OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 2/22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 診断及び主要な組み入れ基準 治験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添

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1 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] /22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 治験の標題 : 変形性膝関節症における YM77/celecoxib のロキソプロフェンナトリウム及びプラセ ボを対照とする第 Ⅲ 相比較試験 治験識別番号 :J 治験責任医師名 : 他計 名 治験実施施設 : 他計 85 施設 公表文献 : 未公表 治験期間 :6 カ月間 2 年 月 5 日 ~22 年 4 月 23 日 開発のフェーズ : 第 Ⅲ 相試験 変形性膝関節症患者に対するセレコキシブ mg 日 2 回投与の有効性及び安全 目 的性について, ロキソプロフェンナトリウム 6 mg 日 3 回投与, プラセボを対照と して比較検討する. 試験デザイン多施設二重盲検群間比較試験 被験者数 ( 計画時及び解析時 ) 診断及び主要な組み入れ基準 計画時 : 組み入れ症例 85 例 ( セレコキシブ群 34 例, ロキソプロフェンナトリウム群 34 例, プラセボ群 7 例 ) 解析時 : 組み入れ症例 959 例 FAS 解析対象例 95 例,PPS 解析対象例 74 例, 安全性解析対象例 949 例下記の選択基準をすべて満たし除外基準に抵触しない外来の変形性膝関節症患者を対象とした ( 性別は問わない ). 選択基準 : () 同意取得時の年齢 2 歳以上の患者 ( ただし, 高齢者には慎重に投与する ) (2) ベースライン観察時に患者の疼痛評価 (Visual Analogue Scale :VAS) 及び医師の全般評価が 4mm 以上の患者 (3) ベースライン観察時前 6 カ月以内の X 線写真において変形性膝関節症の所見が少なくとも つ以上認められる患者 ; 骨棘, 骨硬化又は関節裂隙の狭小化 (4) 病歴と身体所見から治験責任 / 分担医師が治験参加に適当と判断した患者 (5) 治療計画に従い, 予定通り来院し, 臨床検査等を行う意志及び能力を有する患者 (6) NSAID による治療が適切だと治験責任 / 分担医師が判断した患者 (7) 治験開始前に本人から文書による同意を取得した患者除外基準 : () 炎症性関節炎又は痛風と診断された患者 ( 線維組織炎又は線維筋痛症は対象としてもよい ), 又は評価部位に外傷が存在する患者 (2) 治験期間中に評価膝に対する何らかの外科的処置又はその他の侵襲的処置 ( 関節鏡検査又は洗浄など ) を行うことを予定している患者 (3) 投与開始前 4 週間以内に副腎皮質ホルモンの経口, 筋肉内, 関節内又は軟組織内投与を受けた患者, あるいはヒアルロン酸の関節内投与を受けた患者 ( 吸入及び皮膚疾患に対する局所投与は可 ) (4) ベースライン観察期前に半減期の少なくとも 5 倍に相当する期間内に何らかの NSAID 又は鎮痛剤の投与を受けた患者. 投与薬剤を特定できない場合は, ベースライン観察時前 48 時間以内に投与を受けた患者 ( 関節症以外の理由で, 治験薬投与開始前 3 日以上, アスピリンを mg/ 日以下の一定用量で服用している患者は, 治験期間中に同一の用法 用量で服用を継続することは可. ただし,8mg/ 日 mg/ 日の変更は可.NSAID 以外の解熱剤及び総合感冒剤は常用量内で服用してよいが, 疼痛評価前 48 時間以内は不可.)

2 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 2/22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 診断及び主要な組み入れ基準 治験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (5) 治験期間中の理学療法及び装具療法の併用.4 週間以上にわたり, 定期的に理学療法を受けていた患者, あるいは装用していた患者については, 本治験中に継続して行ってもよい. (6) 身体機能分類のクラスⅣの患者 (7) 治験薬初回投与前 3 日以内に食道, 胃, 幽門部又は十二指腸潰瘍と診断された患者又はその治療を受けた患者 (8) 炎症性腸疾患 ( クローン病, 潰瘍性大腸炎など ), 慢性 急性腎障害又は肝障害, 重大な凝固障害, あるいは治験責任 / 分担医師が NSAID の使用を妨げると判断する病態 ( うっ血性心不全など ) その他重篤な合併症を有する患者 (9) スクリーニングの臨床検査で AST(GOT),ALT(GPT), クレアチニン又は BUN の異常 ( 正常範囲の上限値の.5 倍 ) を越える患者, あるいは治験責任 / 分担医師が治験参加が不適当と判断したその他の臨床検査値異常を有する患者 () 悪性腫瘍を有する患者又は悪性腫瘍の既往を有する患者 ( 基底細胞癌の治療歴を有する患者は対象としてもよい. また, その他悪性腫瘍の術後で治験登録前 5 年以上, 再発がないと判断された患者は対象としてもよい ) () アルコール, 鎮痛剤, 麻薬の乱用の既往を有する患者 (2) 妊娠している可能性のある患者, 妊婦, 授乳中の患者又は本治験中に妊娠を希望している女性患者, 治験責任 / 分担医師が適切な避妊を行っていないと判断した患者 (3) ロキソプロフェンナトリウムに過敏症の既往 合併を有する患者 (4) 鎮痛剤,NSAID, サルファ剤又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して過敏症 ( アスピリン喘息の既往 合併を含む ) を有する患者 (5) 治験薬投与開始前 3 日以内に何らかの治験薬の投与を受けた患者, 又は本治験中, 他の治験薬の投与を受ける予定がある患者 (6) 以前, 他の YM77 の治験に参加したことのある患者 (7) 治験責任 / 分担医師が治験参加, 又は治験実施計画書の遵守に不適当と判断した患者治験薬 : () セレコキシブ mg 錠 : 錠中にセレコキシブを mg 含有する白色錠 (2) セレコキシブプラセボ錠 : セレコキシブ mg 錠と外観上識別不能なプラセボ錠 (3) ロキソプロフェンナトリウム : 錠中にロキソプロフェンナトリム 6 mg を 6mg 錠含有するごくうすい紅色の素錠 (4) ロキソプロフェンナトリウム : ロキソプロフェンナトリウム 6 mg 錠と外観上 プラセボ錠識別不能なプラセボ錠ロット番号 : いずれも 477/OCT 投与方法 : 朝, 昼, 夕食後に下記の 2 錠を服用する. 投与群 朝食後 昼食後 夕食後 プラセボ YM77 ) LOX 2) ): セレコキシブ 2): ロキソプロフェンナトリウム : セレコキシブ mg 錠 : セレコキシブ mg 錠と外観上識別不能なプラセボ錠 : ロキソプロフェンナトリウム 6 mg 錠 : ロキソプロフェンナトリウム 6 mg 錠と外観上識別不能なプラセボ錠

3 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 3/22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 治験実施計画書で規定された治験薬投与期間 併用薬 併用療法 4 週間 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) 併用禁止薬 併用制限薬 : ()NSAID( 血小板凝集抑制の理由で, 治験薬投与開始前 3 日以上, アスピリン mg/ 日以下の一定量で服用している患者は, 治験期間中に同一の用法 用量で服用を継続することは可. ただし,8 mg/ 日 mg/ 日の変更は可.) (2) 副腎皮質ホルモン ( 内服, 注射, 評価膝の外用 ), ヒアルロン酸 ( 関節内注射 ), 筋弛緩薬, 抗うつ剤. (3) 鎮痛剤 (NSAID 以外の解熱剤及び総合感冒剤は変形性膝関節症以外の目的に絶対必要時のみ常用量内で連続 3 日以内の服用は可. 来院時前 48 時間以内は服用してはならない. もし鎮痛剤を服用しなければならない場合は CRF に記載する.) (4) プロスタグランジン製剤, 防御因子増強薬, プロトンポンプ阻害薬,H2 受容体拮抗薬などの胃腸薬. 治験期間中に胃腸症状が発現し, 胃腸薬により治験継続が可能と治験責任 / 分担医師が判断した場合は併用可能. 評価基準 治験のスケジュール 調査 観察項目スクリーニンク ヘ ースライン 2 週 4 週又は中止時 2) 追跡調査 文書同意取得 既往歴 合併症 身体検査 バイタルサイン 3) 臨床検査 3) ) 変形性膝関節症の評価 身体機能分類 Western Ontario and McMaster Universites:WOMAC 最終全般改善度 概括安全度 2) 有害事象併用薬 併用療法 治験薬処方 残薬回収及び集計 ): 患者の疼痛評価, 患者の関節症の評価及び医師の関節症の全般評価から成る. 2): 重篤とされた有害事象は, 最終投与後 28 日まで報告した. 3):4 週又は中止時に異常が認められた項目について実施した.. 有効性 () 主要評価項目 : 最終全般改善度治験終了時 (4 週目 ) 又は中止時に, 医師の全般評価, 患者の全般評価, 患者の疼痛評価,WOMAC OA index( 痛み, こわばり及び日常生活の困難度の複合指数 ) をもとに 5 段階 (. 著明改善,2. 中等度改善,3. 軽度改善,4. 不変,5. 悪化 ) で判定した

4 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 4/22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) (2) 副次的評価項目 : 患者の疼痛の評価 (Visual Analogue Scale:VAS) mm VAS(: 痛みなし ~: 耐えられないほどの痛み ) を用いて 評価関節 における疼痛の程度を評価した. 患者の全般評価 (VAS) mm VAS(: 無症状で通常の動作に支障がない ~: 耐えがたい極めて重度の症状があり, 全ての通常の動作を行うことができない ) を用いて全般的な症状及び動作の支障の程度を評価した. 医師の全般評価 (VAS) 医師は,mm VAS(: 無症状で通常の動作に支障がない ~: 重度の症状があり全ての通常の動作を行うことができない ) を用いて患者の来院時に臨床症状に基づき症状の程度を評価した. WOMAC OA index 3 種類 ( 痛み, こわばり, 日常行動の困難度 ) の質問から成り, 患者自身が記入するアンケート形式の WOMAC OA index を用いて変形性膝関節症患者の機能を評価した. 効果不十分による中止の時期と頻度を評価した. 評価基準 2. 安全性 () 有害事象 : 治験薬を投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとを有害事象とした. 被験者の状態, 合併症, 併用薬, 治験薬投与との時間的関係を勘案して, 治験薬と有害事象との関連性を以下の 2 段階 (. 関連なし,. 関連あり ) で判定し, 治験薬との関連性が 関連あり に該当したものを 治験薬との と定義した. 治験薬との関連性 関連なし 関連あり 治験薬との又は臨床検査値異常変動として集計した. (2) 臨床検査 : スクリーニング時 ( 治験薬投与前 ) 及び 4 週後又は中止時に予め規定した項目について検査を実施した. また, スクリーニング時に比して 2% 以上の悪化を目安として臨床検査値が臨床的に有意に変動したかどうかを特定した. (3) 概括安全度 : 治験終了時又は中止時に関連性の否定できない有害事象の発現状況を総合して 4 段階 (. 安全である,2. ほぼ安全である,3. やや問題がある,4. 問題がある ) で判定した. 安全である : 関連性の否定できない有害事象の出現なしほぼ安全である : 関連性の否定できない有害事象が出現したが, 特に処置を必要とせず投与継続可能と判断される程度やや問題がある : 関連性の否定できない有害事象が出現し, 処置を必要とするが, 投与継続可能と判断される程度問題がある : 関連性の否定できない重篤な有害事象があり, 投与継続が不可能になったもの, あるいは投与を中止すべきと判断される程度

5 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 5/22 治験依頼者名 : ファイザー株式会社旧ファルマシア株式会社商品名 : セレコックス有効成分名 : セレコキシブ (YM77) 統計手法 症例の取り扱い 各試験の要約表申請資料中の該当箇所添付資料番号 : ( 審査当局使用欄 ) () 主要評価項目最終全般改善度 ( 著明改善 + 中等度改善 の割合) については, 施設を調整因子とした解析 (Cochran-Mantel-Haenszel 法 :CMH 法 ) を行った. その際, 有効率の差の両側 95% 信頼区間の計算を行った. また, セレコキシブのロキソプロフェンナトリウムに対する臨床的に許容できる最大の差 (Δ) を 2%~ 4% と設定し, ロキソプロフェンナトリウム対する非劣性の検証を行った. セレコキシブのプラセボに対する優位性の検討は, 有意水準を両側 5% に設定し,CMH 検定を行った. (2) 副次的評価項目患者の疼痛評価, 患者の全般評価, 医師の全般評価及び WOMAC OA index については, 各来院時におけるベースラインからの変化量により治療群及び施設群を要因効果, ベースラインを共変量としたモデルに基づき共分散分析を行った. 効果不良による中止については, 中止率においては Fisher の直接確率法, 中止に至るまでの期間においては Log-rank 検定及び一般化 Wilcoxon 検定により解析を行った. (3) 有害事象治療群及び器官分類別に有害事象発現率及び有害事象による中止率を算出し, プラセボ及びロキソプロフェンナトリウムとの比較を行った. 重篤な有害事象の発現についても同様に治療群及び器官分類別に発現頻度の集計を行った. (4) 臨床検査及びバイタルサイン治療群を要因効果, ベースラインを共変量としたモデルに基づき解析を行った. (5) 概括安全度 ( 安全である の割合) 施設を調整因子とした解析 (CMH 法 ) を行った.. 有効性解析対象例有効性に関する解析は,PPS 解析対象例及び FAS 解析対象例の 2 つの解析集団を定義し,PPS 解析対象例を主要な解析対象集団とした. FAS 解析対象例 : 投与群への割付け後に治験薬を 回以上服用し, 主要又は副次評価項目の評価を 回以上受け, かつ治験期間を通して盲検性が維持された患者 PPS 解析対象例 : 以下の条件をすべて満たす患者 ()FAS 解析対象例であること (2) 選択基準をすべて満たし除外基準のいずれにも抵触していないこと (3) ベースライン時の患者の疼痛評価 (VAS) 及び医師の全般評価 (VAS) が 4 mm 以上であること (4) ベースライン時及び投与後に有効性の評価を受けていること (5) 全般的な服薬遵守率が 7% 以上であること (6) 事前に規定された併用禁止薬剤を服用していないこと (7) 活動性の腎不全, 胃腸潰瘍, 上部消化管出血又は慢性心不全をきたしていないこと (8)ALT(GPT) 及び AST(GOT) が基準範囲上限の.5 倍以内であること (9) ベースライン時と投与 4 週後 ( 最終評価時 ) の有効性評価を同じ治験責任医師が実施していること 2. 安全性解析対象例治験薬が少なくとも 回投与された症例を対象とした. 報告書の日付 22 年 9 月 8 日作成 23 年 2 月 5 日改訂

6 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 6/22 () 症例の内訳本治験には計 959 例が組み入れられ,92 例がプラセボ群に,382 例がセレコキシブ群に,385 例がロキソプロフェンナトリウム群に割り付けられた. このうち, セレコキシブ群の5 例及びロキソプロフェンナトリウム群の4 例は完全除外例とした. 本治験では, これらの完全除外例 9 例及び治験薬が 度も投与されなかったロキソプロフェンナトリウム群の 例を除いた949 例を評価対象とした. なお, 完全除外例に関しては, 承認申請後の書面調査時における疑義事項に対して, 原資料との整合性を再度点検し, 明確に事実関係が確認できなかった症例である. 安全性解析は治験薬投与例 949 例全例を対象に実施した. 組み入れ症例 959 例 完全除外例 * YM77 群 :5 例,LOX 群 :4 例 治験薬投与例 949 例 治験薬を投与しなかった症例 LOX 群 : 例 プラセボ群 92 例 YM77 群 377 例 LOX 群 38 例 治験完了 77 例 治験中止 5 例 治験完了 342 例 治験中止 35 例 治験完了 345 例 治験中止 35 例 中止理由有害事象治験実施計画書逸脱同意撤回追跡不能治療効果不十分 :7 例 : 例 :4 例 : 例 :4 例 中止理由 有害事象 :2 例 治験実施計画書逸脱 : 2 例 同意撤回 : 5 例 追跡不能 : 例 治療効果不十分 : 6 例 中止理由 有害事象 :24 例 治験実施計画書逸脱 : 2 例 同意撤回 : 4 例 追跡不能 : 2 例 治療効果不十分 : 3 例 * 理由 YM77 群 5 例の内訳 : 同意取得前に治験行為が実施された症例 ( 便潜血検体を同意取得前に採取 )3 例治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正された症例 2 例 LOX 群 4 例の内訳 : 同意取得前に治験行為が実施された症例 ( 治験用 X 線を同意取得前に実施 )2 例治験責任医師の陳述後に症例報告書が修正された症例 2 例組み入れ症例の内訳 解析対象集団の構成 解析対象集団 プラセボ群 YM77 群 LOX 群 合計 治験薬投与症例 有効性 FAS 解析対象例 ) 有効性 FAS 解析対象除外例 有効性 PPS 解析対象例 ) 有効性 PPS 解析対象除外例 安全性解析対象例 ): 承認申請後の書面調査時における疑義事項に対して, 原資料との整合性を再度点検した結果,VAS の原資料が紛失していることが判明した症例 4 例 ( プラセボ群 6 例,YM77 群 6 例,LOX 群 9 例 ) を含む. 2): 有効性評価への影響が懸念される有害事象 (CRF 記載用語 : 左膝関節血腫 ) を発現した症例 例 ( プラセボ群 ) を含む

7 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 7/22 (2) 有効性の結果 ) 患者背景 PPS 解析対象例における人口統計学的及び他の基準値の特性 ( 患者背景 ) を因子として投与群別に集計し, データの性質に合わせた検定 ( 有意水準両側 5%) により群間での比較可能性を検討した. いずれの群も女性が過半数であり ( プラセボ群 6.6%, セレコキシブ群 68.8%, ロキソプロフェンナトリウム群 65.6%), 平均年齢もプラセボ群 62.8 歳, セレコキシブ群 6.8 歳, ロキソプロフェンナトリウム群 62.9 歳と同様であった. 身長 体重のベースライン値, 罹病期間も各群で近似していた. 安全性に関わるリスク因子においては, 胃十二指腸潰瘍の既往歴 合併症において統計的に有意な差が認められたが (p=.26), その他のリスク因子は各群とも近似していた. 有効性評価項目のベースライン値において群間で不均衡は認められなかった. 患者背景の主な解析結果 (PPS 解析対象例 ) フ ラセホ YM77 ロキソフ ロフェン p 値 PPS 解析対象例数 性別 年齢 ( 歳 ) 身長 * (cm) 体重 (kg) 罹病期間 * ( 年 ) ):χ 2 検定 男 女 平均 ±SD 範囲 65 歳未満 65 歳以上 平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲 5 年未満 5 年以上 2): 投与群を因子とした分散分析 *YM77 群 N= % 3.2% 34.4% (58) (92) () 6.6% 68.8% 65.6% (93) (23) (93) ±.4 ±9.52 ± % 55.9% 54.8% (75) (65) (6) 5.3% 44.% 45.2% (76) (3) (33) 58.2 ± ± ± ± ± ± ± ± ± % 65% 64% (6) (9) (88) 3% 35% 36% (45) (4) (6).36 ).346 2).44 ).95 2).553 2).426 2).394 )

8 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 8/22 WOMAC OA Index ( スコア ) 安全性に関わるリスク因子 (PPS 解析対象例 ) ) フ ラセホ YM77 ロキソフ ロフェン p 値 PPS 解析対象例数 血栓予防を目的としたアスピリン服用 心血管系疾患の既往歴 合併症 上部消化管出血の既往歴 合併症 胃十二指腸潰瘍の既往歴 合併症 消化器系 NSAID 不耐性の既往歴 合併症 * 有 無 有 無 有 無 有 無 有 無 2.6% (4) 97.4% (47) 29.8% (45) 7.2% (6).% ().% (5) 6.% (9) 94.% (42).% ().% (5).4% (4) 98.6% (29) 29.8% (88) 7.2% (27).3% () 99.7% (294) 9.2% (27) 9.8% (268).3% () 99.7% (294).7% (5) 98.3% (289) 26.9% (79) 73.% (25).3% () 99.7% (293) 3.7% () 96.3% (283).% ().% (294) * NSAID の使用中止又は制酸剤の追加が必要になるほど重度の NSAID 誘発性胃十二指腸潰瘍,NSAID 誘 発性びらん性胃炎又は NSAID 誘発性上部消化器症状 ):χ 2 検定 有効性評価項目のベースライン値 (PPS 解析対象例 ) ) フ ラセホ YM77 ロキソフ ロフェン p 値 PPS 解析対象例数 患者の疼痛評価 (VAS;mm) 患者の全般評価 (VAS;mm) 医師の全般評価 (VAS;mm) 痛み こわばり 日常行動の困難度 * 複合指数 * ): 投与群を因子とした分散分析 * ロキソプロフェン群 N=293 平均 ±SD 範囲 ) 平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲平均 ±SD 範囲 58.9 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±

9 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 9/22 2) 主要評価項目 最終全般改善度 (PPS 解析対象例 ) セレコキシブ群における中等度改善以上の改善率は, プラセボ群に比して統計的に有意 な差が認められた. また, セレコキシブの改善率からみたロキソプロフェンナトリウムの 改善率の差の下側信頼限界が予め設定した非劣性限界値 (-4~-2) を上回ったことより 非劣性が検証された. 最終観察時の最終全般改善度及び改善率の差 (PPS 解析対象例 ) 投与群 プラセボ YM77 LOX ) 改善率 49%(74/5) [4~57] 7%(2/286 3) ) [64~75] 64%(86/29 4) ) [58~7] 改善率の差 - 改善率の差の両側 95% 信頼区間 - 5% [-3~3] p 値. 2) ): 中等度改善 以上の累積改善率 2):Cochran-Mantel-Haenszel 法,vs プラセボ 3): 治験薬投与終了日から 3 日超過後に判定された 9 例 ( 症例番号 3A, 22A, 284A, 49CA, 596A, 64A, 77A, 85A, A95A) は解析対象例数から除外した. 4): 治験薬投与終了日から 3 日超過後に判定された 4 例 ( 症例番号 6A, 484A, 643A, 822A) は解析対象例数から除外した. ( ): 改善例数 / 解析対象例数 [ ]: 両側 95% 信頼区間 - 3) 副次的評価項目 (PPS 解析対象例 ) 患者の疼痛評価, 患者の全般評価及び医師の全般評価 : 患者の疼痛評価, 患者の全般評価及び医師の全般評価は, いずれの評価時期においてもセレコキシブ群でプラセボ群に比べ統計的に有意な改善を示した. セレコキシブ群とロキソプロフェンナトリウム群の間には統計的に有意な差は認められなかった. 患者の疼痛評価, 患者の全般評価及び医師の全般評価のベースラインからの平均変化量 (PPS 解析対象例 ) 平均変化量 :mm 項目評価時期プラセボ YM77 LOX 投与 2 週後 * 患者の疼痛評価投与 4 週後 * (VAS) 最終時 * 投与 2 週後 * 患者の全般評価投与 4 週後 * (VAS) 最終時 * 投与 2 週後 * 医師の全般評価投与 4 週後 * (VAS) 最終時 * *: 共分散分析 (p <.),vs プラセボ

10 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] /22 2 WOMAC OA Index: 痛み, こわばり, 日常行動の困難度及び複合指数は, いずれの評価時期においてもセレコキシブ群でプラセボ群に比べ統計的に有意な改善を示した. セレコキシブ群はロキソプロフェンナトリウム群に比べいずれの評価時期においても平均変化量は上回っていたが, 両群間に統計的に有意な差は認められなかった. WOMAC OA Index のベースラインからの平均変化量 (PPS 解析対象例 ) 痛み こわばり 日常行動の困難度 複合指数 項目 *: 共分散分析 (p <.),vs プラセボ 平均変化量 プラセボ YM77 LOX 投与 4 週後 * 最終時 * 投与 4 週後 * -.36 最終時 * -.36 投与 4 週後 * -.96 最終時 * -.96 投与 4 週後 * 最終時 * 効果不十分による投与中止率 (PPS 解析対象例 ): 効果不十分による投与中止率は, 各群間に統計的に有意な差は認められなった. 効果不十分による投与中止例 効果不十分による投与中止率 (PPS 解析対象例 ) 項目プラセボ YM77 LOX p 値 :Fisher の直接確率法 :vs プラセボ, :vs LOX 中止率.3%.%.% 例数 2/5 3/295 3/294 p 値.*. - (3) 安全性の結果 ) 有害事象及びの発現率は, 各群間で統計的に有意な差は認められなかった. 発現頻度の高い有害事象 ( 投与群のいずれかで 5% 以上 ) は, 腹痛, 下痢, 潜血陽性, 口内炎,BUN 上昇, 上気道感染および尿中 β 2 マイクログロブリン上昇であった. 器官別大分類の有害事象の発現率は, いずれの投与群でも消化管障害が最も高かった. 消化管障害において潰瘍 3 例 ( 十二指腸潰瘍 例および胃潰瘍 2 例 ), メレナ 例及び胃腸出血 2 例がいずれもロキソプロフェンナトリウム群で認められ, これらの事象の発現率は, セレコキシブ群に比してロキソプロフェンナトリウム群で統計的に有意に高かった (p=.3). 浮腫に関連した有害事象 ( 全身浮腫, 末梢性浮腫及び顔面浮腫 ) の発現率は, セレコキシブ群に比してロキソプロフェンナトリウム群で統計的に有意に高かった (p=.2)

11 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] /22 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )() 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 安全性解析対象例数 全事象 (52.6%) [86] 6(3.8%) [3] 23(53.8%) [387] 34(35.5%) [225] 28(57.4%) [424] 53(4.3%) [267] 皮膚 皮膚付属器障害 3(.6%)[3] (.5%)[] 23(6.%)[24] * 7(4.5%)[8] 7(.8%)[7] 4(.%)[4] ざ瘡 (.3%)[] (.3%)[] 皮膚炎 (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 湿疹 (.3%)[] そう痒 ( 症 ) (.5%)[] 5(.3%)[6] 3(.8%)[4] 2(.5%)[2] 発疹 (.5%)[] (.5%)[] (2.9%)[] (2.9%)[] 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 斑状丘疹性皮疹 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] 皮膚疾患 (.3%)[] (.3%)[] 皮膚肥厚 (.3%)[] 蕁麻疹 (.3%)[] 筋 骨格系障害 2(.5%)[2] (.3%)[] 5(.3%)[5] (.3%)[] 関節痛 (.3%)[] 関節症 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 病的骨折 (.3%)[] 事故による骨折 2(.5%)[2] 中枢 末梢神経系障害 6(3.%)[6] (.5%)[] 9(2.4%)[] 4(.%)[4] (2.6%)[] 4(.%)[4] めまい 5(.3%)[5] 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] (.3%)[] 音声障害 (.3%)[2] 頭痛 5(2.6%)[5] * 2(.5%)[3] 4(.%)[4] 3(.8%)[3] 緊張亢進 (.5%)[] (.5%)[] (.3%)[] 眩暈 (.3%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 自律神経系障害 2(.%)[2] (.5%)[] 7(.9%)[8] 5(.3%)[5] 3(.8%)[3] 2(.5%)[2] 高血圧 2(.5%)[2] 3(.8%)[3] 2(.5%)[2] 口内乾燥 (.5%)[] 6(.6%)[6] 5(.3%)[5] 高血圧悪化 (.5%)[] (.5%)[] 視覚障害 3(.8%)[3] (.3%)[2] (.3%)[2] 結膜炎 (.3%)[] 視力異常 (.3%)[] (.3%)[2] (.3%)[2] 硝子体はく離 (.3%)[] 聴覚 前庭障害 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 耳鳴 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 耳の異常 (.3%)[] 精神障害 6(3.%)[8] 4(2.%)[5] 3(3.4%)[4] 6(.6%)[7] 9(2.4%)[9] 5(.3%)[5] 食欲不振 (.5%)[] (.5%)[] 3(.8%)[4] 2(.5%)[3] 食欲亢進 (.3%)[] 離人症 2(.%)[2] (.5%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 不眠 ( 症 ) (.5%)[] 2(.5%)[2] 傾眠 4(2.%)[4] 3(.6%)[3] 8(2.%)[8] 4(.%)[4] 5(.3%)[5] 3(.8%)[3] * :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs YM77 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] :Fisher の直接確率法 (p<.5),ym77 vs LOX 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

12 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 2/22 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 消化管障害 45(23.4%)[53] 29(5.%)[34] 4(27.6%)[46] 73(9.4%)[98] 99(26.%)[26] 72(8.9%)[86] 便秘 3(.6%)[3] 2(.%)[2] 9(2.4%)[] 4(.%)[5] 8(2.%)[] 6(.6%)[8] 下痢 5(2.6%)[5] 5(2.6%)[5] 4(3.7%)[5] 7(.9%)[8] 9(5.%)[9] (2.6%)[] 嘔吐 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 腹痛 (5.2%)[] 8(4.2%)[9] 36(9.5%)[4] 28(7.4%)[32] 2(5.5%)[2] 4(3.7%)[4] 十二指腸潰瘍 (.3%)[] (.3%)[] 消化不良 4(2.%)[5] 2(.%)[3] 6(.6%)[7] 5(.3%)[6] 7(.8%)[8] 4(.%)[5] おくび 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 変色便 (.5%)[] (.5%)[] 鼓腸放屁 7(3.6%)[7] 4(2.%)[4] 5(4.%)[8] 2(3.2%)[4] 7(4.5%)[7] 3(3.4%)[3] 胃潰瘍 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 胃炎 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 胃腸炎 (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 胃腸出血 2(.5%)[2] (.3%)[] 痔核 (.3%)[] メレナ (.3%)[] (.3%)[] 嘔気 3(.6%)[3] 2(.%)[2] 6(.6%)[8] 3(.8%)[4] 3(.8%)[3] (.3%)[] 口内炎 6(3.%)[7] 4(2.%)[4] 2(5.3%)[23] 4(3.7%)[6] 3(3.4%)[4] 9(2.4%)[9] 歯牙障害 2(.%)[2] 2(.5%)[2] 歯肉 ( 齦 ) 炎 (.5%)[] 裂肛 (.5%)[] (.3%)[] 潜血陽性 4(2.%)[4] 3(.6%)[3] 6(4.2%)[6] 2(3.2%)[2] 9(5.%)[9] 6(4.2%)[6] 口腔内痛 (.5%)[] (.5%)[] (.3%)[] 痔核出血 (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 消化管良性腫瘍 (.3%)[] (.3%)[] 便異常 (.3%)[] 肝臓 胆管系障害 (5.2%)[6] (5.2%)[6] 7(4.5%)[23] 4(3.7%)[9] 5(3.9%)[23] 4(3.7%)[22] ビリルビン血症 2(.%)[2] 2(.%)[2] (.3%)[] (.3%)[] 胆石症 (.3%)[] 血清 GOT 上昇 5(2.6%)[5] 5(2.6%)[5] 7(.9%)[7] 5(.3%)[5] 2(3.2%)[2] 2(3.2%)[2] 血清 GPT 上昇 3(.6%)[3] 3(.6%)[3] 5(.3%)[5] 4(.%)[4] 9(2.4%)[9] 9(2.4%)[9] γ-gtp 上昇 6(3.%)[6] 6(3.%)[6] (2.7%)[] 9(2.4%)[9] (.3%)[] (.3%)[] 代謝 栄養障害 2(6.3%)[5] (5.2%)[2] 32(8.5%)[38] 25(6.6%)[29] 37(9.7%)[46] 36(9.5%)[45] BUN 上昇 2(.%)[2] 2(.%)[2] (2.7%)[] 9(2.4%)[9] 22(5.8%)[22] 22(5.8%)[22] 糖尿 4(2.%)[4] 2(.%)[2] 3(.8%)[3] (.3%)[] 4(.%)[4] 3(.8%)[3] 高コレステロール血症 (.5%)[] (.3%)[] 高カリウム血症 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 低コレステロール血症 (.5%)[] (.5%)[] LDH 上昇 (.5%)[] (.5%)[] 5(.3%)[5] 3(.8%)[3] 4(.%)[4] 4(.%)[4] NPN 上昇 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] Al-P 上昇 (.5%)[] (.5%)[] 9(2.4%)[9] 6(.6%)[6] 4(.%)[4] 4(.%)[4] 口渇 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] CPK 上昇 4(2.%)[4] 4(2.%)[4] 8(2.%)[8] 8(2.%)[8] 6(.6%)[6] 6(.6%)[6] 低蛋白血症 (.5%)[] (.5%)[] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (.3%)[] 狭心症 (.3%)[] :Fisher の直接確率法 (p<.5),ym77 vs LOX 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs LOX 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

13 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 3/22 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(3) 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 心拍数 心リス ム障害 (.3%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 心悸亢進 (.3%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 血管 ( 心臓外 ) 障害 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 潮紅 ( フラッシング ) (.3%)[] (.3%)[] 脳出血 (.3%)[] 呼吸器系障害 3(6.%)[37]* 2(.%)[2] 36(9.5%)[43] 6(5.8%)[7] 3(.8%)[3] 気管支痙攣 (.3%)[] 咳 (.5%)[] 5(.3%)[5] 6(.6%)[6] (.3%)[] 喉頭炎 (.3%)[] 咽頭炎 3(.6%)[3] 3(.8%)[3] 7(.8%)[7] 気胸 (.3%)[] 鼻炎 3(.6%)[3] 5(.3%)[5] 4(.%)[4] (.3%)[] 喀痰増加 (.3%)[] 上気道感染 26(3.5%)[3]* 2(.%)[2] 24(6.4%)[28] 44(.6%)[5] (.3%)[] 気管支炎 (.3%)[] 赤血球障害 (.5%)[3] (.5%)[3] 2(.5%)[2] (.3%)[] 3(.8%)[8] 3(.8%)[8] 貧血 (.5%)[3] (.5%)[3] 2(.5%)[2] (.3%)[] 3(.8%)[8] 3(.8%)[8] 白血球 網内系障害 4(2.%)[4] 4(2.%)[4] 4(.%)[4] 2(.5%)[2] 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 白血球増多 ( 症 ) (.5%)[] (.5%)[] 2(.5%)[2] (.3%)[] 白血球減少 ( 症 ) 3(.6%)[3] 3(.6%)[3] 2(.5%)[2] (.3%)[] 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 血小板 出血凝血障害 4(2.%)[4] 3(.6%)[3] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 5(.3%)[5] 3(.8%)[3] 出血 (.5%)[] 鼻出血 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 血小板血症 2(.%)[2] 2(.%)[2] (.3%)[] (.3%)[] 血小板減少 ( 症 ) (.5%)[] (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 歯肉出血 (.3%)[] 泌尿器系障害 9(9.9%)[22] 5(7.8%)[8] 34(9.%)[38] 28(7.4%)[32] 47(2.4%)[62] 43(.3%)[57] 尿閉 (.3%)[] (.3%)[] 蛋白尿 2(.%)[2] 2(.%)[2] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 膀胱炎 (.5%)[] (.3%)[] 血尿 6(3.%)[6] 4(2.%)[4] 7(.9%)[7] 4(.%)[4] 9(2.4%)[9] 5(.3%)[5] 排尿障害 (.3%)[] (.3%)[] 排尿頻回 2(.%)[2] (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 乏尿 (.5%)[] (.5%)[] 多尿 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 腎結石 (.3%)[] 腎硬化症 (.3%)[] (.3%)[] NAG 上昇 5(2.6%)[5] 5(2.6%)[5] 7(.9%)[7] 7(.9%)[7] 4(3.7%)[4] 4(3.7%)[4] 尿中 β 2 マイクロク ロフ リン上昇 5(2.6%)[5] 5(2.6%)[5] 9(5.%)[9] 8(4.8%)[8] 3(8.2%)[3] 3(7.9%)[3] 尿クレアチニン上昇 (.3%)[] (.3%)[] ) 男性生殖 ( 器 ) 障害 (.5%)[] ) 前立腺疾患 (.5%)[] * :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs YM77 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] :Fisher の直接確率法 (p<.5),ym77 vs LOX :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs LOX ): 総括報告書では男性患者 ( プラセボ :72 例, YM77:2 例,LOX:3 例 ) を発現率の分母とした. 男性患者を分母 とした発現率は.4%(/72 例 ) であった. 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

14 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 4/22 有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(4) 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 ) 女性生殖 ( 器 ) 障害 ) 月経異常 (.5%)[] (.5%)[] 一般的全身障害 (5.2%)[] 2(.%)[3] 23(6.%)[24] 3(.8%)[3] 34(8.9%)[37] 8(4.7%)[2] 全身浮腫 (.5%)[] (.5%)[] (.3%)[] 6(.6%)[6] 4(.%)[4] 末梢性浮腫 4(.%)[4] 3(.8%)[3] 顔面浮腫 2(.5%)[2] (.3%)[] 9(2.4%)[9] 8(2.%)[8] 腹部腫脹 (.5%)[] (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 背 ( 部 ) 痛 3(.6%)[3] 3(.8%)[3] 2(.5%)[2] (.3%)[] 胸痛 2(.5%)[2] 疲労 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] ほてり 2(.5%)[2] 倦怠 ( 感 ) (.5%)[] (.5%)[] 2(.5%)[2] (.3%)[] 疼痛 (.3%)[] アレルギー悪化 (.5%)[] 6(.6%)[6] インフルエンサ 様症候群 (.3%)[] 骨痛 (.5%)[] 臨床検査異常 (.3%)[] (.3%)[] 事故による外傷 3(.6%)[3] 4(.%)[4] 9(2.4%)[9] 適用部位障害 (.3%)[] 接触 ( 性 ) 皮膚炎 (.3%)[] 抵抗機構障害 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] ウイルス感染 (.3%)[] (.3%)[] 帯状疱疹 (.3%)[] (.3%)[] :Fisher の直接確率法 (p<.5),ym77 vs LOX 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs LOX ): 総括報告書では女性患者 ( プラセボ :2 例,YM77:256 例,LOX:249 例 ) を発現率の分母とした. 女性患者を分母とし た発現率は.8%(/2 例 ) であった. 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 完全除外例にみられた有害事象 投与群 YM77 ロキソプロフェン WHO ART 基本語 完全除外例数 5 4 全事象 傾眠 Al-P 上昇上気道感染消化不良下痢潜血陽性 CPK 上昇蛋白尿血尿口内炎白血球減少 ( 症 ) 有害事象はすべて軽度であった注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした

15 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 5/22 2) 死亡およびその他の重篤な有害事象重篤な有害事象は, プラセボ群 例 /2 件 ( 出血 : 関節内出血, 事故による外傷 ), セレコキシブ群 例 / 件 ( 気管支痙攣 ), ロキソプロフェンナトリウム群 5 例 /5 件 ( 気胸, 喉頭炎, 狭心症, 脳出血及び胆石症 ) の計 7 例 /8 件であった. 脳出血の 例は死亡例であった. また, 治験薬投与終了 28 日以降に認められ, 規定上重篤な有害事象に該当しない胃癌 ( 件 ) がセレコキシブ群に認められた. これら重篤な有害事象の治験薬との関連性は全て否定された. 重篤な有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 ) 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての重篤な有害事象 関連性が否定できない重篤な有害事象 すべての重篤な有害事象 関連性が否定できない重篤な有害事象 すべての重篤な有害事象 関連性が否定できない重篤な有害事象 安全性解析対象例数 全事象 (.5%)[2] (.3%)[] 5(.3%)[5] 肝臓 胆管系障害 (.3%)[] 胆石症 (.3%)[] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (.3%)[] 狭心症 (.3%)[] 血管 ( 心臓外 ) 障害 (.3%)[] 脳出血 (.3%)[] 呼吸器系障害 (.3%)[] 2(.5%)[2] 気管支痙攣 (.3%)[] 喉頭炎 (.3%)[] 気胸 (.3%)[] 血小板 出血凝血障害 (.5%)[] 出血 (.5%)[] 一般的全身障害 (.5%)[] 事故による外傷 (.5%)[] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした

16 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 6/22 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 既往歴合併症前治療法併用療法 重篤な有害事象一覧 () 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 ) 程度重篤度 発現期間 治験薬剤に対する処置 転帰関連性 コメント (CRF 記載用語 ) LOX 4A 6 男 72 歳 64. cm 63. kg LOX 78A 4 男 66 歳 68. cm 7. kg LOX 452A 2 男 8 歳 5. cm 59.5 kg フ ラセホ 555A 27 女 8 歳 4. cm 52.5 kg ): 治験薬投与開始日を 日とした. 無 血尿 無 無 気胸 7 日 ~28 日 高度 入院 2 日 中止 消失 なし 自然気胸 : 自然発生につき 無 無 無 アリナミン F アローセ ン 重質酸化マ ク ネシウム ラックヒ ー 胃十二指腸潰瘍 狭心症高血圧 無高血圧高脂血症血尿 アス クレニン S ヘ リチームエントモールハイセ ットメレックス アタ ラート L ク ランタ キシンレント ルミンレスタミンセルタッチ 無ハルシオンリホ ハ スノルハ スク 喉頭炎 5 日 ~ 日 高度 入院 5 日 中止 消失 なし 急性喉頭蓋炎 : 風邪によるものであり治 験薬との因果関係はない ものと考える. 事故による外傷 5 日 ~ 日 軽度 非重篤 6 日 消失 なし 左下腿打撲 : セルタッチ貼用にて症状 改善. 外傷のため因果関 係なし 狭心症 3 日 ~ 高度 入院 中止 持続 なし 狭心症 : 入院のため治験中止, 既 往症のため因果関係はな いと考える. 消化管両性腫瘍 2 日 ~ 軽度 非重篤 不明 あり 胃ポリープ : 追加コメント 当時, 有害事象と考えていない ため追跡せず 胃腸出血 2 日 ~ 軽度 非重篤 持続 あり 出血性胃炎 : 関連性否定できない, 便 潜血陽性は出血性胃炎に 付随するものと考える 腎硬化症 2 日 ~ 軽度 非重篤 不明 あり 腎には石灰と異なる影 : 追加コメント 当時, 有害事象と判断していな いため追跡実施せず 事故による外傷 26 日 ~ 高度 入院 持続 なし 両膝打撲 : 転倒による受傷のため治 験薬との因果関係なし 出血 26 日 ~48 日 高度 入院 22 日 中止 消失 なし 転倒受傷, 入院加療へ, 左膝関節血腫 : 因果関係なし ( 転倒によ る受傷のため )

17 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 7/ OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 7/22 投与群 症例番号 投与日数 ( 日 ) 性別年齢身長体重 既往歴合併症前治療法併用療法 重篤な有害事象一覧 (2) 有害事象 (WHO ART 基本語 ) 発現時期 ) 程度重篤度 発現期間 治験薬剤に対する処置 転帰関連性 コメント (CRF 記載用語 ) YM77 58A 7 女 68 歳 43. cm 59. kg LOX 593A 24 女 78 歳 53.5 cm 44.5 kg LOX 623A 27 男 65 歳 59.5 cm 78. kg ): 治験薬投与開始日を 日とした. 胃十二指腸潰瘍 高血圧喘息血尿腎機能不全または腎不全の既往歴 無高血圧高脂血症 カシワト ールロキソニンマース レン S ノルハ スク アローセ ンアミノフリート ト ラールフルタイト ホクナリン生理食塩水ラクテックメフ チンネオフィリンノルハ スクオノンヘ ントシリンフ ロテカシ ンフ ルセ ニト ソルメト ロールテオト ール 気管支痙攣 日 ~2 日 高度 入院 日 中止 消失 なし 喘息発作 : 喘息自体は以前より持っ ていた合併症であり 2 年 月 日に発作も完治 して退院したので関連な しとした. 無 無 脳出血 24 日 ~64 日 高度 入院 死亡 無 無 無 無 胆石症 28 日 ~6 日 中 等 度 4 日 中止 死亡 なし 高血圧性脳内出血 : 発症の状態, 検査デー タ, 画像, 経過等より投 薬との因果関係はないと 思われます 入院 33 日 消失 なし 胆石症 / 胆嚢炎 : 上記疾病は治験前よりあ ったものです

18 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 8/22 3) 投与中止を引きおこした有害事象 投与中止を引き起こした有害事象の発現率は, 各群間で統計的に有意な差は認められなかった. 投与中止を引き起こした有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )() 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない 投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 安全性解析対象例数 全事象 7(3.6%)[7] 4(2.%)[4] 22(5.8%)[27] 8(4.8%)[23] 24(6.3%)[4] 8(4.7%)[33] 皮膚 皮膚付属器障害 (.5%)[] (.5%)[] 8(2.%)[8] 8(2.%)[8] (.3%)[] (.3%)[] そう痒 ( 症 ) (.3%)[] (.3%)[] 発疹 (.5%)[] (.5%)[] 7(.9%)[7] 7(.9%)[7] (.3%)[] (.3%)[] 筋 骨格系障害 (.3%)[] (.3%)[] 関節症 (.3%)[] (.3%)[] 中枢 末梢神経系障害 (.5%)[] (.3%)[] (.3%)[] 3(.8%)[3] 2(.5%)[2] めまい (.3%)[] (.3%)[] 頭痛 (.5%)[] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 眩暈 (.3%)[] 聴覚 前庭障害 (.3%)[] (.3%)[] 耳鳴 (.3%)[] (.3%)[] 精神障害 2(.5%)[3] 2(.5%)[3] (.3%)[] (.3%)[] 食欲不振 2(.5%)[3] 2(.5%)[3] 離人症 (.3%)[] (.3%)[] 消化管障害 3(.6%)[3] 3(.6%)[3] (2.7%)[] 8(2.%)[9] (2.9%)[2] (2.9%)[2] 下痢 (.5%)[] (.5%)[] 2(.5%)[3] 2(.5%)[3] 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 腹痛 (.5%)[] (.5%)[] 5(.3%)[5] 5(.3%)[5] 5(.3%)[5] 5(.3%)[5] 十二指腸潰瘍 (.3%)[] (.3%)[] 消化不良 (.5%)[] (.5%)[] 胃潰瘍 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] メレナ (.3%)[] (.3%)[] 口内炎 (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 歯牙障害 2(.5%)[2] 肝臓 胆管系障害 (.3%)[2] (.3%)[2] 血清 GOT 上昇 (.3%)[] (.3%)[] 血清 GPT 上昇 (.3%)[] (.3%)[] 心筋 心内膜 心膜 弁膜障害 (.3%)[] 狭心症 (.3%)[] 心拍数 心リズム障害 (.3%)[] 心悸亢進 (.3%)[] 血管 ( 心臓外 ) 障害 (.3%)[] 脳出血 (.3%)[] 呼吸器系障害 (.3%)[] 2(.5%)[2] 気管支痙攣 (.3%)[] 喉頭炎 (.3%)[] 気胸 (.3%)[] 赤血球障害 (.3%)[3] (.3%)[3] 貧血 (.3%)[3] (.3%)[3] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない

19 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 9/22 投与中止を引き起こした有害事象の発現率 ( 安全性解析対象例 )(2) 投与群プラセボ YM77 ロキソプロフェン WHO ART 器官別大分類基本語 すべての 投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない 投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 すべての投与中止を引き起こした有害事象 関連性が否定できない投与中止を引き起こした有害事象 血小板 出血凝血障害 (.5%)[] 出血 (.5%)[] 泌尿器系障害 2(.5%)[2] (.3%)[] (.3%)[] (.3%)[] 排尿障害 (.3%)[] (.3%)[] 腎結石 (.3%)[] 尿中 β 2 マイクロク ロフ リン上昇 (.3%)[] (.3%)[] 一般的全身障害 (.5%)[] 8(2.%)[] 7(.8%)[] 全身浮腫 3(.8%)[3] 3(.8%)[3] 末梢性浮腫 2(.5%)[2] 2(.5%)[2] 顔面浮腫 4(.%)[4] 4(.%)[4] 背 ( 部 ) 痛 (.5%)[] 疲労 (.3%)[] (.3%)[] インフルエンサ 様症候群 (.3%)[] 発現例数 ( 発現率 )[ 発現件数 ] 注 ) 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした. 注 2) 有害事象の発現件数の集計は, 総括報告書では実施していない. 4) 臨床検査値 血液学的検査 : ベースラインからの平均変化において各群間で統計的に有意な差が認められた検査項目は, ヘモグロビン, ヘマトクリット, 赤血球数及び血小板数であった. 赤血球系の検査項目であるヘモグロビン, ヘマトクリット及び赤血球数は, セレコキシブ群に比してロキソプロフェンナトリウム群で統計的に有意な低下が認められた ( それぞれ p<.,p=.2,p<.). 2 生化学 尿検査 : ベースラインからの平均変化において各群間で統計的に有意な差が認められた検査項目が散見されたが, 臨床上問題となる変動ではなかった. 3 臨床検査値異常変動 : 臨床検査値異常変動発現率は, プラセボ群 8.8%, セレコキシブ群 2.8%, ロキソプロフェンナトリウム群 23.7% であった. いずれかの群において発現率が 5% 以上であった臨床検査項目は, BUN 上昇,β 2 マイクログロブリン上昇及び便潜血陽性であった. また, 治験薬との関連性が否定できない臨床検査値異常変動発現率は, プラセボ群 6.8%, セレコキシブ群 7.4%, ロキソプロフェンナトリウム群 22.6% であり, いずれかの群において発現率が 3% 以上であった臨床検査項目は,GOT 上昇,γ-GTP 上昇,BUN 上昇,NAG 上昇,β 2 マイクログロブリン上昇及び便潜血陽性であった

20 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 2/22 臨床検査値異常変動の発現率 ( 安全性解析対象例 ) 投与群プラセボ YM 77 ロキソプロフェン 臨床検査値異常変動 すべての臨床検査値異常変動 関連性が否定できない臨床検査値異常変動 すべての臨床検査値異常変動 関連性が否定できない臨床検査値異常変動 すべての臨床検査値異常変動 関連性が否定できない臨床検査値異常変動 安全性解析対象例数 全臨床検査値異常変動 血液学的検査 36/9 (8.8%) 32/9 (6.8%) 8/367 (2.8%) 64/367 (7.4%) 88/37 (23.7%) 84/37 (22.6%) 赤血球数下降 /9 (.5%) /9 (.5%) /364 (.3%) /364 (.3%) 3/368 (.8%) 3/368 (.8%) ヘモク ロヒ ン下降 /9 (.5%) /9 (.5%) /364 (.3%) /364 (.%) 3/368 (.8%) 3/368 (.8%) ヘマトクリット下降 /9 (.5%) /9 (.5%) /364 (.%) /364 (.%) 2/368 (.5%) 2/368 (.5%) 白血球数上昇 /9 (.5%) /9 (.5%) 2/364 (.5%) /364 (.3%) /368 (.%) /368 (.%) 白血球数下降 3/9 (.6%) 3/9 (.6%) 2/364 (.5%) /364 (.3%) 3/368 (.8%) 3/368 (.8%) 血小板数上昇 2/88 (.%) 2/88 (.%) /36 (.%) /36 (.%) /368 (.3%) /368 (.3%) 血小板数下降 /88 (.5%) /88 (.5%) /36 (.3%) /36 (.3%) 2/368 (.5%) 2/368 (.5%) 血液生化学検査 総蛋白下降 /9 (.5%) /9 (.5%) /364 (.%) /364 (.%) /369 (.%) /369 (.%) 総ヒ リルヒ ン上昇 2/9 (.%) 2/9 (.%) /364 (.3%) /364 (.3%) /369 (.%) /369 (.%) GOT 上昇 5/9 (2.6%) 5/9 (2.6%) 7/364 (.9%) 5/364 (.4%) 2/369 (3.3%) 2/369 (3.3%) GPT 上昇 3/9 (.6%) 3/9 (.6%) 5/364 (.4%) 4/364 (.%) 9/369 (2.4%) 9/369 (2.4%) Al-P 上昇 /9 (.5%) /9 (.5%) 9/364 (2.5%) 6/364 (.6%) 4/369 (.%) 4/369 (.%) LDH 上昇 /9 (.5%) /9 (.5%) 5/364 (.4%) 3/364 (.8%) 4/369 (.%) 4/369 (.%) γ-gtp 上昇 6/9 (3.%) 6/9 (3.%) /364 (2.7%) 9/364 (2.5%) /369 (.3%) /369 (.3%) CPK 上昇 4/9 (2.%) 4/9 (2.%) 8/364 (2.2%) 8/364 (2.2%) 6/369 (.6%) 6/369 (.6%) BUN 上昇 2/9 (.%) 2/9 (.%) /364 (2.7%) 9/364 (2.5%) 22/369 (6.%) 22/369 (6.%) クレアチニン上昇 /9 (.%) /9 (.%) /364 (.%) /364 (.%) 2/369 (.5%) 2/369 (.5%) 総コレステロール上昇 /9 (.5%) /9 (.%) /364 (.3%) /364 (.%) /369 (.%) /369 (.%) 総コレステロール下降 /9 (.5%) /9 (.5%) /364 (.%) /364 (.%) /369 (.%) /369 (.%) K 上昇 /9 (.%) /9 (.%) /364 (.%) /364 (.%) 3/369 (.8%) 3/369 (.8%) Cl 上昇 /9 (.%) /9 (.%) /364 (.%) /364 (.%) /369 (.3%) /369 (.3%) 尿検査 尿蛋白陽性 2/9 (.%) 2/9 (.%) /364 (.3%) /364 (.3%) /367 (.3%) /367 (.3%) 尿糖陽性 4/9 (2.%) 2/9 (.%) 3/364 (.8%) /364 (.3%) 4/367 (.%) 3/367 (.8%) 尿潜血陽性 6/9 (3.2%) 4/9 (2.%) 7/364 (.9%) 4/364 (.%) 9/367 (2.5%) 5/367 (.4%) NAG 上昇 5/9 (2.6%) 5/9 (2.6%) 7/364 (.9%) 7/364 (.9%) 4/367 (3.8%) 4/367 (3.8%) β 2 マイクロク ロフ リン上昇 5/9 (2.6%) 5/9 (2.6%) 9/364 (5.2%) 8/364 (4.9%) 3/367 (8.4%) 3/367 (8.2%) 尿クレアチニン上昇 /9 (.%) /9 (.%) /364 (.%) /364 (.%) /367 (.3%) /367 (.3%) 便検査 便潜血陽性 4/83 (2.2%) 3/83 (.6%) 6/347 (4.6%) 2/347 (3.5%) 9/346 (5.5%) 6/346 (4.6%) :Fisher の直接確率法 (p<.5),ym77 vs LOX 発現例数 / 解析対象例数 ( 発現率 ) :Fisher の直接確率法 (p<.5), プラセボ vs LOX 注 ) 臨床検査値異常変動に関する因果関係の評価は治験実施計画書上設定していないが, 治験責任 / 分担医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動に基づいて本集計を実施した. 注 2) 安全性解析対象例数のうち, 各臨床検査項目において以下の理由により, 治験薬投与前又は投与後のデータが欠測となった項 目については, 臨床検査値異常変動の解析から除外した. 投与前未測定 投与後未測定 投与後評価期間外

21 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 2/22 5) バイタルサイン収縮期血圧のベースラインからの平均変化においてロキソプロフェンナトリウム群はセレコキシブ群に比べ収縮期血圧の上昇が見られ, 両群間で統計的に有意な差が認められた (p<.). その他各群間で統計的に有意な差が認められた検査項目が散見されたが, 臨床上問題となる変動ではなかった. 6) 概括安全度 安全である と判定された症例の割合は, セレコキシブ群でロキソプロフェンナトリウム群に比べ上回っていたが, 両群間に統計的に有意な差は認められなかった. 投与群 安全である 69% (32) 64% (242) 6% (226) プラセボ n=92 26% (49) 4% (7) YM77 26% 5% n=376 (97) (2) LOX 32% 3% n=378 (22) (3) ):Cochran-Mantel-Haenszel 法,YM77 vs プラセボ 概括安全度判定及び安全率安全率概括安全度判定 %( 例数 ) ( 安全である 以上の割合) ほぼ安全でやや問題が % 問題がある p 値あるある ( 例数 ) 2% (4) 5% (7) 4% (7) 69% (32) 64% (242) 6% (226).249 ) - 7) 有用度本試験では, 有用度の評価は予め設定していなかったため, 実施していない. (4) 結論 有効性の主要評価項目である最終全般改善度 ( 中等度改善以上 ) においてセレコキシブは, プラセボに比し統計的に有意な改善を示した. また, 副次的評価項目である患者の疼痛評価, 患者の全般評価及び医師の全般評価においてもセレコキシブはプラセボに比し統計的に有意な改善を示した. セレコキシブの改善率からみたロキソプロフェンナトリウムの改善率の差の信頼区間は, 非劣性を検証しうる範囲内であったことから, セレコキシブは, 変形性膝関節症に対しロキソプロフェンナトリウムと同程度の有効性を示すことが証明された. セレコキシブは, 変形性膝関節症の機能改善に対してロキソプロフェンナトリウムと同程度の効果を示した. 変形性膝関節症におけるセレコキシブの安全性及び忍容性が確認された. セレコキシブは, 収縮期血圧にほとんど影響を及ぼさなかった. また, セレコキシブの浮腫に関連した有害事象の発現率は, ロキソプロフェンナトリウムに比して統計的に有意に低かった. さらに, セレコキシブの消化管潰瘍及び胃腸出血性事象の発現率は, ロキソプロフェンナトリウム比して統計的に有意に低かった. これらのことは, ロキソプロフェンナトリウ

22 OA に対する第 Ⅲ 相試験 [26] 22/22 ム等の NSAID の作用に関連する血圧上昇, 体液貯留及び消化器障害のリスクがセレコキシブ では少ないことを示唆するものであった