各種卵巣刺激法

Size: px

Start display at page:

Download "各種卵巣刺激法"

えつまつねざき
5 years ago
Views:

1 2017 年 9 月 30 日於ニッショーホール ( 東京都 ) 第 41 回不妊カウンセラー体外受精コーディネーター養成講座 ART における自然周期と刺激周期ーその比較と選択絹谷産婦人科院長絹谷正之

2 沿革 ( 絹谷産婦人科 ) 広島市中区大手町に絹谷一雄 ( 現理事長 ) が不妊診療専門クリニックとして絹谷産婦人科を開設絹谷正之 ( 現院長 ) が副院長に就任し ART を開始医療法人化絹谷正之が院長に就任広島市中区本通へ移転 ISO9001 認証取得 JISART 認証取得日本生殖医学会生殖医療専門医制度研修施設認定 ( 現在 : 医師 3 名看護部 14 名事務部 7 名培養部 7 名その他 5 名 )

3 本日の内容

4 1. 生殖補助医療 Assisted reproductive technology (ART)

5 体外受精 - 胚移植の流れ胚移植子宮胚凍結顕微授精法通常体外受精法胚移植 ET (Embryo Transfer) 高温胚凍結基礎体温前準備卵巣刺激 ( 排卵誘発 ) 体外受精胚培養胚移植通常良好胚を経頚管的に 3 個胚移植する黄体ホルモン補充子宮頚管から入らない場合は経子宮筋層的に行う (TOWAKO 法 ) 妊娠判定採卵採精低温

6 2. 卵巣刺激の基本

7 卵巣刺激と卵胞発育 1 個複数の卵子を排卵採取胞状卵胞約 0.20 mm 成熟卵胞約 20 mm 原始卵胞約 0.03 mm 約 500 個一次卵胞約 0.06 mm 数 100 個数 10 個主席卵胞の選択主席卵胞の選択約 2 mm 二次卵胞 hcg 前胞状卵胞約 0.12 mm FSH 依存性 150 日 120 日 65 日月経 20 日 6 か月外因性 FSH による複数の卵胞発育促進 LH/FSH 分泌抑制

8 目的成熟した良好な卵子を複数育てること

9 排卵の仕組み E 2 peak LH peak 排卵時間 LH, FSH 排卵エストロゲン 200 pg/ml P 4 子宮内膜卵胞卵巣時間時間 E 2 プロゲステロン排卵黄体 LH

10 視床下部 - 下垂体 - 卵巣系のホルモン調節機構と卵巣刺激 E 2 濃度が上昇 ( 卵胞が発育 ) すると negative feedback によりホルモン分泌が抑制される Negative feedback GnRH Positive feedback エストロゲン受容体視床下部選択的エストロゲン受容体モジュレータ ( クロミフェン ) GnRH アナログエストラジオール LH 卵巣エストロゲンアンドロゲンアロマターゼ阻害剤 FSH FSH 製剤下垂体 hcg/lh 製剤 FSH 濃度は E 2 濃度の上昇低下によって起こる Feedback 作用によって適正に保たれている

11 3. 不妊治療に用いられる薬剤

12 (1)GnRH アナログ製剤 GnRH アゴニスト /GnRH アンタゴニスト

13 GnRH アナログ製剤の作用機序非投与時 ( 脳下垂体 ) 内因性 GnRH 1.GnRH アゴニスト ( スプレキュアブセレキュアナサニールなど ) 投与初期 GnRH アゴニスト反復投与 GnRH 受容体受容体数減少 LH/FSH 分泌 LH/FSH 分泌の一過性亢進 (flare up 現象 ) 2.GnRH アンタゴニスト ( セトロタイドガニレスト ) GnRH アンタゴニスト LH/FSH 分泌抑制 LH/FSH 分泌の速やかな抑制

14 セトロタイドとガニレストの比較

* 着床率 : 刺激周期あたり臨床的妊娠率生産率 : 移植周期あたりセトロタイドとガニレストの体外受精成績比較新鮮胚移植臨床的妊娠率生産率 GnRH アンタゴニストセトロレリクス 0.25 mg 48.8% (84/146) 41.9% (72/146) ガニレリクス 0.25 mg 37.7% (55/146) 35.

15 * 着床率 : 刺激周期あたり臨床的妊娠率生産率 : 移植周期あたりセトロタイドとガニレストの体外受精成績比較新鮮胚移植臨床的妊娠率生産率 GnRH アンタゴニストセトロレリクス 0.25 mg 48.8% (84/146) 41.9% (72/146) ガニレリクス 0.25 mg 37.7% (55/146) 35.6% (52/146) GnRH アゴニストリュープロレリン酢酸塩 48.1% (117/243) 42.8% (104/243) Enrico C et al., U IJ 2010; 3(5) p 値融解胚移植臨床的妊娠率生産率 47.2% (51/108) 36.1% (39/108) 30.8% (40/130) 28.5% (37/130) 42.0% (95/226) 35.4% (80/226) Inclusion criteria: age<40 yrs, 5 oocytes-retrieved IVF cycles. Check JH et al., Clin Exp Obstet Gynecol. 2010;37(2):

16 (2) 抗エストロゲン薬クエン酸クロミフェン

17 クエン酸クロミフェン ( クロミッドセロフェン ) クロミフェンエストロゲン受容体 Negative feedback エストラジオール GnRH 視床下部作用機序視床下部のエストロゲン受容体に結合しエストロゲンによる negative feedback を阻害することによって視床下部からの GnRH 分泌を増加させる LH 下垂体考慮すべき点抗エストロゲン作用により頸管粘液の減少子宮内膜の菲薄化が認められることがある卵巣 FSH

18 (3) アロマターゼ阻害剤

19 アロマターゼ阻害剤 ( フェマーラ ) Positive feedback GnRH 視床下部下垂体作用機序エストロゲン合成酵素であるアロマターゼの活性を選択的に阻害エストロゲンの negative feedback を解除し FSH 分泌を促進する顆粒膜細胞でのアンドロゲンからエストロゲンへの転換を阻害することにより卵巣組織内のアンドロゲン濃度が上昇し卵胞のリクルートを促進また顆粒膜細胞の FSH 受容体を増加させてゴナドトロピン反応性を高める卵巣エストロゲン LH アンドロゲン FSH 考慮すべき点催奇形性胎児毒性に対する懸念があり海外を含め排卵誘発剤として承認している国はない排卵誘発目的での使用はすべて適応外での使用アロマターゼ阻害剤

20 排卵誘発剤としての特徴

21 (4) ゴナドトロピン製剤 FSH 製剤 /hmg 製剤

22 ゴナドトロピン製剤の種類

23 hmg/fsh 製剤と単位数 LH 活性

24 (5)hCG 製剤

25 hcg 製剤 ( プレグニールゴナトロピン HCG モチダオビドレル ) a a b a b b

26 LH/hCG 分子構造の比較 LH hcg a サブユニット : 同じアミノ酸配列 b サブユニット : アミノ酸配列は約 80% 相同 LH/hCG 受容体血中半減期 : 約 2 時間約 24 時間 Leão Rde B, Esteves SC. Clinics.2014;69(4):

27 4.ART における調節卵巣刺激法

28 (1) 完全自然周期法

29 完全自然周期特徴〇主に卵巣機能が低下した症例で適用〇排卵誘発剤を使用しないため身体的負担が少ない〇採卵前に排卵する場合や採卵しても卵子を採取できない場合がある主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 hcg 5000 IU~10000 IU or/and GnRH アゴニスト hr D11~ 採卵月経

30 非ステロイド性消炎鎮痛薬 (NSAIDs) 投与による排卵時間の調整

31 (2) 低刺激排卵誘発法

32 クロミフェンまたはフェマーラ周期特徴〇卵巣機能が低下した症例で適用 ( 自然生理周期では卵胞発育が不良な場合 ) 〇クロミフェン法では子宮内膜菲薄化が認められる場合があるため受精卵は凍結し次周期以降に移植する月経開始 3 日目クロミフェン (50 mg) 1T~2T/day or フェマーラ (2.5 mg) 1T~2T/day 主席卵胞径 18 mm 以上 hcg 5000 IU~10000 IU or/and GnRH アゴニスト基礎体温 D3 hmg/fsh 150~300 IU/day 連日 ~ 隔日 hr GnRH アンタゴニスト 0.25 mg/day 採卵月経

33 (3)GnRH アゴニスト法ショート法 / ロング法 / ウルトラロング法

34 1 ショート法特徴〇卵巣機能が軽度低下した症例で適用 ( ロング法で卵巣の反応性が低かった症例に適用されることが多い ) 〇 GnRHアゴニスト投与初期のflare up 効果により卵胞発育を促進〇早発 LHサージ抑制効果が弱い月経開始初日 ~2 日目主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 D3 GnRH アゴニスト mg/day hmg/fsh 150~300 IU/day 連日 hcg 5000 IU~10000 IU hr 採卵月経

35 2 ロング法特徴〇 GnRH アゴニスト法で最も汎用されている方法〇卵巣予備能が保たれている症例で適用〇早発 LH サージを確実に抑制できる〇 hmg 製剤の必要量が多い〇 OHSS のリスクはショート法より低い〇下垂体の抑制解除に時間がかかり黄体機能不全を引き起こすことがある高温相中期主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 GnRH アゴニスト mg/day D3 hmg/fsh 150~300 IU/day 連日 hcg 5000 IU~10000 IU hr 採卵月経

36 3 ウルトラロング法特徴〇長期にGnRHアゴニストを投与することにより子宮内膜症の病勢を抑えて調節卵巣刺激を行う方法〇少なくとも1ヶ月程度 GnRHアゴニストを投与〇体外受精反復不成功高齢不妊 (40 歳以上 ) 胚質不良症例に適応( 絹谷産婦人科 ) 主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 GnRH アゴニスト mg/day or 1.88 mg/4w D3 hmg/fsh 150~450 IU/day 連日 hcg 5000 IU~10000 IU hr HMG 注射 ( 絹谷産婦人科 ) 1 最終 GnRHアゴニスト投与から 2~3 週間後 2 HMG 投与量 :150~225 IU/day 連日 3 約 1 週間で反応があれば維持反応がなければ 300 IU/day へ増量 4 約 1 週間で反応があれば維持反応がなければ 450 IU/day へ増量月経 5 約 1 週間で反応があれば維持反応がなければ中止月経採卵

37 (4)GnRH アンタゴニスト法

38 GnRH アンタゴニスト法特徴〇 GnRH アンタゴニスト投与後数時間で LH 放出を抑制し投与中止後 2-4 日で下垂体機能が回復する GnRH アゴニストの flare up 作用発現の迅速性調節性に欠けるという点を克服〇内因性ゴナドトロピンを活用したい卵巣予備能低下症例での適用が多い〇内因性エストロゲンを低下させる作用があるため OHSS が重症化しにくい hmg/fsh 投与開始後 6-7 日または主席卵胞径 mm 以上主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 D3 GnRH アンタゴニスト 0.25 mg/day hmg/fsh 150~300 IU/day 連日 hcg 5000 IU~10000 IU or/and GnRH アゴニスト hr 採卵月経

39 (5) 新しい調節卵巣刺激法ランダムスタート法 / 遅延スタート法

40 1 ランダムスタート法特徴〇月経周期に関係なく排卵誘発を行うことができる〇早発 LHサージの抑制にはMPA( 酢酸メドロキシプロゲステロン ) が有効〇新鮮胚移植を行うことができない卵胞期前期スタート ( 従来法 ) 基礎体温 D3 hmg/fsh 150~300 IU/day 連日経口黄体ホルモン剤 ( プロベラ 10 mg/day) クロミフェン (50 mg) 1T~2T/day hcg+gnrh 卵胞期後期スタートアゴニスト GnRHアゴニスト hmg/fsh hr 主席卵胞径 18 mm 以上黄体期スタート採卵 150~300 IU/day 連日経口黄体ホルモン剤 ( プロベラ 10 mg/day) hmg/fsh 150~300 IU/day 連日クロミフェン (50 mg) 1T~2T/day 月経 D10 クロミフェン (50 mg) 1T~2T/day

41 卵巣刺激開始時期の違いによる体外受精成績の比較

42 2 遅延スタート法特徴〇 E 2 製剤に加えて GnRH アンタゴニスト製剤を使用することにより FSH 増加をより抑制する〇 E 2 製剤単独使用より多くの卵胞の発育を同期させる ( 不十分な FSH 抑制による卵胞発育抑制を防ぐ効果 ) 〇卵巣機能が低下した症例で適応エストロゲン貼付 (1 週間 ) 主席卵胞径 12 mm 以上主席卵胞径 18 mm 以上基礎体温 D23 D2 GnRHアンタゴニスト 0.25 mg/day ( 卵胞 10 mmを確認 ) D9 GnRHアンタゴニスト 0.25 mg/day FSH 300 IU and/or hmg 150 IU 連日 hcg IU hr 採卵月経 Cakmak H et al., Fertil Steril May;101(5):

43 遅延スタート法の体外受精成績

44 5. 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS)

45 OHSS の発生機序卵巣 hmg 製剤多数の卵胞の発育 hcg 製剤多発排卵持続的な刺激 ( 血中半減期 :24 時間 ) 卵巣過剰反応エストロゲン産生亢進多数の卵胞の黄体化血管透過性亢進循環血液量減少凝固系亢進卵巣腫大腹水胸水欠尿血液濃縮血栓症

46 OHSS のリスク因子多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) 中枢性第 2 度無月経 OHSS 既往若年やせゴナドトロピン製剤投与量の増加血中エストラジオール値の急速な増加多数の発育卵胞生殖補助医療における多数の採卵数 hcg 投与量の増加 hcgの反復投与妊娠例日産婦誌 2009; 61: 重篤副作用疾患別対応マニュアル OHSS 平成 23 年 3 月厚生労働省より引用

47 OHSS のハイリスク因子若年者 BMI 低値排卵障害症例 PCOS 症例抗ミュラー管ホルモン (AMH) 高値 : >3.4 ng/ml (B)* 胞状卵胞数 : >24 個 (B) 発育卵胞 : 25 個 (B) peak E 2 level: > 3,500 pg/ml(b) 採卵数 : 24 個 (B) *Grade B: There is a fair evidence to support the recommendations, either for or against. Practice Committee of the ASRM, 2016より引用

48 OHSS 重症度分類

49 OHSS 予防のための推奨方針 (ASRM 2016) 1. AMH 高値で AFC 多数の PCOS 患者には OHSS リスクを低減する卵巣刺激法を選択する (B) 2. OHSSリスクが高い患者にはGnRHアンタゴニスト法による卵巣刺激法が有用である (A) HCG 投与が不要 3. Peak E 2 値が高いまたは多数の卵胞発育が認められる場合には卵子成熟のtriggerとして GnRHアゴニストを使用する (A) 4. hcg trigger 投与と同時に Dopamine agonist( カバサール ) を数日間投与する (A) 5. PCOS 患者に対しては metformin を使用する (A) 6. Aspirin 投与 (A) や胚の凍結保存 ( 新鮮胚を用いた移植を行わない )(B) も有効である Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine., Fertil Steril Dec;106(7): より引用して作成

50 OHSS 予防のための方針 ( 絹谷産婦人科 ) Antagonist 法 (A) もしくは低刺激法で排卵誘発しトリガーはアゴニスト ( 両鼻 1 回ずつ点鼻 ) を用いる (A)(+hCG 3,000 IU) 全胚凍結をすすめる (B) Metformin (500 mg): 3T/ 日内服 ( 誘発開始 ~ 採卵日 ) PCO 症例 (A) Cabergoline (0.5 mg): 1T/ 日内服 ( トリガーから 1 週間 )(A) Letrozole (2.5 mg): 1~ 2T/ 日内服 ( トリガーから 1 週間 )(C) Antagonist 1A 1 回 ( 採卵日 )(C) Aspirin (100 mg): 1T / 日内服 ( 採卵日から 1 週間 )(B) 重症度に応じて適宜血液検査点滴等を行う

51 6. 卵巣刺激法の選択

52 ART を目的とする調節卵巣刺激法の変遷

53 体外受精成績の比較 ~GnRH アゴニスト vs GnRH アンタゴニスト

54 ART における卵巣刺激法の種類と特徴

55 妊娠率 ( 採卵あたり ) 妊娠率 ( 採卵あたり ) 卵巣刺激法別妊娠率 (2009 年全国 ) 自然周期年齢クエン酸クロミフェン +hmg/fsh 年齢妊娠率 ( 採卵あたり ) 妊娠率 ( 採卵あたり ) クエン酸クロミフェン年齢 hmg or FSH 通常体外受精法顕微授精法年齢日本産婦人科学会 : 新鮮胚治療における排卵刺激法の種類別胚移植数別年齢別妊娠率 (2009 年 ) をもとに作成

56 30 卵巣刺激法別妊娠率 (2009 年 ) GnRH agonist + hmg or FSH GnRH antagonist + hmg or FSH 30 妊娠率 ( 採卵あたり ) 年齢その他妊娠率 ( 採卵あたり ) 年齢通常体外受精法顕微授精法妊娠率 ( 採卵あたり ) 年齢日本産婦人科学会 : 新鮮胚治療における排卵刺激法の種類別胚移植数別年齢別妊娠率 (2009 年 ) をもとに作成

57 至適な卵巣刺激法選択のための指標 Key word: 卵巣予備能 (ovarian reserve) + 安全性 (OHSS リスク ) 有効性 ( 妊娠率 ) 費用卵巣が有する潜在的な卵巣機能の予備力 = 卵巣に残存する卵胞 ( 卵子 ) 数卵巣予備能を反映する数的指標 1FSH 基礎値 2 抗ミュラー管ホルモン (AMH) 3 インヒビン B 値 4 胞状卵胞数 5 卵巣容積 6 薬剤負荷試験 7 年齢

58 卵巣予備能の指標と特徴卵巣予備能評価法血清マーカー超音波検査負荷試験評価指標 FSH 基礎値抗ミュラー管ホルモン (AMH) Poor response 予測のカットオフ値 IU/L ( 具体的数値は不確定 ) 保険収載あり ng/ml なし利点欠点月経周期内変動周期間変動あり前周期ホルモン環境の影響を受け不安定卵巣予備能がある程度低下しないと上昇しない測定時期による影響が少なく調節卵巣刺激で採取できる卵子数 ( 採卵数 ) との相関性が高いインヒビン B 値 pg/ml なし評価精度について不確定胞状卵胞数 3-10 月経周期 3 日目頃の直径約 2-10 mm の胞状卵胞数検査施行者により卵胞の識別やカウントに差を生じることがあるが指標としての信頼性は高い卵巣容積 ml 臨床ではあまり実施されていないクロミフェン負荷試験 (CCCT) GnRH アゴニスト刺激試験 (GAST) 煩雑有用性のエビデンスが少ない臨床ではあまり実施されていないその他年齢加齢にともない卵子数が減少することが知られているが必ずしも年齢と採卵数は相関しない Broekmans FJ et al., Hum Reprod Update Nov-Dec;12(6): Practice Committee of ASRM. Fertil Steril Dec;98(6): 岩瀬明ら臨床産婦人科卵巣予備能の評価法 70(4): 久具宏司 Acta Obst Gynaec Jpn (9):

59 卵巣予備能評価法の信頼性 Poor response ( 採卵数 4 個 ) High response ( 採卵数 15 個 ) Riggs RM et al., Am J Obstet Gynecol Aug;199(2):202.e1-8.

60 卵巣予備能の評価 ~ 抗ミュラー管ホルモン (AMH) FSH 依存的 Paracrine control ゴナドトロピン非依存的 AMH ゴナドトロピン感受性インヒビン B Endocrine control 小胞状卵胞 2-5 mm ゴナドトロピン依存的主席卵胞 10 mm 排卵 20 mm 原始卵胞一次卵胞二次卵胞エストラジオール閉鎖卵胞卵胞群の発育 (I) 卵胞群の発育 (II) 主席卵胞の選別 >120 日 85 日 14 日主席卵胞の発育 Broer SL et al., Hum Reprod Update Sep-Oct; 20(5):

61 卵巣予備能と排卵誘発法別の採卵数 2011 年 1 月 ~2016 年 7 月 1289 周期ウィメンズクリニック大泉学園データ竹田省らデータから考える不妊症不育症治療排卵誘発 , AMH 1 ng/ml 未満 1~2 ng/ml 未満 2~3 ng/ml 未満 3~4 ng/ml 未満 4 ng/ml 以上クロミフェン法クロミフェン -hmg/fsh 法ショート法 GnRH アンタゴニスト法クロミフェン法クロミフェン -hmg/fsh 法ショート法 GnRH アンタゴニスト法クロミフェン法クロミフェン -hmg/fsh 法ショート法 GnRH アンタゴニスト法クロミフェン法クロミフェン -hmg/fsh 法ショート法 GnRH アンタゴニスト法クロミフェン法クロミフェン -hmg/fsh 法ショート法 GnRH アンタゴニスト法数値 : 平均採卵数

62 新鮮胚移植データに基づく決定木 <38 年齢 38 FSH < (miu/ml) 誘発法 E 2 (pg/ml) 誘発前胞状卵胞数 < <13 誘発法誘発法誘発法誘発法 A 20/63 32% L, S, NS 42/218 19% L, 低 *11/14 79% S, NS, A 14/25 56% S, NS, A 110/262 42% L, 低 7/31 23% L, NS 6/8 75% S, A, 低 13/34 38% L, S, A, 低 79/252 31% NS 19/96 20% セントマザー産婦人科医院により作成 * 説明因子 : 妊娠数 /n 数妊娠率 L: ロング法 S: ショート法 NS: New short II A: アンタゴニスト法低 : 低刺激法 ( クロミッド法クロミッド +HMG(FSH) 自然周期法を含む) New short II: GnRHアゴニストを月経周期 1または3 日目から使用し月経周期 3 日目からの2 日間 FSH 製剤を注射その後 HMG 製剤を注射し通常のショート法と同様に進める ** 男性因子ホルモン値異常 ( 月経 3 日目 ) の症例は対象外

63 結論卵巣予備能を正しく評価し各種卵巣刺激法の安全性 (=OHSSリスク) 有効性 (= 妊娠率 ) 費用を十分検討して個々の患者さんの状態に合う方法を選択

加齢による妊孕性低下の原因と卵巣の若返り GnRH アンタゴニスト非投与遺伝的に排卵頻度が高い ( 卵巣が早期に加齢 )

受容体発現細胞とステロイドホルモン産生細胞恒常的な高 FSH 高 LH および低 AMH 卵胞発育の抑制 2017.9.

) ステロイドホルモン産生低下卵巣の線維化抑制卵胞発育の再開 AMH 値の改善正常な妊孕性マウス卵巣組織像 ( 赤紫色

64 加齢による妊孕性低下の原因と卵巣の若返り GnRH アンタゴニスト非投与遺伝的に排卵頻度が高い ( 卵巣が早期に加齢 ) マウス = 加齢による卵巣機能低下モデル卵巣内 : コラーゲンの細胞内蓄積と線維化 LH 受容体発現細胞とステロイドホルモン産生細胞恒常的な高 FSH 高 LH および低 AMH 卵胞発育の抑制広島大学大学院生物圏科学研究科島田昌之教授ら投与 12 日目 GnRH アンタゴニストを投与 (LH FSH 産生抑制 ) ステロイドホルモン産生低下卵巣の線維化抑制卵胞発育の再開 AMH 値の改善正常な妊孕性マウス卵巣組織像 ( 赤紫色 : コラーゲン蓄積細胞 ) 1 加齢に伴う卵巣機能低下は異常な内分泌環境による卵巣組織の線維化が原因 2 内分泌環境の改善により妊孕性を回復することができる

各種卵巣刺激法

2017 年 7 月 21 日於鳥取県米子市第 5 回 JISART 生殖医療フォーラム未来を担う若手医師のための生殖医療フォーラム各種卵巣刺激法絹谷産婦人科院長絹谷正之略歴絹谷正之 ( キヌタニマサユキ 1963 年生まれ ) 学歴 1982/3 修道高校卒業 1989/3 愛媛大学医学部医学科卒業職歴 1989/4 広島大学医学部附属病院産婦人科研修医 1995/6 県立広島病院産婦人科