0 4(0.7%) 2(0.7%) 0 変動 (0.5%) 好塩基球 上昇 0 1(0.9%) 2(1.0%) 0 3(0.5%) 2(0.7%) 0 下降 0 0 1(0.5%) 0 1(0.2%) 1(0.4%) 0 血小板数 上昇 3(1.4%) 0 0 1(1.1%) 4(0.4%) 1(0.2%) 2(0.5%) 1(0.3%) 下降 1(0.5%) 1(0.9%) 1(0.2%) 0 3(0.3%) 1(0.2%) 3(0.8%) 2(0.5%) 上昇 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 0 総蛋白 下降 (0.3%) 0 変動 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 0 A/G 上昇 0 1(0.9%) 0 0 1(0.1%) 下降 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 0 総ヒ リルヒ ン 上昇 2(1.0%) 1(0.9%) 1(0.2%) 0 4(0.4%) 1(0.2%) 2(0.5%) 0 GOT 上昇 4(1.9%) 1(0.9%) 10(1.8%) 0 15(1.5%) 10(1.5%) 8(2.1%) 12(3.3%) GPT 上昇 4(1.9%) 1(0.9%) 8(1.4%) 0 13(1.3%) 8(1.2%) 6(1.5%) 9(2.4%) 上昇 1(0.5%) 0 13(2.3%) 3(3.4%) 17(1.7%) 16(2.5%) 2(0.5%) 4(1.1%) Al-P 下降 (1.1%) 1(0.1%) 1(0.2%) 0 0 変動 1(0.5%) (0.1%) LDH 上昇 5(2.4%) 0 7(1.3%) 2(2.2%) 14(1.4%) 9(1.4%) 6(1.5%) 4(1.1%) 下降 0 1(0.9%) 0 1(1.1%) 2(0.2%) 1(0.2%) 0 0 γ-gtp 上昇 1(0.5%) 0 11(2.0%) 0 12(1.2%) 11(1.7%) 7(1.8%) 1(0.3%) 下降 (0.3%) 0 CPK 上昇 4(1.9%) 4(3.5%) 9(1.6%) 0 17(1.8%) 9(1.4%) 7(1.8%) 6(1.6%) BUN 上昇 3(1.4%) 4(3.5%) 16(2.9%) 4(4.5%) 27(2.8%) 20(3.1%) 4(1.0%) 22(6.0%) 下降 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.2%) 1(0.3%) 0 クレアチニン 上昇 1(0.5%) (0.1%) 0 1(0.3%) 2(0.5%) 総コレステロール 上昇 1(0.5%) 0 2(0.4%) 0 3(0.3%) 2(0.3%) 2(0.5%) 0 下降 (0.3%) 0 K 上昇 1(0.5%) 0 1(0.2%) 1(1.1%) 3(0.3%) 2(0.3%) 1(0.3%) 3(0.8%) 下降 2(0.9%) (0.2%) Cl 上昇 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 1(0.3%) Ca 下降 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.2%) 0 0 無機リン 上昇 0 0 1(0.2%) 0 1(0.1%) 1(0.2%)