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きみえひめい
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1 イントロダクトリーコース自己免疫疾患に対する新しい治療法続々と登場する新薬東京大学大学院医学系研究科アレルギーリウマチ学山本一彦

2 関節リウマチ (rheumatoid arthritis, RA) 原因不明の全身性炎症性疾患慢性関節破壊が進行する関節の滑膜が主病変で滑膜の増殖炎症から軟骨骨が破壊される肺線維症血管炎などの全身症状をきたすことがある IgG の Fc 部分に対する自己抗体 ( リウマトイド因子 ) やシトルリン化された自己抗原に対する自己抗体が高頻度に検出される

(nucleochromatin spliceosome など ) に対する T 細胞 B 細胞の免疫応答が生じ

3 全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus:sle) 頬部紅斑抗核抗体 : 患者血清を細胞と反応させると核が染まる = 核の成分と反応する抗体がある複数の遺伝的影響のもとに自己の細胞成分 (nucleochromatin spliceosome など ) に対する T 細胞 B 細胞の免疫応答が生じ結果として病態形成性 IgG 自己抗体免疫複合体抗体依存性細胞傷害自己反応性 T 細胞などが生じ腎臓心臓肺中枢神経血管など全身の臓器障害が引き起こされる

4 自己免疫性甲状腺疾患甲状腺機能亢進症 TSH 受容体サイログロブリン甲状腺ペリオキシダーゼなど甲状腺内の自己抗原に対する自己抗体が検出される橋本病 : 甲状腺機能低下症

5 膠原病リウマチ性疾患の問題点全身性エリテマトーデス Systemic lupus erythematosus(sle) 関節リウマチ Rheumatoid arthritis ( RA) 全身性エリテマトーデス (SLE) : ステロイド療法が導入される以前の 5 年生存率は 50% 以下であり多くは腎不全で死亡ステロイド免疫抑制薬で疾患の活動性はコントロール可能となりつつあり 5 年生存率は 90% 以上となったしかし現在の死因の第 1 位は感染症関節リウマチ (RA) :15 年前までの RA 治療は関節破壊を有効に阻止できる手段がなく対症療法が主であったメトトレキサートと生物学的製剤の導入により関節破壊を明確に抑制し寛解を目指すことが可能となりつつあるしかし結核肺炎など感染症発癌の上昇の副作用がある

6 現在の免疫疾患の治療と限界副腎ステロイド : 抗炎症作用免疫抑制作用副作用 : 感染症糖尿病高血圧精神症状白内障緑内障骨粗鬆症副腎機能抑制シクロホスファミド : 特にリンパ球 (B 細胞 ) に対する免疫抑制副作用 : 骨髄抑制出血性膀胱炎発癌生殖腺への影響メトトレキサート : 細胞分裂を抑制し免疫抑制抗炎症作用副作用 : 肝障害骨髄抑制間質性肺炎

7 種々の新しい治療法が自己免疫疾患に導入されているサイトカインなど炎症を担う分子を標的とした治療リンパ球など免疫担当細胞を標的とした治療細胞内のシグナルを標的とした治療 Scott DL NEJM 2006 Smolen J NRDD 2003 Browning J NRDD2006

8 生物学的製剤が検討されている自己免疫疾患の例 Chatenoud L. Current Opinion in Immunolgy 18:710, 2006 Multiple sclerosis Anti-CD52 (alemtuzumab) Anti-VLA-4 (natalizumab) Rheumatoid arthritis Anti-TNF (infliximab) TNF p55 rece ptor (lenercept) Soluble TNF p75 receptor (etanercept) Human anti-tnf (adalimumab) Anti IL-6R(tocilizumab) Anti-CD52 (alemtuzumab) CTLA4Ig (abatacept) LEA29Y (belatacept)a IL-1RA (anakinra) Anti-CD20 (rituximab) Anti-IFNg Juvenile rheumatoid arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) IL-1RA (anakinra) Lupus erythematosus Anti-CD20 (rituximab) IL-1RA (anakinra) Anti-CD154 (BG9588) Anti-CD154 (IDEC 131) T1D Anti-CD3 Psoriatic arthritis Soluble TNF p75 receptor (etanercept) Anti-CD3 Psoriasis Anti-TNF (infliximab) LFA3-Ig (alefacept) Soluble TNF p75 receptor (etanercept) CTLA4Ig (abatacept) Anti-CD11a (efalizumab) Human anti-tnf (adalimumab) Vasculitis Anti-CD52 alone or associated to anti-cd4 Anti-CD20 (rituximab) Uveitis Anti-CD25 (basiliximab) Crohn s disease Anti-TNF (infliximab) Anti-VLA-4 (natalizumab) しかし現在のところこれらは根本的な治療法ではない

9 生物学的製剤とは生物から産生される物質を利用した薬剤生物学的製剤とはワクチン抗毒素血液製剤インターフェロン等を示す用語として用いられてきたが平成 14 年 7 月に公布された改正薬事法では従来の狭義の生物学的製剤から遺伝子組み換え医薬品組織細胞由来製品生物由来の原料を使用した医療機器を含め広く生物由来製品として新たに制定改正薬事法では生物由来製品とは人その他の生物 ( 植物を除く ) に由来するものを原料又は材料として製造される医薬品医薬部外品化粧品又は医療機器のうち保険衛生上特別の注意を要するものとして厚生労働大臣が薬事食品衛生審議会の意見を聴いて指定するものとされている

10 抗体製剤とその作成蛋白発現ファージライブラリヒト免疫グロブリン遺伝子導入マウスキメラ抗体ヒト化抗体ヒト抗体 Nat Rev Drug Disc 2:52, 2003

11 抗体製剤の種々の作用標的との反応だけではない TNFα の作用 TNF 阻害薬の単純な作用 : 中和 TNF 産生細胞標的細胞の細胞死 Fcγ 受容体を介して刺激的に働きうる 2:52, :75, 2007

12 RA の病態における TNF-α ( 腫瘍壊死因子 -α) Th17/ RA の病態の特徴滑膜細胞の増殖免疫反応炎症性サイトカイン MMP による軟骨の破壊破骨細胞による骨破壊 TNF-α の作用でかなりの RA の病態を説明できる滑膜細胞の増殖誘導血管内皮細胞での接着分子の発現誘導 T 細胞 B 細胞の活性化滑膜細胞からの炎症性サイトカイン誘導 PG NO などの誘導マトリックスメタロプロテナーゼ (MMP) の誘導破骨細胞の活性化

TNF 阻害作用を持つ生物学的製剤 Etanercept Receptor Infliximab Fab

IgG1 Fc PEG Human recombinant receptor/fc fusion

humanized Fab fragment 2 20 kda PEG Adapted from

13 TNF 阻害作用を持つ生物学的製剤 Etanercept Receptor Infliximab Fab Adalimumab Golimumab Fab Certolizumab pegol IgG1 Fc IgG1 Fc PEG Human recombinant receptor/fc fusion protein Chimeric Monoclonal antibody Human PEGylated humanized Fab fragment 2 20 kda PEG Adapted from Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(Suppl. 3):S18-S24.

TNF 阻害薬は臨床症状炎症を抑制するだけでなく関節の破壊をかなり抑制することが期待されている The PREMIER study: adalimumab plus MTX versus MTX alone or adalimumab alone in patients with early,

14 TNF 阻害薬は臨床症状炎症を抑制するだけでなく関節の破壊をかなり抑制することが期待されている The PREMIER study: adalimumab plus MTX versus MTX alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive RA Breedveld FC et al. Arthritis Rheum 54:26,2006 関節の破壊 Sharp スコア臨床寛解率臨床症状抑制は Adalimumab+MTX>MTX>Adalimumab だが Sharp スコアは adalimumab+mtx>adalimumab>mtx

15 活動性の高い早期 RA に TNF 阻害 +MTX 療法を 1 年間行い寛解後に TNF 阻害療法を中止したが寛解は継続した MRI による MCP の erosion Quinn MA, Emery P et al. Arthritis Rheum 52:27,2005 MTX+INF 発症 1 年以内の RA20 名を MTX+INF か MTX+placebo の RCT 1 年後の MRI では MTX+INF では新たな骨びらんは生じなかった寛解後 INF を中止して 1 年間経過観察したが 7/10 人で寛解は維持されていた MTX+placebo 群も反応しているので 2 年後の DAS X 線スコアには差がなかったが HQL などは明らかに MTX+INF 群の方が良かった

16 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis Singh JA et al. Arthritis Care & Research 64:625, 2012

17 関節リウマチ患者に抗 TNFα 抗体療法をすると TGF-β を介して制御性 T 細胞が誘導される Nadkarni S et al J Exp Med 204: 33, 2007 関節リウマチ患者の CD4+CD25+ の制御性 T 細胞の表現型をしている集団は制御機能が欠如している? しかしこのような欠陥は抗 TNF-α 抗体療法で正常に戻る可能性がある新しい治療効果??

18 生物学的製剤と投与時反応 (infusion reaction) 投与終了 2 時間以内に生じた有害事象発熱血圧変動胸痛呼吸困難などインフリキシマブではマウス由来の蛋白に対する抗体 (HACA: human anti-chimeric antibody) によると考えられる本邦インフリキシマブ 5000 例では 9.7% 2 年以上の中断後の再投与に注意

19 抗 TNF 療法と感染症急性感染症合併時には使用すべきでないガイドラインの 6 ヶ月は目安治癒が確信されていればよい生物学的製剤が肝炎ウイルスの活性化を誘発するかの結論は出ていない一般感染症では肺炎が最多本邦インフリキシマブ 5000 例では 2.2% 投与 2 回目から 4 回目に多い 65 才以上糖尿病の合併既存の呼吸器疾患が宿主要因として有意真菌や放線菌など従来まれであった起因菌も報告されている

20 抗 TNF 療法と結核 TNFα は肉芽腫形成による病原体の封じ込めに中心的役割本邦は国際的にみて結核の中蔓延国本邦インフリキシマブ 5000 例では 0.3% 疑い例 0.1% 抗結核薬の予防投与例からはほとんど発症せず問診ツベルクリン反応胸部 X 線撮影必要に応じ胸部 CT 患者との接触歴あり発赤径 20mm 以上硬結異常陰影などのいずれかあれば INH 300mg/ 日

21 ニューモシスティス肺炎日和見感染症 MTX の使用でも散見本邦インフリキシマブ 5000 例では 0.4% 潜在的持続感染の再活性化の可能性あり既往を有する患者は注意欧米では報告が少なく本邦特有の可能性もただし欧米では原因菌の染色による同定により確定診断我が国では β-d-g 高値と喀痰 PCR 陽性での診断例が多い

22 RA と悪性リンパ腫抗 TNF 療法 RA における悪性リンパ腫の合併リスクは報告によりスエーデンの報告では治療薬の影響でなく高い疾患活動性における高い合併率と結論 Baecklund E et al. Arthritis Rheum 54:692, 2006 米国では MTX と抗 TNF 療法無し群で標準化罹患比が 1.0 インフリキシマブ治療群 2.6 エタネルセプト治療群 3.8 しかし高い活動性症例に対する抗 TNF 療法のバイアスの可能性もあり Wolf F et al. Arthritis Rheum 50:1740, 2004

23 抗 TNF 療法と悪性腫瘍抗 TNF 療法 ( インフリキシマブとアダリムマブ )RCT のメタ解析 : 悪性腫瘍のオッズ比は 3.3(95%CI, ) 重篤感染症は 2.0(CI, ) 悪性腫瘍は高用量群に多かった Bongartz T et al. JAMA 295:2275, 2006 PREMIERtrial を含めると悪性腫瘍のオッズ比は 2.02(95%CI, ) になる? Costenbader K et al JAMA 296:2201, 2006 もともと多い悪性リンパ腫は除外すべきだ? Callegari RE et al.jama 296:2202, 2006

24 RA 患者における TNF 阻害薬の投与期間と心血管リスク減少との関連 CORRONA の RA 患者 9,589 例中合計 4,651 例 (48.5%) に TNF 阻害薬が投与された心血管 (CV) イベント発生率は TNF 阻害薬投与患者では 100 患者年あたり 0.76 であるのに対し TNF 阻害薬非投与患者では 100 患者年あたり 1.24 であった TNF 阻害薬は RA 患者の CV リスクを経時的に低下させ長期治療に伴う著しいリスク減少があることを強く示唆 CV 疾患は RA 患者における死亡の主要原因である CV イベントが減少する機序は炎症の軽減に関連すると考えられるが他の因子にも起因していると思われる Jeffrey Greenberg,et al.arthritis Rheum:54(9);S427,2006

25 RA における IL-6 の役割免疫応答の亢進炎症反応の亢進 RA では IL-6 は関節滑膜細胞やマクロファージから持続的過剰に産生される IL-6 は自己免疫反応を増強し自己抗体の産生増加を引き起こす局所の VEGF を誘導し血管新生に関わる血液学的異常骨軟骨破壊 Nishimoto N et al 4:386, 2004 破骨細胞の分化を誘導 MMP の産生を誘導し軟骨を破壊する

26 Tocilizumab( 抗 IL-6R 抗体 ) IL-6 が細胞膜上の IL-6R または sil-6r と複合体を形成細胞膜上のシグナル伝達分子 gp130 と会合 gp130 の二量体が形成されシグナルが伝達される tocilizumab は膜型 IL-6R と sil-6r の両方を認識するヒト化モノクローナル抗体 Nishimoto N et al 4:386, 2004

27 IL-6 plays a role in B cell proliferation an differentiation T H 0 Range of cytokines including IL-6 Dendritic cells B 細胞の増殖分化 T H 1 IL-6 Cytokine production Ig production B cell Activated B cell Plasma cell Differentiation/proliferation Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:

28 The role of IL-6 in T helper cell differentiation T H 0 IFNγ IL-12 IL-4 TGFβ T H 1 T H 2 TGFβ T reg Th17 細胞への分化 IL-6 T H 17 Autoimmune disease 1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441: Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:

29 IL-6 blockade by tocilizumab may modify imbalance in Th17/Treg. Tanaka T et al. FEBS Letters 585: 3699, 2011

IL-6 directly induces osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism IL-6, TNF-, IL-1 RANKL expression Synovial fibroblast IL-6 M-CSF RANKL RANK Differentiation Macrophage Cathepsin K

30 IL-6 directly induces osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism IL-6, TNF-, IL-1 RANKL expression Synovial fibroblast IL-6 M-CSF RANKL RANK Differentiation Macrophage Cathepsin K Activation 破骨細胞形成に直接関与 Osteoclast Bone M-CSF = macrophage colony stimulating factor; RANKL = receptor activator of nuclear factor- ligand 1. De Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54: Kudo O, et al. Bone 2003; 32: Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:

31 関節に対する種々の作用 IL-6 in RA: Articular effects IL-6 Leukocyte recruitment Osteoclast activation bone resorption Synoviocytes Joint destruction Chronic inflammation VEGF Endothelial cells Pannus formation

acute-phase response Anaemia Inflammation HPA axis

32 IL-6 の全身への影響 IL-6 in RA: Systemic effects Liver IL-6 Acute-phase proteins Hepcidin production The acute-phase response Anaemia Inflammation HPA axis Fatigue and mood Increased cardiovascular risk Systemic osteoporosis

33 RA における IL-6 の影響 :1) 免疫系 2) 関節局所 3) 全身 Summary of IL-6 effects in RA 免疫系への影響 Immune system B cell T cell 関節局所への影響 Local effects Osteoclast activation Neutrophil recruitment and survival Pannus formation IL-6 全身への影響 Systemic effects Acute-phase protein production Increased CV risk Anaemia via hepcidin production Osteoporosis HPA axis fatigue and mood

試験デザイン ~ X 線評価者盲検化比較試験 ~ トシリズマブ群 (n=158) 13 回投与 (8mg/kg 4 週間隔 ) 0 28 52 週開始時評価 28 週時評価最終評価

34 試験デザイン ~ X 線評価者盲検化比較試験 ~ トシリズマブ群 (n=158) 13 回投与 (8mg/kg 4 週間隔 ) 週開始時評価 28 週時評価最終評価コントロール群既存の治療を継続 (DMARDs 免疫抑制剤の種類投与量は変更可能 ) (n=148) 週 Ann Rheum Dis, 66:

001 改善率 60 χ 2 検定 * 46.5 40 35.2 20 14.1 5.

35 ACR 改善率 ( 第 Ⅲ 相試験 SAMURAI 試験 ) (%) 100 * 89.2 ACR 改善率 ( 最終観察時 ) 対照群 80 * 71.3 アクテムラ 8mg/kg 群 * p<0.001 改善率 60 χ 2 検定 * (n=142) (n=157) (n=142) (n=157) (n=142) (n=157) ACR20 ACR50 ACR70 Ann Rheum Dis, 66:

X 線評価 ( 第 Ⅲ 相試験 SAMURAI 試験 ) X 線による評価 (52

36 X 線評価 ( 第 Ⅲ 相試験 SAMURAI 試験 ) X 線による評価 (52 週時 ) ベースラインからの平均変化量対照群アクテムラ 8mg/kg 群 * p<0.001 p< * 0.85 χ 2 検定 * (n=143) (n=157) (n=143) (n=157) (n=143) (n=157) Erosion スコア JSN スコア total Sharp スコア Ann Rheum Dis, 66:

37 トシリズマブによる感染症の発現頻度全例調査の中間報告 3,881 例呼吸器感染症 106 例 2.73% 肺炎 58 例 1.49% 肺結核 3 例 0.08% 非定型マイコバクテリア感染 8 例 0.21% ニューモシスティスジベロシ肺炎 6 例 0.15% 尿路感染症 24 例 0.62% 皮膚感染症 110 例 2.83% 帯状疱疹 52 例 1.34% 蜂巣炎 34 例 0.88% 敗血症 7 例 0.18%

38 消化管穿孔例国内の関節リウマチ症例で因果関係の否定できない副作用は 3 例 3 例は汎発性穿孔性腹膜炎 (S 状結腸 ) 上行結腸 ( 憩室 ) 穿孔穿孔性腹膜炎腸管穿孔 (S 状結腸憩室 ) すべての事象は長期のステロイド投与が実施されていたがトシリズマブ投与期間中に発現しているため因果関係が否定されていないすべての事象は適切な処置により軽快または回復全例調査の中間報告 7 例 /3,881 例 =0.18% 発現までの投与回数 1~5 回 ( 社内データ )

39 T 細胞の活性化抗原提示細胞 (APC) T 細胞 MHC TCR シグナル 1 CD80/86 CD28 シグナル 2 CTLA4 TCR: T cell receptor APC: antigen-presenting cell (s)

40 アバタセプト (CTLA4-Ig) の構造 CTLA4 アバタセプト IgG1 細胞外細胞膜細胞内 Fc 領域に変異を導入

41 TNFα (pg/ml) IL-6 (pg/ml) MMP-3 (ng/ml) 血清 IL-6 MMP-3 TNFα に対するアバタセプトの影響 (in vivo) IL-6 MMP TNFα * ** プラセボ群 Emery P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 3): 432. * (n=133) アバタセプト群 (n=256) TNF 阻害薬効果不十分な RA に対しアバタセプトまたはプラセボを 6 ヵ月間投与し血清中マーカーを測定したグラフはいずれもベースラインからの変化 *p< **p<0.05 平均 ± 標準誤差

soluble CTLA-4 splice variant potentiates regulatory T cell function and protects from autoimmune disorders CTLA4 gene variation associates with multiple autoimmune disorders including RA.

42 soluble CTLA-4 splice variant potentiates regulatory T cell function and protects from autoimmune disorders CTLA4 gene variation associates with multiple autoimmune disorders including RA. Ueda H et al. Nature 423: 506, 2003 Okada Y et al. Nat Genet, 2012 The CTLA4 susceptibility allele was found to generate decreased levels of mrna encoding soluble CTLA-4 (sctla-4). Loss of sctla-4 impairs the function of regulatory T (Treg) cells Gerold KD et al Diabetes 60:1955, 2011

43 ATTAIN 試験 24 ヵ月継続投与における ACR 改善率の推移 (%) 改善基準を達成した患者の割合 ( 月 ) Genovese MC et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: ACR20 ACR50 ACR70 TNF 阻害薬抵抗性症例を対象にアバタセプトまたはプラセボをDMARDsに6ヵ月間併用した無作為化二重盲検比較試験 6ヵ月時に盲検解除後はオープンラベル試験として長期継続投与

44 CTLA4-Ig の RA への治療の特徴 TNF 阻害療法への反応はステロイドに似ていて急速に反応し治療の中断で効果は急速に失われるこれに対して B 細胞除去療法や CTLA4-Ig などの副刺激阻害療法では緩徐なしかし長期間にわたる効果がある寛解も有意に得られた疾患発症の早期ではより効果が期待できる Yazici Y et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):126, 2008 Emery P et al. Ann Rheum Dis 67(Suppl II):89, 2008 RF,CRP,sIL-2R,IL-6,TNF-α,E-selectin,MMP-3 などのマーカーの低下がみられ T 細胞の反応と抗体産生の抑制も見られた TNF 阻害療法では完全な関節破壊の抑制が認められるが abatacept ではその抑制は 100% でなくしかし最初の 1 年より 2 年目でより強い抑制が見られた TNF 阻害療法で見られた抗核抗体産生促進や心不全の増悪などの副作用は見られなかった

Serious adverse effects and infections 2011 Serious adverse effects Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Overall Serious infections

45 Serious adverse effects and infections 2011 Serious adverse effects Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Overall Serious infections Abatacept Adalimumab Anakinra Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Rituximab Tocilizumab Overall P (drug) =0.099 P (drug) =0.027 Odds Ratio (95% CI) 0.65 (0.42 to 1.01) 1.17 (0.72 to 1.34) 0.55 (0.29 to 1.06) 1.45 (0.92 to 2.27) 1.23 (0.92 to 1.63) 1.06 (0.67 to 1.66) 1.29 (0.98 to 1.70) 1.10 (0.79 to 1.53) 1.25 (0.75 to 2.06) 1.11 (0.94 to 1.31) Odds Ratio (95% CI) 0.57 (0.30 to 1.08) 1.12 (0.73 to 1.70) 1.08 (0.47 to 2.50) 3.51 (1.59 to 7.79) 1.06 (0.74 to 1.51) 1.29 (0.71 to 2.35) 1.45 (0.99 to 2.13) 0.97 (0.64 to 1.48) 1.58 (0.85 to 2.94) 1.19 (0.94 to 1.52) Favors Biologic Odds Ratio (95% Cl) Favors Placebo

46 RA をはじめとする自己免疫疾患で B 細胞を標的とする治療法が注目されている Autoimmun Rev 5: 437, 2006 Nat Rev Drug Disc 5:564, 2006

leukoencephalopathy, PML) が発生 3 ヶ月後に自主的発売中止 Yousry TA et al.

47 生物学的製剤の思いがけない副作用ヒト免疫学の重要性 natalizumab はリンパ球などの血球系細胞に発現する α 4 インテグリンに対するヒト化抗体 α 4 インテグリンはリンパ球の末梢組織での血管外遊走と定着に重要中枢神経系脱髄疾患の多発性硬化症 MS の治療薬として 2004 年承認 3 例がヒトポリオーマ属である JC ウイルス感染性脱髄性脳炎 ( 進行性多巣性白質脳炎 progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) が発生 3 ヶ月後に自主的発売中止 Yousry TA et al. N Engl J Med 354: 924, 2006 しかし FDA は MS に対する従来の薬剤にない優れた効果を評価し 2006 年再認可リンパ球遊走阻害による中枢神経系での免疫監視機構の破綻?α 4 インテグリンの選択的阻害による JC ウイルスの活性化と脳内移行の関与?( 単純ヘルペス脳炎の報告はなし ) Langer-Gould A et al. N Engl J Med 353: 375, 2005

48 免疫が関与する種々の疾患これらの疾患を理想的にコントロールする方法の確立自己抗原外来抗原免疫応答が高すぎる自己免疫疾患アレルギー移植拒絶免疫応答が低すぎる癌感染症

49 免疫学的寛容は抗原特異的である抗原特異的に病的な免疫を制御し健常な免疫部分を残すことが 1 つの理想的な免疫療法ではないか? A 系統の新生マウスに B 系統マウスの細胞を投与し 6 週後に B 系統と C 系統マウスの皮膚を移植すると B 系統マウスのグラフとは生存するが C 系統のグラフとは拒絶される制御性 T 細胞は抗原特異的に効果を発揮? 経口免疫寛容

50 制御機能を持つEgr-2 遺伝子だけでなく OVAに反応するT 細胞受容体遺伝子も入れるより強く過敏反応は抑制される Okamura T et al. OVA という抗原で誘導した過敏反応の抗原特異的抑制 OVA の免疫 6days Spleen リンパ球 2days OVA に対する T 細胞受容体遺伝子 DO11.10 と抑制機能を持つ遺伝子 Egr-2 2days 過敏反応の測定

使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1 2X X 重要な基本的注意 1TNF 2TNF TNF 3 X - CT X 4TNFB HBsHBcHBs B B B B 5 6TNF 7 8dsDNA d

使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1 2X X 重要な基本的注意 1TNF 2TNF TNF 3 X - CT X 4TNFB HBsHBcHBs B B B B 5 6TNF 7 8dsDNA d 2015 5 7 201410 28 TNF 阻害薬 TNFFab シムジア皮下注 200mg シリンジ Cimzia 200mg Syringe for S.C. Injection セルトリズマブペゴル ( 遺伝子組換え ) 製剤 873999 22400AMX01488000 20132 20133 20155 20079 警告 1. 2. 1 2 X - CT 3. TNF 4. 1 禁忌