国内及び外国で実施された慢性疼痛疾患患者を対象とした安全性検討試験の一覧を表 に示す. 慢性疼痛疾患患者を対象とした臨床試験は, 国内で実施した RA に対する短期投与試験 3 試験,OA に対する短期投与試験 3 試験, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎に対

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1 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述本剤の安全性に関する臨床データパッケージを表 に示す. 本剤の安全性に関する臨床データパッケージは, 国内で実施した健常成人を対象とした 6 試験及び慢性疼痛疾患 (RA,OA, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎 ) の患者を対象とした 12 試験のデータに, 外国で実施した特別な集団 ( 慢性腎障害, 肝障害, 高齢者 ) における薬物動態試験, 薬物相互作用試験等を含む 26 試験及び RA 及び OA に対する長期投与試験 1 試験のデータを加えて構成されている. 本臨床的安全性の概要では, 国内で実施した慢性疼痛疾患患者を対象とした 12 試験の安全性併合解析の結果及び RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) の結果を中心に記述する. 国内及び外国における薬物動態試験の安全性の成績は 国内健常成人試験及び 個々の試験のまとめに記載した. 慢性疼痛疾患対象試験 分類 PⅠ 及び薬物動態試験 表 本剤の安全性に関する臨床データパッケージ試験地域内容数 日本 6 外国 9 RA 日本 4 OA 日本 4 健常成人対象第 Ⅰ 相試験及び薬物動態試験第 Ⅰ 相試験及び薬物動態試験 試験番号 [400][401] [AKi1][AKi2][AKi3][AKi4] [001][003][032][006][037] [018][044][084][019] 3 特別な患者集団 PK 試験 [016][036][015] [072][038][040][050][039] 14 薬物相互作用試験 [051][017][095][109][114] [116][117][135][171] 初期第 Ⅱ 相試験 ( パイロット試験 ) 後期第 Ⅱ 相試験 ( プラセボ対照用量反応試験 ) 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬対照比較試験 ) 長期投与試験初期第 Ⅱ 相試験 ( パイロット試験 ) 後期第 Ⅱ 相試験 ( プラセボ対照用量反応試験 ) 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬及びプラセボ対照比較試験 ) 長期投与試験 [RPi1] [RDS1] [RCT1] [RLN3] [OPi1] [ODS1] [216] [OLN2] 腰痛症 日本 1 第 Ⅲ 相試験 ( 実薬対照比較試験 ) [217] 肩関節周囲炎 日本 1 一般臨床試験 [POP1] 頸肩腕症候群 日本 1 一般臨床試験 [COP1] 腱 腱鞘炎 日本 1 一般臨床試験 [TOP1] 長期投与安全性 外国 1 RA 及び OA に対する長期投与試験 ( 継続長期投与 ) [024] 27

2 国内及び外国で実施された慢性疼痛疾患患者を対象とした安全性検討試験の一覧を表 に示す. 慢性疼痛疾患患者を対象とした臨床試験は, 国内で実施した RA に対する短期投与試験 3 試験,OA に対する短期投与試験 3 試験, 腰痛症, 肩関節周囲炎, 頸肩腕症候群及び腱 腱鞘炎に対する短期投与試験 4 試験,RA 及び OA に対する長期投与試験 2 試験の合計 12 試験に, 外国で実施した RA 及び OA に対する長期投与試験 1 試験を加えた 13 試験である. 28

3 29 試験番号 組入例数試験名 被験薬が投与された症例安全性解析対象例 (DBT におけるセレコキ目的 シブ投与例 ) RDS1 RA 423 有効性 後期 376 ( 用量反応及びプラ 第 Ⅱ 相 374 セボに対する優越 試験 (280) 性 ) 安全性 RCT1 RPi1 ODS1 RA 第 Ⅲ 相試験 RA 初期第 Ⅱ 相試験 OA 後期第 Ⅱ 相試験 216 OA 第 Ⅲ 相試験 OPi1 OA 初期第 Ⅱ 相試験 (384) (374) (377) 表 慢性疼痛疾患患者を対象とした安全性検討試験の一覧表 ( その 有効性 ( 対照薬に対する非劣性 ) 安全性 有効性及び安全性 有効性 ( 用量反応及びプラセボに対する優越性 ) 安全性 有効性 ( 対照薬に対する非劣性 ) 安全性 有効性及び安全性 デザイン及び対照 プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較 ( アステラス ) 実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較 ( アステラス ) 非対照非盲検 ( アステラス ) プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較 ( アステラス ) 実薬及びプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較 被験薬用法 用量製剤及び投与経路 セレコキシブセレコキシブセレコキシブプラセボ錠剤, 経口投与 200mgBID 25mgBID セレコキシブ 200mgBID ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 錠剤, 経口投与 セレコキシブ 200mgBID セレコキシブ セレコキシブ 50mgBID カプセル剤, 経口投与 セレコキシブ セレコキシブ 50mgBID セレコキシブ 25mgBID プラセボ 錠剤, 経口投与 セレコキシブ ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID プラセボ錠剤, 経口投与 ( ファイサ ー ) 非対照 セレコキシブ 非盲検 セレコキシブ 50mgBID ( アステラス ) セレコキシブ 25mgBID カプセル剤, 経口投与 投与期間 観察期間 : 1~2 週間被験薬投与期間 :4 週間 観察期間 : 1~2 週間被験薬投与期間 : 12 週間 被験薬投与期間 : 6 週間 被験薬投与期間 :4 週間 被験薬投与期間 : 4 週間 被験薬投与期間 :4 週間 安全性の評価項目 有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値血圧概括安全度有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値バイタルサイン 3) 概括安全度 有害事象臨床検査値概括安全度 臨床検査項目 2) 基本検査項目白血球分画 2) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目白血球分画尿沈渣 2) 基本検査項目白血球分画 2) 基本検査項目 2) 基本検査項目白血球分画尿沈渣 : 被験薬が 1 回以上投与された例数 2): 基本検査項目血液学検査 ; 赤血球数, ヘモグロビン, ヘマトクリット, 白血球数, 血小板数血液生化学検査 ; 総蛋白, 総ビリルビン,A/G *,GOT,GPT,AlP,LDH *,γgtp,cpk, 総コレステロール *,BUN, クレアチニン,Na,K,Cl,Ca, 無機リン尿検査 ; 蛋白, 糖, ウロビリノーゲン *, 潜血 *,NAG *,β 2 マイクログロブリン *, 尿クレアチニン (NAG,β 2 マイクログロブリンの補正のために随時尿にて測定) * その他 ; 便潜血 * (*:RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では未実施 ) 3): バイタルサイン ; 血圧, 脈拍, 体重, 体温 *, 呼吸数 (*:RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では未実施 ) #: 患者背景データとして, 抗ヘリコバクターピロリ IgG 抗体価を測定 添付資料番号及び種類 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書

4 30 試験 番号 組入例数 被験薬が投与された症例試験名安全性解析対象例 (DBT におけるセレコキシブ投与例 ) (425) 217 腰痛症第 Ⅲ 相試験 POP1 肩関節周囲炎一般臨床試験 COP1 頸肩腕症候群一般臨床試験 TOP1 腱 腱鞘炎一般臨床試験 RLN3 RA 長期投与試験 OLN2 OA 長期投与試験 024 RA 及び OA 長期投与試験 ( 外国 ) 表 慢性疼痛疾患患者を対象とした安全性検討試験の一覧表 ( その 2) 目的 有効性 ( 対照薬に対する非劣性 ) 安全性 有効性及び安全性 有効性及び安全性 有効性及び安全性 デザイン及び対照 実薬対照無作為化二重盲検並行群間比較 ( ファイサ ー ) 非対照非盲検 ( アステラス ) 非対照非盲検 ( アステラス ) 非対照非盲検 ( アステラス ) 長期投与時の安全性, 非対照有効性非盲検 ( アステラス ) 長期投与時の安全性, 有効性 長期投与時の安全性, 有効性 非対照非盲検 ( アステラス ) 非対照非盲検 ( 米国ファイサ ー ) 被験薬用法 用量投与経路 セレコキシブ ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 錠剤, 経口投与 セレコキシブ錠剤, 経口投与 セレコキシブ錠剤, 経口投与 セレコキシブ錠剤, 経口投与 セレコキシブ 200mgBID 開始 300mgBID 400mgBID に増量可錠剤, 経口投与 セレコキシブ 開始 200mgBID に増量可錠剤, 経口投与 RA: セレコキシブ 200mgBID 開始 300mgBID 400mgBID に増量可 OA: セレコキシブ 開始 200mgBID に増量可カプセル剤, 経口投与 投与期間 被験薬投与期間 : 4 週間 被験薬投与期間 : 4 週間 被験薬投与期間 : 4 週間 被験薬投与期間 : 2 週間 被験薬投与期間 : 52 週間 被験薬投与期間 : 28 週間以上 ( 最長 52 週間 ) 被験薬投与期間 : 2 年間 安全性の評価項目 有害事象臨床検査値バイタルサイン 3) 概括安全度 有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値概括安全度 有害事象臨床検査値 有害事象臨床検査値 4) 有害事象臨床検査値バイタルサイン 3) 臨床検査項目 添付資料番号及び種類 2) 基本検査項目 ) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目 # 2) 基本検査項目白血球分画血液生化 : アルブミン, 尿酸, 糖尿 : ケトン, ビリルビン, 赤血球, 白血球,pH, 比重 : 被験薬が 1 回以上投与された例数 2): 基本検査項目血液学検査 ; 赤血球数, ヘモグロビン, ヘマトクリット, 白血球数, 血小板数血液生化学検査 ; 総蛋白, 総ビリルビン,A/G *,GOT,GPT,AlP,LDH *,γgtp,cpk, 総コレステロール *,BUN, クレアチニン,Na,K,Cl,Ca, 無機リン尿検査 ; 蛋白, 糖, ウロビリノーゲン *, 潜血 *,NAG *,β 2 マイクログロブリン *, 尿クレアチニン (NAG,β 2 マイクログロブリンの補正のために随時尿にて測定) * その他 ; 便潜血 * (*:RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では未実施 ) 3): バイタルサイン ; 血圧, 脈拍, 体重, 体温 *, 呼吸数 (*:RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では未実施 ) 4):19 年月日の治験実施計画書改訂まではすべての安全性情報を収集し, それ以降は重篤な有害事象のみを収集した. #: 患者背景データとして, 抗ヘリコバクターピロリ IgG 抗体価を測定 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書 最終報告書

5 臨床的安全性の評価方法 有害事象被験薬が投与された被験者に生じるあらゆる好ましくない医療上の事象のうち, 症状及び身体徴候を有害事象と定義し, 重症度, 被験薬との関連性等の情報を収集した. ただし, いずれの試験においても, 原疾患 ( 対象疾患 ) の悪化については有害事象とはせず, 有効性の評価において取り扱うこととした. 有害事象は, 国際医薬品モニター制度で使用されている WHO Adverse Reaction Terminology (WHO ART) の基本語及び器官別大分類を用いて分類した 重篤な有害事象重篤な有害事象は 治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて ( 平成 7 年 3 月 20 日薬審第 227 号 ) に従い, 以下のように定義した. 死に至るもの( 死亡 ) 生命を脅かすもの( 生命 ) 治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの( 入院 ) 永続的又は顕著な障害 機能不全に陥いるもの( 永続 ) 先天異常を来すもの( 先天 ) その他の医学的に重要な状態 ( その他 ) 副作用の重篤度分類基準 ( 平成 4 年 6 月 29 日薬安第 80 号 ) のグレード 3 を参考に治験責任医師, 治験分担医師が重篤な有害事象と判断したもの被験薬投与期間中の重篤な有害事象に加え, 第 Ⅲ 相試験以降の 8 試験 ([RCT1][RLN3][216] [OLN2][217][POP1][COP1][TOP1]) では, 被験薬投与終了 14 日後 ([216] 及び [217] では被験薬投与終了 28 日後 ) までに発現した重篤な有害事象について調査した. これ以外の国内で実施した試験では, 被験薬投与終了後の重篤な有害事象の調査は実施しなかった 臨床検査国内で実施した 12 試験では, 血液学検査 ( 赤血球数, ヘモグロビン, ヘマトクリット, 白血球数, 白血球分画, 血小板数 ), 血液生化学検査 ( 総蛋白,A/G, 総ビリルビン,GOT,GPT, AlP,LDH,γGTP,CPK,BUN, クレアチニン, 総コレステロール,Na,K,Cl,Ca, 無機リン ) 及び尿 便検査 ( 蛋白, 糖, ウロビリノーゲン, 潜血,NAG,β 2 マイクログロブリン, 尿沈渣, 尿クレアチニン, 便潜血 ) を行った. 白血球分画 ( 好中球, リンパ球, 単球, 好酸球, 好塩基球 ) は,RA 及び OA に対する初期及び後期第 Ⅱ 相試験のみで, 尿沈渣は RA 及び OA に対する初期第 Ⅱ 相試験のみで実施した. 尿クレアチニンは,NAG,β 2 マイクログロブリンの補正のために随時尿にて測定した. 臨床検査は,RA 及び OA に対する初期第 Ⅱ 相試験 2 試験を除き, 原則としてにおいて集中測定を実施した. 治験実施医療機関で一部行われた臨床検査結果は, 集中測定の結果と合わせて解析を行った.RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) の臨床検査は, 全例を集中測定にて行った. 31

6 臨床検査値異常変動は, 被験薬投与前後の推移から臨床的に有意に変動したものについて, 治験担当医師が異常変動の有無及び被験薬との関連性を判断した バイタルサイン RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1],OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216], 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 及び RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) の 4 試験でバイタルサインを測定した.RA に対する初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] は血圧を,OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] 及び腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] では, 血圧, 脈拍, 体重, 体温及び呼吸数を,RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では, 血圧, 脈拍, 体重及び呼吸数を測定した 臨床的安全性の解析 安全性の解析対象集団国内及び外国の安全性検討試験において被験薬が投与された症例数を表 及び表 に示す. 国内で実施した 12 試験に組み入れられた被験者数は 4198 例であり, そのうち被験薬が 1 回以上投与された被験者数は 4068 例 ( 本剤 2440 例, プラセボ 415 例及びロキソプロフェンナトリウム 1213 例 ) であった. RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) に組み入れられた被験者数は 5157 例であり, 全例に本剤が投与された. 32

7 表 国内の安全性検討試験において被験薬が投与された症例数 対象疾患 試験名 セレコキシブロキソ投与プラ 期間セボ 25mg 50mg 100mg 200mg フ ロフェン合計 BID BID BID BID ナトリウム 合計 RA 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 6 週 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] 4 週 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] 12 週 OA 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] 4 週 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 4 週 第 Ⅲ 相試験 [216] 4 週 腰痛症 第 Ⅲ 相試験 [217] 4 週 肩関節周囲炎 一般臨床試験 [POP1] 4 週 頸肩腕症候群 一般臨床試験 [COP1] 4 週 腱 腱鞘炎 一般臨床試験 [TOP1] 2 週 短期試験合計 RA( 長期 ) 長期投与試験 [RLN3] 52 週 156 (45) OA( 長期 ) 長期投与試験 [OLN2] 28~ 週 (10) 長期投与試験合計 (10) (45) 合計 : 治験実施計画書で規定された投与期間 ( ) は用量変更のあった症例数 表 外国の安全性検討試験において被験薬が投与された症例数セレコキシブ投与対象疾患試験名 OA RA 期間合計 200mgBID RA 又は OA 長期投与試験 [024] 2 年 2920 (2353) 2237 (1854) : 治験実施計画書で規定された投与期間 ( ) は用量変更のあった症例数 5157 (4207) 本臨床的安全性の概要における安全性の解析には, 各試験の安全性解析対象例を用いた. 国内の安全性検討試験における安全性解析対象例数を表 に示す. 国内の安全性検討試験における安全性解析対象例は, 被験薬が 1 回以上投与された 4068 例 ( 本剤 2440 例, プラセボ 415 例及びロキソプロフェンナトリウム 1213 例 ) から, 安全性評価除外例 68 例 ( 本剤 42 例, ロキソプロフェンナトリウム 23 例及びプラセボ 3 例 ) を除いた 4000 例 ( 本剤 2398 例, プラセボ 412 例及びロキソプロフェンナトリウム 1190 例 ) であった. 国内の試験における安全性評価除外例の除外理由を表 に示す. 除外された 68 例のうち 45 例に有害事象又は臨床検査値異常変動が認められた. これらの症例は, 症例報告書の記載データの一部が原資料から確認できなかった, 同意取得前に治験行為が実施されたあるいは治験責任医師が陳述後に治験報告書が修正された等の理由により解析完全除外例とした. 前述の 45 例の症例に認められた有害事象及び臨床検査値異常変動を表 及び付録表 に示す. 本剤又はロキソプロフェンナトリウムとの関連性が否定されなかった症例の内訳は, 本剤 16 件 ( 左後頭 ~ 頭頂部打撲 ( ベットから転倒 ), 発疹 ( 体幹部, 首筋, 四肢 ), 便潜血陽性 (+), 尿蛋白 (+), 尿潜血 (±), 胃痛, 下痢, 皮疹, 尿中 NAG

8 と高値,β 2 MG 尿上昇, 顔全体に皮疹伴わないそう痒感, 舌のあれ,WBC の減少, ぼんやりする,NAG 上昇,β2マイクログロブリン値上昇), ロキソプロフェンナトリウム 22 件 ( 白血球減少, 眠気,AlP 上昇, 下痢,CPK 上昇, 浮腫, 眠気, 口渇, 頸部の掻痒感伴う湿疹様の皮疹あり, 口渇あり, 尿中 β2mg 尿の上昇,GOT 上昇,GPT 上昇,γGTP 上昇,ALP の高値, 便潜血陽性, 胃痛,BUN 上昇, 両眼瞼の腫れぼったさ ( 腫張感 ), 後頭部違和感 ) であった. なお, 解析完全除外例に認められた重篤な有害事象を表 及び付録表 に示した. RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) については, 安全性評価除外例はなく, 本剤を 1 回以上投与されたすべての症例 (5157 例 ) を安全性解析対象例とした. 表 国内の安全性検討試験における安全性解析対象例数 対象疾患 試験名 セレコキシブロキソ投与プラ 期間セボ 25mg 50mg 100mg 200mg フ ロフェン合計 BID BID BID BID ナトリウム 合計 RA 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 6 週 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] 4 週 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] 12 週 OA 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] 4 週 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 4 週 第 Ⅲ 相試験 [216] 4 週 腰痛症 第 Ⅲ 相試験 [217] 4 週 肩関節周囲炎 一般臨床試験 [POP1] 4 週 頸肩腕症候群 一般臨床試験 [COP1] 4 週 腱 腱鞘炎 一般臨床試験 [TOP1] 2 週 短期試験合計 RA( 長期 ) 長期投与試験 [RLN3] 52 週 156 (45) OA( 長期 ) 長期投与試験 [OLN2] 28~ 週 (10) 長期投与試験合計 (10) (45) 合計 : 治験実施計画書で規定された投与期間 ( ) は用量変更のあった症例数 34

9 試験名試験識別番号 RA 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] RA 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] RA 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] OA 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] OA 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 頸肩腕症候群一般臨床試験 [COP1] OA 第 Ⅲ 相試験 [216] LBP 第 Ⅲ 相試験 [217] 表 安全性評価除外例の除外理由 例数 症例番号 理由 4 403,1501,1503,1703 測定日のズレにより臨床検査データが不採用となったため ,1034 症例報告書の記載データの一部が原資料から確認できなかったため ( 完全除外 ) ,2143 別の患者に割り当てられた被験薬を重複して割り当てたため ( 完全除外 ) 3 801,901,903 初回来院以降来院しなかったため ( 完全除外 ) 5 402,701,1601,1202,2501 測定日のズレにより臨床検査データが不採用となったため 臨床検査を実施しなかったため 治験責任医師, 治験分担医師以外が治験を実施したため ( 完全除外 ) 別の患者に割り当てられた被験薬を重複して割り当てたため ( 完全除外 ) 4 362,563,724,793 被験薬投与中止から評価までの日数が離れており, 正確な概括安全度の判定が不能であったため 被験薬投与開始後に急性リンパ性白血病の合併 が発覚し, 被験薬の評価が困難と判断されたため ( 完全除外 ) A 2), 3) ベースライン時 Vital check にて BP 160/98 mmhg と多少高値を示し本人が同意撤回したため A 2), A505A 2), A707A, 治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正され A808A ていたため A 2), 3401A 2) 同意取得前に治験行為が実施されたため ( 治験用 X 線を同意取得前に実施 ) A, 4920A, A605A 同意取得前に治験行為が実施されたため ( 便潜血検体を同意取得前に採取 ) 5701L, 5703L 2), 5704L 2), 治験カルテを紛失したため L, 5706L 2), 5707L, 5708L 2), 5709L, 5710L 2) 2 21B0L, 5107L 2) 治験責任医師の署名がなかったため L, 21I2L 2), 21J1L, 2412L 2), 5501L, 6117L, 6203L, 6406L 2), 6501L 2), 6508L 2), 6512L 2), 6515L, 6607L 2), 7620L 2), 9505L 2) L L, 8904L, 8906L, 8907L 2), 8908L 2) 治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正されていたため 治験中止時, 未登録医師により VAS が評価されたため署名印影一覧表に署名 印影が記載されていない医師が治験を実施したため L 2) 同意取得前に治験行為が実施されたため ( 同意取得前に治験実施のため鎮痛剤の投与を中止 ) L 2) 同意取得前に治験行為が実施されたため ( 便潜血, 2167L 検体を同意取得前に採取 ) : プラセボ群 2): ロキソプロフェンナトリウム群 3): 治験薬を投与しなかった. 35

10 試験名試験識別番号 RA 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] RA 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] RA 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] OA 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] OA 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 頸肩腕症候群一般臨床試験 [COP1] OA 第 Ⅲ 相試験 [216] 表 安全性評価除外例に認められた有害事象一覧 ( その 症例番号 治験薬投与量 セレコキシブ 200mgBID セレコキシブ 25mgBID 投与日数 ( 日 ) 症例報告書上の表記 発現時期 ( 日 ) 発現期間 ( 日 ) 程度 被験薬との関連性 転帰 5 風邪症候群 2~9 7 中等度関連なし消失 28 尿意頻回 12~ 軽度 たぶん関連なし 消失 左肩かゆみ 21~28 7 軽度 たぶん関連なし 消失 咽頭不快 24~28 4 軽度 たぶん関連なし 消失 せき 24~28 4 軽度 たぶん関連なし 消失 左後頭 ~ 頭頂部 1~ 打撲 : ベッドから不明転倒 不明 軽度 不明 軽快 発疹 ( 体幹部, 首筋, 四肢 ) 4~41 37 高度 関連あり 消失 2142 セレコキシブ 200mgBID セレコキシブ 50mgBID 7 胃部不快感 4~6 2 軽度 たぶん関連なし 消失 724 プラセボ 2 感冒症状 2~39 37 中等度 関連なし 消失 793 セレコキシブ 膝関節血腫 25mgBID ~ 不明 不明 中等度 関連なし 軽快 362 感冒 8~30 22 中等度関連なし消失セレコキシブ 8 β 2 マイクログロ 関連なし ブリン上昇 1804 セレコキシブ 2013A ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 3401A ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 9601A ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID A505A ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID A605A セレコキシブ A707A セレコキシブ A808A セレコキシブ : 治験薬投与開始日を 0 日として計算 表 引用 2 27 急性リンパ性白血病の悪化 0~ 高度関連なし増悪 口内炎 4~13 9 軽度 関連なし 消失 白血球減少 28~43 15 軽度 関連あり 消失 27 眠気 0~3 3 軽度関連あり消失 28 AlP 上昇 28~ 軽度 関連あり 消失 下痢 9~12 3 軽度 関連あり 消失 CPK 上昇 28~73 45 軽度関連あり消失 便潜血陽性不明軽度関連なし ~ 不明 28 感冒 14~20 6 軽度関連なし消失胸やけ 16~17 1 軽度関連なし消失 28 便潜血異常 (+) 30~ 軽度 関連あり 消失 27 尿蛋白 (+) 27 ~ 不明不明軽度関連あり 尿潜血 (±) 27 ~ 不明不明軽度関連あり 36

11 試験名試験識別番号 LBP 第 Ⅲ 相試験 [217] 表 安全性評価除外例に認められた有害事象一覧 ( その 2) 症例番号 治験薬投与量 2102L セレコキシブ 2117L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 2167L セレコキシブ 21B0L セレコキシブ 21I2L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 21J1L セレコキシブ 2412L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 5107L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 5205L セレコキシブ 5701L セレコキシブ 5703L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 5704L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 5705L セレコキシブ 5706L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 5707L セレコキシブ 投与日数 ( 日 ) 28 症例報告書上の表記 かぜ様症状 ( 咳 鼻水 ) 発現時期 ( 日 ) 発現期間 ( 日 ) 程度 被験薬との関連性 転帰 14~22 8 軽度関連なし消失 28 CPK 上昇 28~57 29 軽度関連あり消失 かぜ様症状 ( 咽頭 25 痛 鼻水 ) ~ 不明 不明 軽度 関連なし 痔核 1~4 3 中等度 関連なし 消失 軟便 7 ~ 不明 不明 軽度 関連なし 口内炎 7 ~ 不明 不明 軽度 関連なし 胃痛 26~32 6 軽度 関連あり 消失 便潜血陽性化 28 ~ 不明 不明 軽度 関連なし 7 口内炎 4~14 10 中等度関連なし消失 全身に湿疹 9~26 17 中等度 関連なし 消失 下痢 25 ~ 不明 不明 軽度 関連あり 胃痛 1~2 1 軽度 関連なし 消失 浮腫 6~33 27 軽度 関連あり 消失 眠気 0~25 25 軽度 関連あり 消失 便秘 18 ~ 不明 不明 中等度 関連なし 風邪 17 ~ 不明 不明 中等度 関連なし 24 β 2 MG 上昇 ~ 不明 不明 軽度 関連なし 1 皮疹 1~12 11 高度関連あり消失 27 尿中 NAG13.3 と高値 28~36 8 軽度関連あり消失 27 口渇 0~28 28 軽度関連あり消失 右下肢のつっぱ 12 り感 ~ 不明 不明 軽度 関連なし 28 頸部の掻痒感伴 う湿疹様の皮疹 23~32 9 軽度 関連あり 消失 あり 胃部不快感 ( 一過性 ) 11~13 2 軽度 関連なし 消失 28 胃部不快感 24~26 2 軽度 関連なし 消失 咽頭痛 24~29 5 軽度 関連なし 消失 β2mg 尿上昇 28~40 12 軽度 関連あり 消失 口渇あり 3~29 26 軽度 関連あり 消失 胃のムカつき 17~21 4 軽度関連なし消失 28 尿中 β2mg 尿の 29~51 22 軽度関連あり消失上昇 顔全体に皮疹伴 27 わないそう痒感 11~27 16 軽度 関連あり 消失 舌のあれ 19~22 3 軽度 関連あり 消失 5709L セレコキシブ 14 WBC の減少 37~52 15 軽度 関連あり 消失 5710L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 25 ぎっくり腰 14~22 8 軽度 関連なし 消失 6203L セレコキシブ 28 感冒 10~30 20 軽度 関連なし 消失 : 治験薬投与開始日を 0 日として計算 表 引用 37

12 試験名試験識別番号 LBP 第 Ⅲ 相試験 [217] 表 安全性評価除外例に認められた有害事象一覧 ( その 3) 症例番号 治験薬投与量 6406L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 6501L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 6508L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 6512L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 6515L セレコキシブ 6607L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 7620L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 8903L セレコキシブ 8904L セレコキシブ 8906L セレコキシブ 8907L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 8908L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 投与日数 ( 日 ) 発現発現症例報告書上の 被験薬との時期期間程度表記関連性 ( 日 ) ( 日 ) 転帰 GOT 上昇 24~33 9 軽度 関連あり 消失 GPT 上昇 24~33 9 軽度 関連あり 消失 γgtp 上昇 24~33 9 軽度 関連あり 消失 ALP の高値 28~57 29 軽度 関連あり 消失 便潜血陽性 29~37 8 軽度 関連あり 消失 感冒 25~28 3 軽度 関連なし 消失 27 下痢 7~32 25 軽度関連あり消失 13 胃痛 1 ~ 不明 不明 高度 関連あり BUN 上昇 14~29 15 軽度 関連あり 消失 28 ぼんやりする 0~26 26 軽度関連あり消失 27 下肢浮腫 : 治験薬投与開始日を 0 日として計算表 引用 13 ~ 不明 不明軽度関連なし 28 便秘 13~14 1 中等度関連なし消失 27 感冒 4~10 6 中等度関連なし消失水様性下痢 24~26 2 中等度関連なし消失 NAG 上昇 28~79 51 高度 関連あり 消失 27 β2マイクログロブリン値上昇 28~79 51 高度 関連あり 消失 28 感冒 21~23 2 軽度関連なし消失歯痛 23~25 2 高度関連なし消失 26 口唇ヘルペス 3~16 13 中等度関連なし消失左上眼瞼麦粒腫 6~14 8 軽度関連なし消失 両眼瞼の腫れ 27 ぼったさ ( 腫張 15~33 18 軽度関連あり消失感 ) 後頭部違和感 7~33 26 軽度 関連あり 消失 試験名試験識別番号 LBP 第 Ⅲ 相試験 [217] 表 安全性評価除外例に認められた重篤な有害事象一覧 症例番号 治験薬投与量 6512L ロキソフ ロフェンナトリウム 60mgTID 8904L セレコキシブ : 治験薬投与開始日を 0 日として計算表 引用 投与日数 ( 日 ) 症例報告書上の表記 第 9 胸椎圧迫骨折 発現時期 ( 日 ) 発現期間 ( 日 ) 程度 被験薬との関連性 29~79 50 高度関連なし 転帰 後遺症を残して回復 背, 腰, 殿部挫創 29~79 50 高度 関連なし 消失 心不全 (LDH 上昇,CPK 上昇 ) 34~79 45 高度 関連なし 消失 38

13 安全性データの併合国内の安全性検討試験における併合データセットの構成を表 及び図 に示す. 国内全試験の併合データセットは, 国内で実施した慢性疼痛疾患患者に対する全 12 試験から構成した. 国内全試験を国内短期投与 10 試験と国内長期投与 2 試験に分け, それぞれデータセットを作成した. また, 国内で実施したロキソプロフェンナトリウムを対照とした 3 つの比較対照試験 (RA に対する第 Ⅲ 相試験 [RCT1],OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216] 及び腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217]) を併合して実薬対照 3 試験データセットを構成し, 本剤とロキソプロフェンナトリウムとの安全性の比較に用いた. 更に, 国内で実施したプラセボを対照とした 3 つの比較対照試験 (RA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1],OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] 及び OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216]) を併合しプラセボ対照 3 試験データセットを構成し, 本剤とプラセボとの安全性の比較に用いた. RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) に関しては, 国内の試験との併合は行わず, 個別の解析結果を記載した. 39

14 表 国内の安全性検討試験における併合データセットの構成 国内全試験 (12 試験 ) 併合データセット 国内短期投与 10 試験 国内長期投与 2 試験 実薬対照 3 試験 プラセボ対照 3 試験 構成試験 RA:[RPi1][RDS1][RCT1][RLN3] OA:[OPi1][ODS1][216][OLN2] 腰痛症 :[217] 肩関節周囲炎 :[POP1] 頸肩腕症候群 :[COP1] 腱 腱鞘炎 :[TOP1] RA:[RPi1][RDS1][RCT1] OA:[OPi1][ODS1][216] 腰痛症 :[217] 肩関節周囲炎 :[POP1] 頸肩腕症候群 :[COP1] 腱 腱鞘炎 :[TOP1] RA:[RLN3] OA:[OLN2] RA:[RCT1] OA:[216] 腰痛症 :[217] RA:[RDS1] OA:[ODS1][216] 初期第 Ⅱ 相後期第 Ⅱ 相第 Ⅲ 相 RA RA 初期第 Ⅱ 相試験 [RPi1] 非対照非盲検パイロット試験 (6 週間 ) セレコキシブ 50mgBID セレコキシブ セレコキシブ 200mgBID RA 後期第 Ⅱ 相試験 [RDS1] プラセボ対照二重盲検用量反応試験 (4 週間 ) プラセボセレコキシブ 25mgBID セレコキシブ セレコキシブ 200mgBID RA 第 Ⅲ 相試験 [RCT1] 実薬対照二重盲検比較試験 (12 週間 ) セレコキシブ 200mgBID ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID RA 長期投与試験 [RLN3] 非対照非盲検試験 (52 週間 ) セレコキシブ 200mgBID OA OA 初期第 Ⅱ 相試験 [OPi1] 非対照非盲検パイロット試験 (4 週間 ) セレコキシブ 25mgBID セレコキシブ 50mgBID セレコキシブ OA 後期第 Ⅱ 相試験 [ODS1] プラセボ対照二重盲検用量反応試験 (4 週間 ) プラセボセレコキシブ 25mgBID セレコキシブ 50mgBID セレコキシブ OA 第 Ⅲ 相試験 [216] プラセボ 実薬対照二重盲検比較試験 (4 週間 ) プラセボセレコキシブ ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID OA 長期投与試験 [OLN2] 非対照非盲検試験 (28 週間以上 ) セレコキシブ 腰痛症 プラセボ対照 3 試験実薬対照 3 試験 腰痛症第 Ⅲ 相試験 [217] 実薬対照二重盲検比較試験 (4 週間 ) セレコキシブ ロキソプロフェンナトリウム 60mgTID 肩関節周囲炎 肩関節周囲炎一般臨床試験 [POP1] 非対照非盲検 (4 週間 ) セレコキシブ 頸肩腕症候群 頸肩腕症候群一般臨床試験 [COP1] 非対照非盲検 (4 週間 ) セレコキシブ 腱 腱鞘炎 腱 腱鞘炎一般臨床試験 [TOP1] 非対照非盲検 (2 週間 ) セレコキシブ 国内短期投与 10 試験国内長期投与 2 試験国内全試験 (12 試験 ) 図 国内の安全性検討試験における併合データセット 40

15 解析方法 有害事象安全性併合解析では, 臨床検査値異常変動を除く症状及び身体徴候を有害事象として集計し, 臨床検査値異常変動については有害事象とは別に集計した. なお,RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では, 臨床検査値異常変動を含む症状及び身体徴候を有害事象として集計した. また, 有害事象について, 被験薬との関連性を 4 段階 ( 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ) で治験担当医師が判定し, 関連あり 及び たぶん関連あり のいずれかに判定されたものを 被験薬との関連性が否定できない有害事象 と定義 {OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216], 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] については, 被験薬との関連性を 2 段階 ( 関連なし, 関連あり ) で治験担当医師が判定し, 関連あり と判定されたものを 被験薬との関連性が否定できない有害事象 と定義 } し, 被験薬との関連性が否定できない有害事象として, その発現率を集計した. なお,RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) については, 被験薬との関連性を 3 段階 (None,Uncertain,Probable) で治験担当医師が判定し, Uncertain 及び Probable のいずれかに判定されたものを 被験薬との関連性が否定できない有害事象 と定義し, 被験薬との関連性が否定できない有害事象として, その発現率を集計した. 有害事象は,WHO ART の基本語を用いて集計を行った 器官別又は症候群別有害事象の解析有害事象の器官別の集計は,WHO ART の器官別大分類を用いて集計した. 更に, 既存の非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) が上部消化管粘膜障害, 腎機能障害, 血小板凝集阻害等の作用をもつことが知られているため, これらの作用に関連する有害事象群を新たに規定して集計した. また, 本剤の安全性を幅広く評価するため, 心血管系事象, 肝機能障害, 皮膚障害に伴う有害事象についても併せて評価した. 本剤の安全性の評価において,WHO ART 器官別大分類以外に新たに規定した有害事象群を表 に示す. 消化管潰瘍及び出血性事象 として,WHO ART の器官別大分類で消化管障害に分類される事象のうち, 胃潰瘍, 十二指腸潰瘍, 出血性胃潰瘍, 胃腸出血及びメレナを規定した. 腎機能障害 として,WHO ART 器官別大分類の泌尿器系障害に加え, 自律神経系障害の高血圧及び高血圧悪化, 血管 ( 心臓外 ) 障害の脳血管障害, 一般的全身障害の浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫及び全身浮腫を規定した. 浮腫事象 として, 腎機能障害のうち, 浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫及び全身浮腫を規定した. 心血管系事象 として,WHO ART 器官別大分類の血小板 出血凝血障害, 赤血球障害, 血管 ( 心臓外 ) 障害, 心 血管障害 ( 一般 ), 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害及び心拍数 心リズム障害を規定した. このうち, 血小板 出血凝血障害, 赤血球障害及び血管 ( 心臓外 ) 障害を 出血凝血障害, 心 血管障害 ( 一般 ), 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害及び心拍数 心リズム 41

16 障害を 心臓障害 と規定した. 各器官別大分類 (WHO ART) 及び新たに規定した有害事象群の発現率に関して, 実薬対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験の各併合データセットにおいて,Fisher の直接確率法による検定 ( 有意水準両側 5%) を行い, 本剤とロキソプロフェンナトリウム及び本剤とプラセボとの間で群間比較を行った. 表 WHO ART 器官別大分類以外に新たに規定した有害事象群 有害事象群内容消化管潰瘍及び出血性胃潰瘍, 十二指腸潰瘍, 出血性胃潰瘍, 胃腸出血, メレナ事象腎機能障害泌尿器系障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 高血圧, 高血圧悪化, 脳血管障害, 浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫, 全身浮腫浮腫事象浮腫, 末梢性浮腫, 顔面浮腫, 全身浮腫心血管系事象血小板 出血凝血障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 赤血球障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 血管 ( 心臓外 ) 障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 心 血管障害 ( 一般 )(WHO ART 器官別大分類 ) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 心拍数 心リズム障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 出血凝血障害血小板 出血凝血障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 赤血球障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 血管 ( 心臓外 ) 障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 心臓障害心 血管障害 ( 一般 )(WHO ART 器官別大分類 ) 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 心拍数 心リズム障害 (WHO ART 器官別大分類 ) 42

17 長期投与試験における用量別の有害事象の解析国内の長期投与試験では, 治験期間中の用量変更が可能なデザインであったため, 全症例での有害事象の発現率に加え, 有害事象発現時の用量別の発現率を集計した. この際, 用量変更を行った被験者は, 経験したすべての用量 ( 複数 ) の母数にそれぞれカウントし, 国内全試験を併合する際も, 同様の方法で国内長期投与試験の有害事象を発現時の用量別で取り扱った 長期投与試験における時期別の有害事象の解析国内及び外国における長期投与試験では, 投与時期 (4 週 ) ごとの有害事象の発現率 (Incidence) と有病率 (Prevalence) について解析した. n t 発現率 (%) = 100 N t n t 1 n t : 期間 t にて該当する有害事象が発現した症例数 n t1 : 期間 t の被験薬投与例のうち期間 t1 までに該当の有害事象が発現している症例数 N t : 期間 t の被験薬投与例数 t 有病率 (% ) 100 = N n t n t : 投与期間ごとの有害事象期間 t にて有害事象を有している症例数 N t : 期間 t の被験薬投与例数 重篤な有害事象及び重要な有害事象重篤な有害事象については, 発現例数 / 件数を集計した. 重要な有害事象として, 投与中止を引き起こした有害事象に関して, 発現率及び器官別大分類ごとの発現率を集計した. 43

18 臨床検査値異常変動臨床検査値異常変動は, 治験担当医師が異常変動ありと判断した事象について, 上昇, 下降, 変動 ( 陽性 ) 別の集計を行った. また, 臨床検査値異常変動について, 被験薬との関連性を 4 段階 ( 関連なし, たぶん関連なし, たぶん関連あり, 関連あり ) で治験担当医師が判定し, 関連あり 及び たぶん関連あり のいずれかに判定されたものを 被験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動 と定義 {OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216], 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] については, 被験薬との関連性を 2 段階 ( 関連なし, 関連あり ) で治験担当医師が判定し, 関連あり と判定されたものを 被験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動 と定義 } し, 被験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動として, その発現率を集計した 層別解析有害事象及び臨床検査値異常変動の発現率について, 本剤の安全性に対して影響を及ぼす可能性のある因子として年齢 (65 歳未満,65 歳以上 ), 年齢 (65 歳未満,65 歳以上 75 歳未満, 75 歳以上 ), 性別, 性別体重 ( 男性 :60kg 未満,60kg 以上, 女性 :50kg 未満,50kg 以上 ), 概括重症度 ( 又は Class), 罹病期間 (5 年未満,5 年以上 ), 前治療 NSAID 有無, 投与期間 (~4 週,4~12 週,12 週 ~), 合併症 ( 消化器系疾患, 腎疾患, 肝疾患, 血液疾患, 心臓疾患, 高血圧 ) 有無及び併用薬 併用療法 ( ステロイド,NSAID 以外の鎮痛剤, メトトレキサート (RA のみ ),DMARD(RA のみ ),ACE 阻害剤, フロセミド, アンジオテンシンⅡ 拮抗剤, 利尿薬 ) 有無による層別解析を実施した 臨床検査値平均変化量及びシフトテーブル臨床検査値については, 異常変動の他に各項目の被験薬投与前後の平均値の推移及び平均変化量 [ 投与前値と投与後値 ( 最終時 ) の値の差の平均 ] について解析した. 実薬対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験の併合データセットにおいて, 平均変化量に関する t 検定 ( 有意水準両側 5%) を行い, 本剤とロキソプロフェンナトリウム及び本剤とプラセボとの間の群間比較を行った. 国内試験における臨床検査値の推移に関しては, 集中測定 ( ) 又は実施医療機関の基準値を用いて,3 つのカテゴリー [ 基準域外低値 (L), 基準域内 (N), 基準域外高値 (H)] に分け, 各項目の被験薬投与前後のシフトテーブルによる解析も行った. 集中測定 ( ) の基準値を表 に示す. シフトテーブルに関しては, 実薬対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験の併合データセットにおいて, 臨床検査値の各カテゴリーをスコア化 (L=1,N=2,H=3) し, 各群に対して Wilcoxon の符号付き順位和検定 ( 有意水準両側 5%) を用い群内比較を行った. 44

19 血液学検査 血液生化学検査 尿 便検査 検査項目 表 集中測定 ( 単位 ) の基準値 基準値 共通 男 女 赤血球数 ( 10 4 /μl) 438~ ~516 ヘモグロビン (g/dl) 13.6~ ~15.2 ヘマトクリット (%) 40.4~ ~45.2 白血球数 (/μl) 3500~9700 好中球 (%) 4274 好酸球 (%) 07 好塩基球 (%) 02 リンパ球 (%) 1850 単球 (%) 18 血小板数 ( 10 4 /μl) 14.0~37.9 総蛋白 (g/dl) 6.5~8.2 A/G 1.30~2.00 総ビリルビン (mg/dl) 0.2~1.0 GOT (U/L) 10~40 GPT (U/L) 5~45 AlP (U/L) 104~338 (74~223) LDH (U/L) 220~430 γgtp (U/L) 16~73 (~60) CPK (U/L) 50~230 50~210 BUN (mg/dl) 8.0~20.0 クレアチニン (mg/dl) 0.8~ ~1.0 総コレステロル (mg/dl) 150~219 Na (meq/l) 135~145 K (meq/l) 3.5~5.0 Cl (meq/l) 98~108 Ca (meq/l) 4.1~5.0 無機リン (mg/dl) 2.5~4.5 尿蛋白 ()~(±) 尿糖 ()~(±) 尿ウロビリノーゲン (±) 尿潜血 () NAG (U/L) 0.0~10.0 β 2 マイクログロブリン (μg/l) 250 以下 便潜血 () :RA 及び OA に対する後期第 Ⅱ 相試験 ([RDS1][ODS1]) における基準値 バイタルサインバイタルサインについては, データの併合は行わず, 実施した個別試験 ([RPi1][216][217] [024]) ごとに被験薬投与前後の平均値の算出を行い,OA に対する第 Ⅲ 相試験 [216], 腰痛症に対する第 Ⅲ 相試験 [217] 及び RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) では, 平均変化量及び正常範囲からの大きな上昇又は下降の発現率についても解析した. 大きな上昇又は下降の基準として, 血圧及び脈拍は被験薬投与前値からの 15% 以上の上昇 / 下降, 体重は被験薬投与前値からの 5% 以上の増加 / 減少と規定した. 45

20 全般的な曝露状況本剤の国内短期投与 10 試験の安全性解析対象例における 1 日用量及び投与期間別曝露の状況を表 に示す. 申請推奨用法 用量である mg 1 日 2 回 (BID) の投与を受けた被験者は, 国内短期投与 10 試験の全 2177 例中 1771 例 (81.4%) であった. また, 投与期間別曝露については,4 週以上の曝露を経験した被験者が,2177 例中 1293 例 (59.4%) であった. 表 国内短期投与 10 試験における 1 日用量及び投与期間別曝露 ( 本剤群 ) 用量 投与期間推奨用量全用量 25mg 50mg 100mg 200mg mg 合計 BID BID BID BID BID 例数 (%) 期間 <2 週 (6.0%) 2 週 期間 <4 週 (34.6%) 4 週 期間 <12 週 (48.8%) 12 週 期間 (10.6%) 合計例数 ( すべての期間 )(%) (11.2%) (7.4%) (58.9%) (22.5%) (81.4%) 2177 国内の長期投与試験において,RA に対して 200mgBID から投与を開始し,300mgBID 及び 400mgBID までの増量を可能とした.OA に対しては, から投与を開始し,200mgBID までの増量を可能とした. 国内の長期投与試験の被験薬の用量変更状況は 臨床的有効性の概要の表 2.7.3A.3.27 及び表 2.7.3B.3.27 に記載した. RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) においては,RA に対して 200mgBID から投与を開始し,400mgBID まで,OA に対して から投与を開始し,200mgBID までの増量及び減量を可能とした. RA 及び OA を対象として実施した国内及び外国の長期投与試験の安全性解析対象例における 1 日用量及び投与期間別曝露の状況を表 及び表 に示す. 曝露状況の集計において, 用量変更を行った被験者は, 経験したすべての用量 ( 複数 ) の分母にそれぞれカウントし, 同じ用量を複数回に分けて服用した場合は, 各服薬期間を合計して集計した. 国内及び外国の長期投与試験において, 申請用量である 及び 200mgBID の投与を 6 カ月 (28 週 ) を超えて経験した症例は, で国内 45 例及び外国 495 例 ( 計 540 例 ), 200mgBID で国内 94 例及び外国 2094 例 ( 計 2188 例 ) であった. このうち 1 年 (52 週 ) を超える投与を経験した症例は, で国内 9 例及び外国 334 例 ( 計 343 例 ),200mgBID で国内 21 例及び外国 1556 例 ( 計 1577 例 ) であった. また,300mgBID 及び 400mgBID の投与を 6 カ月を超えて経験した症例は,300mgBID で国内 26 例及び外国 468 例 ( 計 494 例 ),400mgBID で外国 903 例であった. このうち 1 年を超える投与を経験した症例は,300mgBID で外国 284 例,400mgBID で外国 672 例であった. 46

21 表 国内の長期投与試験 2 試験における 1 日用量及び投与期間別曝露 ( 本剤群 ) 投与期間 ( 週 ) 100mg BID 200mg BID 用量 300mg BID 400mg BID 0< 期間 < 期間 < 期間 < 期間 < 期間 合計 ( すべての期間 ) 52< 期間 例数 : 当該用量を 1 回以上服薬した症例. 用量を変更した症例では服薬した用量群すべての 分母にカウントした. 同じ用量を複数回に分けて服用した場合は, 服薬期間を合計して表示した. 表 RA 及び OA に対する長期投与試験 [024]( 外国 ) における 1 日用量 及び投与期間別曝露 ( 本剤群 ) 投与期間用量 ( 週 ) 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg BID BID BID BID BID その他 0< 期間 < 期間 < 期間 < 期間 < 期間 < 期間 合計例数 ( すべての期間 ) : 当該用量を 1 回以上服薬した症例. 用量を変更した症例では服薬した用量群すべての分母 にカウントした. 同じ用量を複数回に分けて服用した場合は, 服薬期間を合計して表示し た.1 日 1 回投与, 朝夕の用量が異なる用法 用量等, いずれの用量にも当てはまらない ものはその他として集計した 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性国内で実施された 12 試験においては, 以下の患者集団は, 試験の対象から除外された. NSAID, スルホンアミドに対する薬物過敏症又はアスピリン喘息の既往 合併を有する患者 消化管出血, 消化管潰瘍を合併している患者 重篤な肝 腎疾患を有する患者 妊娠, 授乳中の患者, 妊娠している可能性のある患者又は妊娠を希望する患者 本剤が投与された被験者の国内全試験における人口統計学的特性を表 に対象疾患別に示す. 47

22 国内全試験の対象疾患別の人口統計学的特性では, 年齢の平均値,65 歳以上及び 75 歳以上の割合が,OA において他の対象疾患に比べ高かった. 性別は, 腰痛症を除くいずれの対象疾患でも女性の割合が高かった. 体重の男女平均値, 男性 60kg 未満及び女性 50kg 未満の割合は, RA において他の対象疾患に比べ低かった. 患者の重症度 ( 概括重症度又は Class) では, いずれの対象疾患においても中等度 ( 又は ClassⅡ) が最も多かった. 罹病期間は,RA では 5 年以上の割合が高く, 他の疾患では 5 年未満の割合が高かった. 合併症を有する被験者の割合は, RA 及び OA で他の疾患に比べて高かった. 合併症の内容では,RA では消化器系疾患を合併する被験者が他の対象疾患に比べ多く,OA 及び腰痛症では, 腎疾患を合併する被験者が他の疾患に比べ多かったが, 肝疾患, 血液疾患, 心臓疾患, 高血圧の合併に関しては対象疾患の間で著しい差異は認められなかった. 前治療 NSAID 及び併用薬 併用療法を有する被験者の割合は, RA では他の対象疾患に比べ高かった. 併用薬の内容では, ステロイドの併用割合が,RA では他の対象疾患に比べ高かったが, それ以外の検討した薬剤の併用に関しては, 対象疾患の間に著しい差異は認められなかった. 国内及び外国の長期投与試験における被験者の年齢, 性別, 体重等の基本的な人口統計学的特性を表 に示す. また, 国内長期投与試験と外国長期投与試験の合併症 ( 外国では既往又は合併症 ) 及び併用薬に関する人口統計学的特性を, 表 及び表 に示す. 国内及び外国の長期投与試験における被験者の基本的な人口統計学的特性では, 体重の男女平均値, 男性 60kg 以上, 女性 50kg 以上の割合が国内に比べ外国で高かったが, その他の項目では, 著しい差異は認められなかった. 国内の長期投与試験における合併症及び併用薬に関する人口統計学的特性では, 前治療 NSAID 及びステロイド併用のある被験者の割合が,OA に比べ RA で高かったが, それ以外の併用薬及び合併症に関しては,RA と OA の間に著しい差異は認められなかった. 外国の長期投与試験における合併症及び併用薬に関する人口統計学的特性では, 既往又は合併症では, 高血圧の既往又は合併を有する被験者の割合が,RA に比べ OA で高く, 併用薬ではステロイド併用のある被験者の割合が,OA に比べ RA で高かった. それ以外の合併症及び併用薬 ( 通常 OA 患者に使用されないメトトレキサート及び DMARD を除く ) に関しては,RA と OA の間に著しい差異は認められなかった. 実薬対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験における被験者の人口統計学的特性を付録表 及び付録表 に示す. 実薬対照 3 試験及びプラセボ対照 3 試験における被験者の人口統計学的特性は, 本剤推奨用量群 (100200mgBID) とロキソプロフェンナトリウム群又はプラセボ群との間で著しい差異は認められなかった. 48

23 年齢 ( 歳 ) 表 国内全試験における被験者の疾患別人口統計学的特性 ( 本剤群 )( その RA OA 腰痛症 25400mg BID 25200mg BID 肩関節周囲炎 頸肩腕症候群 腱 腱鞘炎 国内全試験 25400mg BID 症例数計 平均値 ±SD 範囲 ± ± ± ± ± ± ± <65 歳 588(67.8%) 398(45.9%) 337(79.3%) 61(79.2%) 66(80.5%) 70(87.5%) 1520(63.4%) 65 歳 <75 歳 226(26.1%) 336(38.8%) 70(16.5%) 9(11.7%) 10(12.2%) 9(11.3%) 660(27.5%) 75 歳 53(6.1%) 133(15.3%) 18(4.2%) 7(9.1%) 6(7.3%) 1(1.3%) 218(9.1%) 性別 男 135(15.6%) 252(29.1%) 230(54.1%) 36(46.8%) 26(31.7%) 29(36.3%) 708(29.5%) 女 732(84.4%) 615(70.9%) 195(45.9%) 41(53.2%) 56(68.3%) 51(63.8%) 1690(70.5%) 体重 (kg) 男 平均値 ±SD 範囲 女 ± ± ± ± ± ± ± <60 73(55.3%) 49(20.2%) 48(20.9%) 9(25.0%) 4(15.4%) 6(20.7%) 189(27.2%) 60 59(44.7%) 194(79.8%) 182(79.1%) 27(75.0%) 22(84.6%) 23(79.3%) 507(72.8%) 平均値 ±SD 範囲 ± ± ± ± ± ± ± <50 325(45.0%) 105(17.7%) 54(27.7%) 15(36.6%) 14(25.0%) 10(19.6%) 523(31.6%) (55.0%) 487(82.3%) 141(72.3%) 26(63.4%) 42(75.0%) 41(80.4%) 1134(68.4%) Class 1 103(11.9%) 103(11.9%) 2 587(67.7%) 587(67.7%) データなしデータなしデータなしデータなしデータなし 3 172(19.8%) 172(19.8%) 4 5(0.6%) 5(0.6%) 概括重症度 軽度 124(25.4%) 1(1.3%) 10(12.2%) 0 135(18.5%) 中等度 データなし 326(66.7%) データなし 53(68.8%) 68(82.9%) 63(78.8%) 510(70.1%) 高度 39(8.0%) 23(29.9%) 4(4.9%) 17(21.3%) 83(11.4%) 罹病期間 ( 年 ) 平均値 ±SD 範囲 ± ± データなし 2.04 ± ± ± ± 年未満 276(31.8%) 593(68.5%) 65(84.4%) 69(84.1%) 76(95.0%) 1079(54.7%) 5 年以上 591(68.2%) 273(31.5%) 12(15.6%) 13(15.9%) 4(5.0%) 893(45.3%) 49

24 表 国内全試験における被験者の疾患別人口統計学的特性 ( 本剤群 )( その 2) RA OA 腰痛症 肩関節周囲炎 頸肩腕症候群 腱 腱鞘炎 国内全試験 症例数 計 合併症 あり 614(70.8%) 561(64.7%) 197(46.4%) 33(42.9%) 42(51.2%) 36(45.0%) 1483(61.8%) なし 253(29.2%) 306(35.3%) 228(53.6%) 44(57.1%) 40(48.8%) 44(55.0%) 915(38.2%) 合併症 : あり 172(19.8%) 32(3.7%) 1(0.2%) 3(3.9%) 4(4.9%) 4(5.0%) 216(9.0%) 消化器系疾患 なし 695(80.2%) 835(96.3%) 424(99.8%) 74(96.1%) 78(95.1%) 76(95.0%) 2182(91.0%) 合併症 : あり 31(3.6%) 156(18.0%) 123(28.9%) (12.9%) 腎疾患 なし 836(96.4%) 711(82.0%) 302(71.1%) 77(100.0%) 82(100.0%) 80(100.0%) 2088(87.1%) 合併症 : あり 41(4.7%) 21(4.3%) 1(1.3%) 2(2.4%) 2(2.5%) 67(4.2%) データなし肝疾患なし 826(95.3%) 469(95.7%) 76(98.7%) 80(97.6%) 78(97.5%) 1529(95.8%) 合併症 : あり 63(7.3%) 10(1.2%) 9(2.1%) (3.4%) 血液疾患 なし 804(92.7%) 857(98.8%) 416(97.9%) 77(100.0%) 82(100.0%) 80(100.0%) 2316(96.6%) 合併症 : あり 48(5.5%) 55(6.3%) 11(2.6%) 2(2.6%) 6(7.3%) 3(3.8%) 125(5.2%) 心臓疾患 なし 819(94.5%) 812(93.7%) 414(97.4%) 75(97.4%) 76(92.7%) 77(96.3%) 2273(94.8%) 合併症 : あり 201(23.2%) 243(28.0%) 61(14.4%) 8(10.4%) 11(13.4%) 9(11.3%) 533(22.2%) 高血圧 なし 666(76.8%) 624(72.0%) 364(85.6%) 69(89.6%) 71(86.6%) 71(88.8%) 1865(77.8%) 前治療 NSAID あり 796(91.8%) 199(23.0%) 58(13.6%) 13(16.9%) 14(17.1%) 7(8.8%) 1087(45.3%) なし 71(8.2%) 668(77.0%) 367(86.4%) 64(83.1%) 68(82.9%) 73(91.3%) 1311(54.7%) 併用薬 あり 849(97.9%) 461(53.2%) 162(38.1%) 29(37.7%) 40(48.8%) 24(30.0%) 1565(65.3%) 併用療法 なし 18(2.1%) 406(46.8%) 263(61.9%) 48(62.3%) 42(51.2%) 56(70.0%) 833(34.7%) 併用薬 : あり 540(62.3%) 19(2.2%) 3(0.7%) 1(1.3%) (23.5%) ステロイド なし 327(37.7%) 848(97.8%) 422(99.3%) 76(98.7%) 82(100.0%) 80(100.0%) 1835(76.5%) 併用薬 : あり 21(2.4%) 12(1.4%) 0 0 1(1.2%) 0 34(1.4%) NSAID 以外の鎮痛剤 なし 846(97.6%) 855(98.6%) 425(100.0%) 77(100.0%) 81(98.8%) 80(100.0%) 2364(98.6%) 併用薬 : あり 300(34.6%) 300(34.6%) メトトレキサートなし 567(65.4%) 567(65.4%) データなしデータなしデータなしデータなしデータなし併用薬 : あり 746(86.0%) 746(86.0%) DMARD なし 121(14.0%) 121(14.0%) 併用薬 : あり 38(4.4%) 37(4.3%) 7(1.6%) 1(1.3%) 2(2.4%) 1(1.3%) 86(3.6%) ACE 阻害剤 なし 829(95.6%) 830(95.7%) 418(98.4%) 76(98.7%) 80(97.6%) 79(98.8%) 2312(96.4%) 併用薬 : あり 11(1.3%) 13(1.5%) (1.0%) フロセミド なし 856(98.7%) 854(98.5%) 425(100.0%) 77(100.0%) 82(100.0%) 80(100.0%) 2374(99.0%) 併用薬 : あり 31(3.6%) 24(2.8%) 6(1.4%) 3(3.9%) 1(1.2%) 0 65(2.7%) アンシ オテンシンⅡ 拮抗剤 なし 836(96.4%) 843(97.2%) 419(98.6%) 74(96.1%) 81(98.8%) 80(100.0%) 2333(97.3%) 併用薬 : あり 21(2.4%) 27(3.1%) 2(0.5%) (2.1%) 利尿薬 なし 846(97.6%) 840(96.9%) 423(99.5%) 77(100.0%) 82(100.0%) 80(100.0%) 2348(97.9%) 50

25 表 国内長期投与試験及び外国長期投与試験における被験者の疾患別人口統計学的特性 ( 本剤群 ) 国内長期投与試験 外国長期投与試験 RA OA 合計 RA OA 合計 症例数計 年齢 ( 歳 ) 平均値 ±SD 範囲 ± ± ± ± ± ± <65 歳 100(64.1%) 26(40.0%) 126(57.0%) 1724(77.1%) 1644(56.3%) 3368(65.3%) 65 歳 <75 歳 48(30.8%) 23(35.4%) 71(32.1%) 392(17.5%) 924(31.6%) 1316(25.5%) 75 歳 8(5.1%) 16(24.6%) 24(10.9%) 121(5.4%) 352(12.1%) 473(9.2%) 性別男 27(17.3%) 20(30.8%) 47(21.3%) 608(27.2%) 944(32.3%) 1552(30.1%) 体重 (kg) 男平均値 ± SD 範囲 女 129(82.7%) 45(69.2%) 174(78.7%) 1629(72.8%) 1976(67.7%) 3605(69.9%) ± ± ± ± ± ± <60 17(63.0%) 2(10.0%) 19(40.4%) 17(2.8%) 22(2.3%) 39(2.5%) 60 10(37.0%) 18(90.0%) 28(59.6%) 591(97.2%) 922(97.7%) 1513(97.5%) 女平均値 ± SD 範囲 ± ± ± ± ± ± <50 59(45.7%) 9(20.0%) 68(39.1%) 70(4.3%) 51(2.6%) 121(3.4%) 50 70(54.3%) 36(80.0%) 106(60.9%) 1559(95.7%) 1925(97.4%) 3484(96.6%) Class 1 15(9.6%) 15(9.6%) 105(4.7%) 179(6.1%) 284(5.5%) 2 94(60.3%) 94(60.3%) 1772(79.2%) 2314(79.2%) 4086(79.2%) データなし 3 45(28.8%) 45(28.8%) 349(15.6%) 400(13.7%) 749(14.5%) 4 2(1.3%) 概括重症度軽度 26(40.0%) 26(40.0%) 罹病期間 ( 年 ) 中等度データなし 36(55.4%) 36(55.4%) 高度平均値 ±SD 範囲 ± (4.6%) 3(4.6%) 4.00 ± (1.3%) 0 1(<0.1%) 1(<0.1%) 9.03 ± データなしデータなしデータなし ± ± ± 年未満 45(28.8%) 41(63.1%) 86(38.9%) 723(32.3%) 1140(39.0%) 1863(36.1%) 5 年以上 111(71.2%) 24(36.9%) 135(61.1%) 1514(67.7%) 1780(61.0%) 3294(63.9%) 51

26 表 国内長期投与試験における被験者の疾患別人口統計学的特性 ( 本剤群 ) 国内長期投与試験 RA OA 合計 症例数 計 合併症 あり 139(89.1%) 52(80.0%) 191(86.4%) なし 17(10.9%) 13(20.0%) 30(13.6%) 合併症 : あり 39(25.0%) 15(23.1%) 54(24.4%) 消化器系疾患 なし 117(75.0%) 50(76.9%) 167(75.6%) 合併症 : あり 9(5.8%) 0(0.0%) 9(4.1%) 腎疾患 なし 147(94.2%) 65(100.0%) 212(95.9%) 合併症 : あり 14(9.0%) 8(12.3%) 22(10.0%) 肝疾患 なし 142(91.0%) 57(87.7%) 199(90.0%) 合併症 : あり 7(4.5%) 0(0.0%) 7(3.2%) 血液疾患 なし 149(95.5%) 65(100.0%) 214(96.8%) 合併症 : あり 13(8.3%) 7(10.8%) 20(9.0%) 心臓疾患 なし 143(91.7%) 58(89.2%) 201(91.0%) 合併症 : あり 42(26.9%) 18(27.7%) 60(27.1%) 高血圧 なし 114(73.1%) 47(72.3%) 161(72.9%) 前治療 NSAID あり 146(93.6%) 21(32.3%) 167(75.6%) なし 10(6.4%) 44(67.7%) 54(24.4%) 併用薬 あり 156(100.0%) 59(90.8%) 215(97.3%) 併用療法 なし 0(0.0%) 6(9.2%) 6(2.7%) 併用薬 : あり 109(69.9%) 12(18.5%) 121(54.8%) ステロイド なし 47(30.1%) 53(81.5%) 100(45.2%) 併用薬 : あり 14(9.0%) 9(13.8%) 23(10.4%) NSAID 以外の鎮痛剤 なし 142(91.0%) 56(86.2%) 198(89.6%) 併用薬 : あり 72(46.2%) 72(46.2%) データなしメトトレキサートなし 84(53.8%) 84(53.8%) 併用薬 : あり 142(91.0%) 142(91.0%) データなし DMARD なし 14(9.0%) 14(9.0%) 併用薬 : あり 3(1.9%) 5(7.7%) 8(3.6%) ACE 阻害剤 なし 153(98.1%) 60(92.3%) 213(96.4%) 併用薬 : あり 3(1.9%) 2(3.1%) 5(2.3%) フロセミド なし 153(98.1%) 63(96.9%) 216(97.7%) 併用薬 : あり 11(7.1%) 7(10.8%) 18(8.1%) アンシ オテンシンⅡ 拮抗剤 なし 145(92.9%) 58(89.2%) 203(91.9%) 併用薬 : あり 4(2.6%) 4(6.2%) 8(3.6%) 利尿薬 なし 152(97.4%) 61(93.8%) 213(96.4%) 52

27 表 外国長期投与試験における被験者の疾患別人口統計学的特性 ( 本剤群 ) 外国長期投与試験 RA OA 合計 症例数 計 既往又は合併症 あり 2205(98.6%) 2897(99.2%) 5102(98.9%) なし 32(1.4%) 23(0.8%) 55(1.1%) 既往又は合併症 : あり 1363(60.9%) 2026(69.4%) 3389(65.7%) 消化器系疾患 なし 874(39.1%) 894(30.6%) 1768(34.3%) 既往又は合併症 : あり 1504(67.2%) 2087(71.5%) 3591(69.6%) 腎疾患 なし 733(32.8%) 833(28.5%) 1566(30.4%) 既往又は合併症 : あり 146(6.5%) 188(6.4%) 334(6.5%) 肝疾患 なし 2091(93.5%) 2732(93.6%) 4823(93.5%) 既往又は合併症 : あり 552(24.7%) 503(17.2%) 1055(20.5%) 血液疾患 なし 1685(75.3%) 2417(82.8%) 4102(79.5%) 既往又は合併症 : あり 1021(45.6%) 1774(60.8%) 2795(54.2%) 心臓疾患 なし 1216(54.4%) 1146(39.2%) 2362(45.8%) 既往又は合併症 : あり 625(27.9%) 1252(42.9%) 1877(36.4%) 高血圧 なし 1612(72.1%) 1668(57.1%) 3280(63.6%) 前治療 NSAID あり 2195(98.1%) 2514(86.1%) 4709(91.3%) なし 42(1.9%) 406(13.9%) 448(8.7%) 併用薬 あり 2205(98.6%) 2821(96.6%) 5026(97.5%) 併用療法 なし 32(1.4%) 99(3.4%) 131(2.5%) 併用薬 : あり 1442(64.5%) 888(30.4%) 2330(45.2%) ステロイド なし 795(35.5%) 2032(69.6%) 2827(54.8%) 併用薬 : あり 1192(53.3%) 1546(52.9%) 2738(53.1%) 鎮痛剤 なし 1045(46.7%) 1374(47.1%) 2419(46.9%) 併用薬 : あり 1139(50.9%) 3(0.1%) 1142(22.1%) メトトレキサート なし 1098(49.1%) 2917(99.9%) 4015(77.9%) 併用薬 : あり 1577(70.5%) 32(1.1%) 1609(31.2%) DMARD なし 660(29.5%) 2888(98.9%) 3548(68.8%) 併用薬 : あり 247(11.0%) 478(16.4%) 725(14.1%) ACE 阻害剤 なし 1990(89.0%) 2442(83.6%) 4432(85.9%) 併用薬 : あり 118(5.3%) 210(7.2%) 328(6.4%) フロセミド なし 2119(94.7%) 2710(92.8%) 4829(93.6%) 併用薬 : あり 38(1.7%) 85(2.9%) 123(2.4%) アンシ オテンシンⅡ 拮抗剤 なし 2199(98.3%) 2835(97.1%) 5034(97.6%) 併用薬 : あり 372(16.6%) 762(26.1%) 1134(22.0%) 利尿薬 なし 1865(83.4%) 2158(73.9%) 4023(78.0%) 53