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しょうこのじま
5 years ago
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1 あすか製薬株式会社勉強会 (2016/7/6)in 広島 ART における黄体ホルモン補充 ~ 黄体ホルモンの基礎から臨床 ~ 医療法人院長絹谷産婦人科絹谷正之

2 本日の講演内容 1. 黄体ホルモンとは? 2. 黄体ホルモン製剤とは? 3. 黄体機能不全とは? 4. ART( 新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期 ) の変遷 5. ARTにおける黄体ホルモン補充療法 6. 当院の黄体ホルモン補充法スケジュール+ 臨床研究

3 1. 黄体ホルモンとは? 黄体から分泌 : 黄体ホルモン ( プロゲステロン P4) 妊娠成立に不可欠機能的黄体化卵ー卵丘細胞複合体の膨化顆粒膜細胞の黄体化卵胞破裂 P4 プロゲステロン受容体 (progesterone receptor, PR) を介して作用を発現

4 月経周期と女性ホルモン脳下垂体から黄体化卵胞から E2 P4 ( 卵胞ホルモン ) ( 黄体ホルモン )

5 2. 黄体ホルモン製剤とは? 黄体ホルモン製剤天然型 : 1 筋注 : プロゲステロン負荷試験 ART における黄体賦活 (luteal support) 2 経口投与 : 初回通過効果 (first pass effect) ほとんどが腸管から吸収され門脈を介して肝臓で速やかに代謝され不活化される微粒子化 (micronized) し経口投与しても肝通過量を抑制し血中濃度を高めて不活化されにくい工夫もされている?( 日本では未認可 ) 合成型 : 肝臓で代謝されない 1 単剤 2 エストロゲンとの合剤 ( 低用量経口避妊薬 :OC, 低用量エストロゲンプロゲスチン配合薬 :LEP) 用途 : 無月経機能性子宮出血黄体機能不全経口避妊薬ホルモン補充療法月経困難症治療薬

プロゲスチンの種類プロゲスチン C-21 プロゲスチン C-19 ノルテストステロン 17a-

プロベラ酢酸メゲストレル酢酸シプロテロンドロスピレノンデュファストンノルエチステロンソフィア

酢酸エチノジオールリネストレノールノルエチノドレルジエノゲストディナゲストノルゲストレル

6 プロゲスチンの種類プロゲスチン C-21 プロゲスチン C-19 ノルテストステロン 17a- スピノロクラトンプレグナンエストランゴナンドロスピレノンヤーズ酢酸メドロキシプロゲステロンプロベラ酢酸メゲストレル酢酸シプロテロンドロスピレノンデュファストンノルエチステロンソフィア A, ルナベル LD/ULD 酢酸ノルエチステロン 2 酢酸エチノジオールリネストレノールノルエチノドレルジエノゲストディナゲストノルゲストレルレボノルゲストレルノルゲスチメートプラノバールアンジュ / トリキュラー, ミレーナデゾゲストレルマーベロンゲストデン産科と婦人科第 82 巻 7 号, 734 頁

7 各種黄体ホルモンの作用スペクトルプロゲスチン黄体ホルモン作用抗ゴナドトロピン作用抗エストロゲン作用エストロゲン作用アンドロゲン作用抗アンドロゲン作用グルココルチコイド作用抗ミネラルコルチコイド作用プロゲステロン ( ルテウムプロゲホルモン ) ドロスピレノン ( ヤーズが含有 ) ジドロゲステロン ( デュファストン ) 酢酸クロルマジノン ( ルトラールプロスタール ) 酢酸メドロキシプロゲステロン (MPA, プロべラヒスロン ) ノルエチステロン ( ノアルテン ) ± ± - ± ± レボノルゲストレル ( ノルレボミレーナ ) ケトデソゲストレルジエノゲスト ( ディナゲスト ) + + ± ± : 作用あり,±: 弱い作用あり,-: 作用なし産科と婦人科第 82 巻 7 号, 735 頁

8 プロゲスチン製剤の種類プロゲステロン一般名商品名剤形 ( mg ) カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンルテウム注 10,25 プロゲホルモン注 10,25 ルテウムデポー注 125 プロゲデポー注 65,125 ジドロゲステロンデュファストン錠 5 酢酸クロルマジノン酢酸メドロキシプロゲステロン (M PA) ノルエチステロン ( ノルエシンドロン ) レボノルゲストレルルトラールプロスタールプロスタット錠 2 プロベラ錠 2.5,5 ヒスロン錠 5 ノアルテン錠 5 プリモルト N 錠 5 ノルレボ錠 0.75 ミレーナジエノゲストディナゲスト錠 1 子宮内システム産科と婦人科第 82 巻 7 号, 735 頁

9 プロゲスチンエストロゲン合剤プロゲスチン剤 ( mg ) エストロゲン剤 ( mg ) 商品名剤形カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン 50 ジプロピオン酸エストラジオール 1 E.P. ホルモンデポー注カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン 125 安息香酸エストラジオール 10 ルテスデポー注酢酸クロルマジノン 2 メストラノール 0.05 ルテジオン錠ノルエチステロン 2 メストラノール 0.1 ソフィア C 錠ノルエチステロン 1 メストラノール 0.05 ソフィア A 錠ノルゲストレル 0.5 エチニルエストラジオール 0.05 プラノバール錠レボノルゲストレル 0.04 エストラジオール 1 ウエールナラ錠酢酸ノルエチステロン 2.7 エストラジオール 0.62 メノエイドコンビパッチ貼付剤産科と婦人科第 82 巻 7 号, 736 頁

10 3. 黄体機能不全とは? 黄体機能不全定義 : 黄体からのプロゲステロンとエストロゲンの分泌不全により子宮内膜の分泌性変化が完全に起こらないもの日本産科婦人科学会用語集 : 黄体機能不全とは子宮内膜の分泌期変化が正常に起こらないもので基礎体温黄体期の性ステロイドホルモンの測定および子宮内膜組織診により診断されるステロイドホルモンの分泌は保たれているが子宮内膜の応答不全がある場合は本症と区別して考えるべきである英語名 : luteal insufficiency, luteal phase defect, luteal phase deficiency, inadequate corpus luteum, luteal phase inadequancy

11 頻度 : 不妊症患者の 10-30% 反復流産患者の 25-60% 原因 :( 次スライド ) 診断 : 基礎体温血中プロゲステロン濃度子宮内膜日付診 ( 黄体期 7 日目頃 ) その他 : 基礎体温における高温期面積指数インヒビン A 子宮内膜厚

12 黄体機能不全の原因として推定される病態 1 神経内分泌学的要因 2 卵巣要因 3 子宮要因 4その他 LH パルスの頻度の異常卵胞期 FSH の分泌不全不十分な LH サージ卵胞期の LH/FSH 比の異常高プロラクチン血症黄体期の LH 分泌不全原子卵胞の減少黄体退行の加速卵胞の発育障害活性酸素の増加血流障害不十分な子宮内膜のステロイドレセプター ( 特にプロゲステロン ) の発現子宮内膜炎血流障害サイトカイン, 接着因子の異常生理的要因 ( 初経後, 分娩後, 閉経前 ) 慢性的低酸素薬剤性 ( クロミフェン,hMG など ) 慢性全身性疾患 ( 腎不全, 肝不全など ) 甲状腺疾患肥満ややせ運動, ストレス生殖補助医療操作によるもの産科と婦人科第 82 巻 7 号, 747 頁

13 挙児希望がある場合の黄体機能不全の治療黄体機能不全高プロラクチン血症高プロラクチン血症を伴わない場合原因検索排卵誘発黄体賦活治療法黄体ホルモンドパミン作動薬補充療法クロミフェン療法 hcg 療法カベルゴリン ( カバサール ) ゴナドトロピン療法テルグリド ( テルロン ) ( 隔日低用量漸増 ) ブロモクリプチン ( パーロデル ) 産科と婦人科第 82 巻 7 号, 749 頁

14 ART(Assisted Reproductive Technology): 高度生殖医療の流れ体外受精 - 胚移植の流れ In V itro F ertilization E- mbryo T ransfer (IVF-ET ) 子宮卵管 1 卵巣刺激 2 採卵 3 媒精体外受精 4 胚移植 5 黄体期管理卵胞卵巣卵子胚移植採卵 D1 媒精培養 D0 とする初期胚 (D2-3) 胚盤胞 (D5 以降 ) 分割卵受精を確認受精卵卵子と精子

15 胚移植の方法新鮮胚移植採卵の周期に胚移植を行う方法排卵誘発剤を使用しているためホルモンのバランスが崩れており妊娠率がやや低い卵巣の腫れ黄体機能不全卵巣過剰刺激症候群のリスクがある凍結融解胚移植 ( 自然周期下ホルモン補充周期下 ) 採卵で得られた受精卵 ( 胚 ) を一旦凍結保存し子宮環境を整えてから移植する方法デメリットとしては凍結融解のコストがかかる凍結融解の過程で胚が変性する恐れがある妊娠できる時期が遅れるなど

16 周期数新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移 ( 全国 ) 200, ,000 新鮮胚移植凍結融解胚移植採卵背景 : 日産婦学会からの移植胚数に関する会告(2008 年 ) 胚盤胞培養技術の進歩胚凍結技術の進歩 112, , , , , , , ,000 50, ,102 95,764 83,284 85,859 83,770 82,108 73,143 73,927 67,672 67,714 71,422 60,115 60,360 63,083 55,701 44,778 53,873 59,148 31,334 32,676 34,953 38,575 41,619 42,822 42,171 45,478 35,069 30,287 24,459 11,653 13,034 15, [ 年 ] 1. 平成 25 年度倫理委員会登録調査小委員会報告 (2012 年分の体外受精胚移植等の臨床実施成績および 2014 年 7 月における登録施設名 ). 日産婦誌 66 巻 9 号 : ,

17 周期数新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移 ( 絹谷産婦人科 ) 周期数新鮮胚移植凍結融解胚移植採卵 [ 年 ] ~ プロゲステロン自家製剤 ~ Lutinus

18 月経周期と女性ホルモン脳下垂体から黄体化卵胞から E2 P4 ( 卵胞ホルモン ) ( 黄体ホルモン ) 凍結融解胚移植では排卵がないため E2,P4 を補充する必要がある ( 自然周期は別 )

19 ART における黄体補充として使用可能な黄体ホルモン製剤の種類と特徴黄体ホルモン体内で作用するときの構造妊娠中の取り扱い ( 添付文書 ) 1 Progesterone 筋注剤 progesterone 禁忌 ( 切迫流産早産に適応あり ) 2 micronized progesterone 膣剤 progesterone 一部の薬剤は使用が認められている 3 micronized progesterone 経口剤 progesterone 国内にはないので添付文書はない 4 自家製 progesterone 膣剤 progesterone 実験用試薬なので添付文書はない 5 hydroxyprogesterone caproate 筋注剤 ( ルテウムデポープロゲデポー ) hydroxyprogesterone caproate 禁忌 ( 切迫流産早産に適応あり ) 6 chlormadinone acetate 経口剤 ( ルトラールプロスタールプロスタット ) chlormadinone 妊娠中の取扱いの記載なし 7 dydrogesterone ン ) 経口剤 ( デュファスト dydrogesterone 切迫流産に適応あり 8 エステル型 medroxyprogesterone 経口剤 ( プロベラヒスロン ) medroxyprogesterone 切迫流産に適応あり卵胞ホルモン + 黄体ホルモンの合剤 9 避妊用ピル経口剤 norgestrel( ピルの一部 ) など禁忌産科と婦人科第 82 巻 7 号, 754 頁

20 薬物動態の基本経口胃小腸で吸収肝臓で代謝大静脈系から心臓へ還流全身循環へ筋肉注射毛細血管 ( 静脈 ) で吸収末梢血中濃度直腸標的臓器 ( 子宮内膜 ) へ末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例 20

21 世界における黄体補充法 (2012 年 in ART) 5% 17% 94% で膣剤使用 77% 膣剤のみ筋注のみ hcg のみ膣剤 + 経口 or 筋注経口のみその他

22 経腟投与子宮内膜へ直接移行する 4 つのルート経腟投与静脈リンパ管で吸収組織越しに子宮内膜へ大静脈系から心臓へ還流全身循環へ末梢血中濃度末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴! 子宮頸管から子宮内膜へ子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ標的臓器 ( 子宮内膜 ) へ Cicinelli E 1, de Ziegler D. Hum Reprod Update Jul-Aug;5(4):

23 子宮初回通過効果 First uterine pass effect プロゲステロン製剤の経口筋肉内投与プロゲステロンの子宮内膜組織内濃度 < 血中濃度プロゲステロン経腟投与プロゲステロンの子宮内膜組織内濃度 > 血中濃度

24 子宮初回通過効果 First uterine pass effect * 対向流交換条件 : 静脈と動脈が隣接並走静脈の物質濃度が動脈濃度より高い血流が逆方向膣粘膜から子宮静脈に取り込まれたプロゲステロンは対向流交換により子宮動脈に移行し全身循環を経由せずに子宮内膜に到達 * リンパ管からの移行単純拡散 ( 経子宮頸管経子宮筋層等 ) Cicinelli et al. Hum reprod Update 1999;5(4)

25 投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度子宮内膜組織内濃度血中 P 4 濃度閉経女性 32 名にプロゲステロンとして経腟ゲル 50mg or 筋肉注射 50mg を投与 Gynecol Endocrinol May;18(5):240-3.Ficicioglu 膣剤の特徴 1 内膜に効果的にプロゲステロンを届けることが可能 25

26 膣剤の特徴 2 患者自身で投与できることから通院回数も減り注射部位疼痛もない患者の負担軽減日本では販売許可がおりておらずプロゲステロン注射剤 ( 筋肉内投与 ) を適応外で使用あるいは院内生成した膣座薬個人輸入に頼る状況であった

プロゲステロン自家製剤 (200 mg/ 個 )( 絹谷産婦人科 ) 組成 1. ポリエチレングリコール 6,000 2. マクロゴール 400 3. プロゲステロン 98 g 145 ml 60.75 g 丸石製薬 HP より調整法 1. ポリエチレングリコール 98 g をビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する 2. プロゲステロン 60.

27 プロゲステロン自家製剤 (200 mg/ 個 )( 絹谷産婦人科 ) 組成 1. ポリエチレングリコール 6, マクロゴールプロゲステロン 98 g 145 ml g 丸石製薬 HP より調整法 1. ポリエチレングリコール 98 g をビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する 2. プロゲステロン g とマクロゴール 145 ml をビーカーに入れて撹拌する 3. 1 のポリエチレングリコールに 2 のプロゲステロン / マクロゴールを加えまで加熱して混和する 4. 3 のビーカーにスターラーを入れホットスターラーでに温度を維持しながら 3 ml シリンジで座薬コンテナー 1 個あたり 1 ml を分注する 5. 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし 4 で保管する

28 日本でも 2014 年 12 月 : ルティナス腟錠 2016 年 2 月 : ウトロゲスタン腟錠 4 月 : ルテウム腟錠 7 月?: クリノンゲル ( 膣剤 ) いずれの薬剤も海外では使用経験が長く安全性有効性 ( 妊娠率 ) は証明されている海外では新鮮胚移植が多く凍結融解胚移植のデータが少ない日本でルティナス発売後凍結融解胚移植の報告が増えてきた

Blake E.J et al. Fertil Steril. 2010 ;94(4):1296-301 2. Check JH et al. Ther Clin Risk Manag.

29 2002 年 7 月発売 2014 年 9 月承認 ( 日本 ) ルティナス腟錠 100mg の製剤コンセプト剤形発泡性の腟錠 1,2) 速やかな崩壊速やかな吸収速やかな血中濃度の安定不快感の軽減に寄与利便性専用アプリケータ 3,4) 腟奥への挿入が容易有効成分の吸収をサポート挿入直後の薬剤漏出の予防手指の挿入に比べ衛生的 1. Blake E.J et al. Fertil Steril ;94(4): Check JH et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(4): Cicinelli E. et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(1): フェリング株式会社社内資料 EASE survey in US, 2008

30 ルテウム膣用座薬 400mg(1 日量 800mg) ウトロゲスタン膣錠 200mg(1 日量 600mg)

31 新鮮胚移植における黄体ホルモン補充法 ( 絹谷産婦人科 ) ピル ( プラノバール ) 消退出血 < 新鮮胚移植スケジュール > E GnRH アゴニスト / アンタゴニスト P プロゲステロン補充 ~7, 8w D2/D3 D5 4w2d HMG/FSH 開始採卵日当日夜 ~ プロゲステロン膣錠開始 1 自家製剤 : 400 mg/ 日 2 ルティナス : 300 mg/ 日妊娠判定新鮮胚移植 (D2/D3または 00 D5) 血中 P 4 濃度測定

32 凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法 ( 絹谷産婦人科 ) < 凍結融解胚移植 (HRT 周期 ) スケジュール > ピル ( プラノバール ) 消退出血エストロゲン補充 E GnRH アゴニスト P プロゲステロン補充 ~10w D2/D3 D5 4w2d エストラーナ貼付開始プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定 1 自家製剤 : 400 mg/ 日 2 ルティナス : 300 mg/ 日妊娠判定融解胚移植 (D2/D3またはD5) 血中 P 4 濃度測定 1 自家製剤群 : 血中 P 4 濃度測定せず 400 mg/ 日投与継続 2ルティナス群 : 血中 P 4 濃度測定 00 P 4 濃度 <10.0 ng/ml P 4 濃度 10.0 ng/ml ルティナス 100 mg/ 日追加補充ルティナス追加補充なし

33 臨床研究ウトロゲスタン膣錠 R (600mg/day), ルティナス膣錠 R (300mg/day), ルテウム膣錠 R (800mg/day) の血中プロゲステロン値と臨床的妊娠率に関する探索的試験ウトロゲスタン膣錠 (600mg/day), ルティナス膣 (300mg/day), ルテウム膣錠 (800mg/day) ではプロゲステロンの 1 日投与量投与回数使用方法が異なる血中 P4 濃度使用感に差がある? 凍結融解胚移植の黄体補充法として 3 剤いずれかを妊娠判定日まで使用し, 血中 P4 値 ( 移植日と妊娠判定日 ) と妊娠率に関連があるかどうかを調べることを目的とした血中 P4 値に関わらず薬剤の増減はしない検討の結果 P4 値と妊娠率に関連がない場合は今後採血を省略することができ患者の負担軽減につながる 3 剤で妊娠率に差が無ければ使用感 ( 患者満足度 ) が重要となるもし差が有ればその原因 ( 組織内濃度? など ) を検討する必要がある

34 今回の当院臨床試験プロトコール月経エストロゲン補充 GnRHアゴニストで卵胞発育をおさえる D0 プロゲステロン補充 ~10w E P D2/D3 D5 4w2d エストロゲンテープ開始プロゲステロン膣剤開始 1 ウトロゲスタン膣錠 (600mg/day) 2 ルティナス膣錠 (300mg/day) 3 ルテウム膣錠 (800mg/day) < 測定項目 > 子宮内膜厚妊娠判定 < 測定項目 > 血中 E2 P4 血中 hcg 3 剤の血中 P4 値 ( 移植日, 妊娠判定日 ) と臨床的妊娠率の違いを検討融解胚移植 (D2/D3 または D5) < 測定項目 > 血中 E2 P4 子宮内膜厚 3 剤の患者使用感 ( アンケート調査 ) の違いを検討

35 日米通算 200 勝へ頑張れ黒田!

凍結胚の融解と胚移植の説明書平成 27 年 8 月改定版治療の必要性 / 適応について受精卵 ( 胚 ) の凍結は体外受精または顕微授精において以下のような場合に行なわれる治療です新鮮胚移植後に妊娠につながる可能性のある受精卵 ( いわゆる余剰胚 ) が残っていた場合採卵数が多い血中

凍結胚の融解と胚移植の説明書平成 27 年 8 月改定版治療の必要性 / 適応について受精卵 ( 胚 ) の凍結は体外受精または顕微授精において以下のような場合に行なわれる治療です新鮮胚移植後に妊娠につながる可能性のある受精卵 ( いわゆる余剰胚 ) が残っていた場合採卵数が多い血中凍結胚の融解と胚移植の説明書治療の必要性 / 適応について受精卵 ( 胚 ) の凍結は体外受精または顕微授精において以下のような場合に行なわれる治療です新鮮胚移植後に妊娠につながる可能性のある受精卵 ( いわゆる余剰胚 ) が残っていた場合採卵数が多い血中エストロゲン値が高いなど卵巣過剰刺激症候群を起こす可能性が高いために新鮮胚移植がキャンセルとなった場合その他の理由により新鮮胚移植がキャンセルとなった場合