頭痛治療におけるインドメタシンの使い方

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しじんつつの
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1 頭痛治療におけるインドメタシンの使い方偕行会リハビリテーション病院内科リハビリテーション科石﨑公郁子 HMSJ 大阪

2 本日の内容インドメタシンについて効果効能頭痛診療において期待されるインドメタシンの効果禁忌副作用インドメタシン反応性頭痛 PH HCにおける診断予防のための使い方インドメタシンが使用できない場合や効果が不十分な場合の治療選択その他の頭痛の治療ポイントインドメタシンを使用するうえでの注意点インドメタシン反応性の二次性頭痛インドメタシン誘発頭痛?

3 インドメタシン構造式 O N Cl 薬物動態 Bioavailability :~98% 最高血中濃度到達時間 :0.5~2 時間血漿タンパク結合率 :90% 血液脳関門を通過する代謝排泄 : 腎排泄代謝, 胆汁排泄 HC 3 O O CH 3 OH 分子式 :C 19 H 16 ClNO 4 分子量 :357 製剤名インテバン SP 25 mg,37.5 mg インドメタシンカプセル 25 インドメタシン坐薬 12.5 mg,25 mg,50 mg プロドラッグとしてインフリー 100 mg,200 mg 100 mgでインドメタシン 63.5 mg相当. Bioavailability 20%

4 インドメタシンの効能効果 ( 内服薬 ) 下記疾患の消炎鎮痛解熱 * 坐薬は解熱に未承認関節リウマチ, 変形性脊椎症, 変形性関節症, 腰痛症, 痛風発作, 肩胛関節周囲炎, 急性中耳炎, 症候性神経痛, 膀胱炎, 前立腺炎, 歯痛, 顎関節症, 歯槽骨膜炎, 多形滲出性紅斑, 結節性紅斑, 掌蹠膿疱症通常成人には, インドメタシンとして1 回 25 mgを1 日 1~3 回,1 回 37.5 mgを1 日 2 回経口投与する. 手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解通常成人には, インドメタシンとして1 回 25 mgを1 日 1~3 回,1 回 37.5 mgを1 日 2 回経口投与する. 下記疾患の解熱鎮痛 * 坐薬は未承認急性上気道炎 ( 急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む ) 通常, 成人にはインドメタシンとして,1 回 25 mg を頓用. なお, 年齢, 症状により適宜増減する. ただし, 原則として1 日 2 回までとし,1 日最大 75 mgを限度とする. また, 空腹時の投与は避けさせることが望ましい. 片頭痛, 緊張型頭痛で適応外使用を認められている予防的なインドメタシン内服が有効な頭痛がある

5 頭痛診療において期待されるインドメタシンの効果消炎鎮痛効果 : プロスタグランディン合成阻害作用による急性期治療として使用診断予防目的での効果 : インドメタシン反応性頭痛作用機序は不明頭蓋内圧を下げる効果? 脳血流を下げる効果? 血管を収縮する働き?:NOに拮抗する機序で作用する?

6 CGRP による血管拡張での変化 Control Indomethacin Naproxen Ibuprofen NO による血管拡張での変化 Control Indomethacin Naproxen Ibuprofen J Headache Pain :

Parasympathetic outflow to the cranial vasculature SuS stimulation and saline SuS stimulation and Indomethacin SuS stimulation and naproxen SuS stimulation

7 Parasympathetic outflow to the cranial vasculature SuS stimulation and saline SuS stimulation and Indomethacin SuS stimulation and naproxen SuS stimulation and saline SuS stimulation and 100% oxygen SuS stimulation and hexamethonium bromide SuS: 上唾液核 TCC: 三叉神経頸髄複合体 SPG: 翼口蓋神経節 TG: 三叉神経節 Brain :

8 禁忌 1. 消化性潰瘍のある患者 2. 重篤な血液の異常のある患者 3. 重篤な肝障害のある患者 4. 重篤な腎障害のある患者 5. 重篤な心機能不全のある患者 6. 重篤な高血圧症の患者 7. 重篤な膵炎の患者 8. 本剤の成分又はサリチル酸系化合物 ( アスピリン等 ) に対し過敏症の既往歴のある患者 9. アスピリン喘息又はその既往歴のある患者 10. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 11. トリアムテレンを内服中の患者原則禁忌小児定期的に血液検査を行う主な副作用消化器症状 ( 腹痛, 悪心嘔吐, 食欲不振 ), 頭痛, めまい, 眠気, 浮腫, 耳鳴 PPI など胃薬と併用

9 インドメタシン反応性頭痛とは三叉神経自律神経性頭痛 3.2 発作性片側頭痛 3.4 持続性片側頭痛バルサルバ手技誘発 / 活動関連頭痛 4.1 一次性咳嗽性頭痛 4.2 一次性運動時頭痛 4.3 性行為に伴う一次性頭痛その他の一次性頭痛 4.7 一次性穿刺様頭痛 4.9 睡眠時頭痛 (4.8 貨幣状頭痛 ) 診断基準にインドメタシンの反応性が含まれる

10 3.2 発作性片側頭痛 (Paroxysmal hemicrania: PH) 診断基準 : A. B~Eを満たす発作が20 回以上ある B. 重度の一側性の痛みが, 眼窩部, 眼窩上部または側頭部のいずれか1つ以上の部位に2~30 分間持続する C. 痛みと同側に少なくとも以下の症状あるいは徴候の1 項目を伴う 1. 結膜充血または流涙 ( あるいはその両方 ) 2. 鼻閉または鼻漏 ( あるいはその両方 ) 3. 眼瞼浮腫 4. 前額部および顔面の発汗 5. 前額部および顔面の紅潮 6. 耳閉感 7. 縮瞳または眼瞼下垂 ( あるいはその両方 ) D. 発作の頻度は病悩期間の半分以上においては,5 回 / 日以上である E. 発作は治療量のインドメタシンで完全寛解する F. ほかに最適なICHD-3の診断がない国際頭痛分類第 3 版 beta 版日本語版

11 3.4 持続性片側頭痛 (Hemicrania continua : HC) 診断基準 : A. B~D を満たす一側性の頭痛がある B. 3 ヵ月を超えて存在し, 中等度 ~ 重度の強さの増悪を伴う C. 以下の 1 項目以上を認める 1. 頭痛と同側に少なくとも以下の症状あるいは徴候の 1 項目を伴う a. 結膜充血または流涙 ( あるいはその両方 ) b. 鼻閉または鼻漏 ( あるいはその両方 ) c. 眼瞼浮腫 d. 前額部および顔面の発汗 e. 耳閉感 f. 縮瞳または眼瞼下垂 ( あるいはその両方 ) 2. 落ち着きがない, あるいは興奮した様子, あるいは動作による痛みの増悪を認める D. 治療量のインドメタシンで完全寛解する E. ほかに最適な ICHD-3 の診断がない国際頭痛分類第 3 版 beta 版日本語版

12 インドメタシンの使い方 PH,HC における診断予防のための使い方インドメタシン 1 回 25 mg 2~3 回 / 日で使用海外での報告例 ;HC 平均 75(25~150) mg (Pareja, 1996) 平均 176(50~500) mg (Cittadini, 2011) PH 平均 149(50~225) mg (Prakash, 2013) インドメタシンの反応は, 初回投与後 72 時間以内にみられることが多い継続量は初期量 ( 診断量から減量できる場合が多い 3~6カ月ごとに少量ずつ減量を試みる長期で使用する必要があるため, 副作用の出現に注意 PPIや胃薬などの併用, プロドラッグを選択する, など診断は十分量で, 継続は最小用量で長期継続で治療効果が減弱することや薬物乱用頭痛が発症することはほとんどない

13 診断基準の治療量 : 本邦での解釈 3.2 発作性片側頭痛,3.4 持続性片側頭痛の診断基準の注釈には成人では経口インドメタシンは最低用量 150 mg/ 日を初期投与として使用し, 必要があれば 225 mg/ 日を上限に増量すると記述されている. わが国では, インドメタシン経口薬の使用量は最高量 75 mg/ 日までで, 直腸投与 ( 坐薬 ) は最高量 100 mg/ 日までとされている. わが国ではこれ以上の用量の安全性が確認されていないので,ICHD- 3β の診断基準の記載にある用量の使用は一般的には推奨できない. 日常臨床では 75 mg/ 日までの投与で反応性を判断してよいと考えられるが,75mg/ 日のインドメタシンが無効の場合は臨床的特徴や抗てんかん薬との相乗効果なども勘案し総合的に判断する必要がある. 国際頭痛分類第 3 版 beta 版日本語版作製にあたって

14 診断基準における治療量のジレンマ日本における設定用量は低すぎるのではないか? 海外でも, インドメタシンが無効な PH や HC の議論があるインドメタシンの反応性を診断基準にいれることは適切か? 治療量の設定量を増やせば, 診断の感度があがる可能性はあるが, 一方で特異度をさげてしまうリスクがある二次性頭痛や他の一次性頭痛での有効例もある用量を増やすことで, 副作用の頻度が上昇する使用量が 150~200 mgを超えると治療効果より副作用が増える適切な治療量については検討が必要

15 インドメタシンが使用できない場合や効果が不十分な場合の治療選択 ~ これまでの報告例 HC PH ガバペンチン 600~3600 mg / 日 (n=14) 報告例なしメラトニン 9~15 mg / 日 (n=5) 報告例なしベラパミル 120 mg,250 mg / 日 (n=2) ~320 mg / 日 (n=10) トピラマート 100~200 mg / 日 (n=7) 200 mg / 日 (n=2) セレコキシブ 200~400 mg / 日 (n=10) 400 mg / 日 (n=1) 他の NSAIDs アセトアミノフェン (n=3) 報告例なしイブプロフェン (n=6) アセチルサリチル酸 (n=4) 末梢神経ブロック n=17 n=7 ボツリヌス毒素 100~150 単位 (n=2) 報告例なし植込み型電気刺激後頭神経刺激 (n=7) 深部刺激 (n=1)

16 インドメタシンの使い方その他のインドメタシン反応性頭痛の治療ポイントインドメタシンの使用方法一次性咳嗽性頭痛一次性運動時頭痛 1 日 1~3 回,25~75 mg / 日で定期的に使用 25~50 mgを頭痛を誘発する運動の前に予防的に使用性行為に伴う一次性頭痛頭痛時に 25~50 mgを使用 25~50 mgを性行為の 30~60 分前に予防的に使用一次性穿刺様頭痛睡眠時頭痛貨幣状頭痛 1 日 1~3 回,25~75 mg / 日で定期的に使用眠前に 25 mg (1 日 25~150 mg ) 使用 ( ただし, インドメタシンは第一選択薬ではない ) 1 日 1~3 回,25~75 mg / 日で定期的に使用

17 インドメタシン反応性の二次性頭痛の報告例 HC 様炎症性眼窩疾患肺癌 : 転移性脳腫瘍例, 頭蓋内転移がない例間葉系腫瘍 Crown Dens syndrome 内頸動脈解離脳幹梗塞バルサルバ手技誘発頭痛様透明中隔のう胞インドメタシンが効いてしまう二次性頭痛の存在に注意! インドメタシン少量でも有効例の報告あり! インドメタシン反応性頭痛の診断には, 血液検査, 画像検査は必須

18 インドメタシン誘発頭痛? 添付文書上の副作用としての頭痛 : 約 10% 頭痛は片頭痛様の頭痛が多い高用量使用例, 既往に片頭痛がある人に起こりやすい最高血中濃度時に起こりやすい? HC の治療経過中に性質の異なる別の頭痛を発症した報告あり Cephalalgia. 2013; 33: インドメタシン高用量使用例片頭痛様の頭痛が発症インドメタシンの減量で消失インドメタシンによって反応性に脳血管拡張がおこり片頭痛様発作が誘発された? インドメタシン投与後の可逆性脳血管攣縮症候群発症の報告 Cephalalgia. 2014; 34: , Headache. 2011; 51: インドメタシンによって脳血管収縮が誘発された? 治療中の新たな頭痛の出現に注意!

19 まとめ頭痛診療において, インドメタシンは, 鎮痛目的だけではなく, インドメタシン反応性頭痛の診断や予防治療にも使用される. インドメタシン反応性頭痛では長期にわたってインドメタシンを使用する場合が多いため, 副作用予防に配慮が必要. 最も注意するべき副作用は消化器症状 : 軽症例から重症例まで PPI など胃薬の併用副作用の出現の早期発見に定期的な血液検査を行う診断には十分量を使用するが, 維持量はなるべく最小用量を選択必要に応じて抗てんかん薬, ベラパミルなどの併用を検討する. インドメタシンが反応する二次性頭痛に注意. インドメタシンにより新たな頭痛が起こる場合がある. 普段から鎮痛薬としてインドメタシンの使用に慣れておく.

葉酸とビタミンQ&A_201607改訂_ indd

葉酸とビタミンQ&A_201607改訂_ indd L FO AT E VI TAMI NB12 医療関係者用葉酸とビタミンB ビタミンB12 アリムタ投与に際して警告 1 本剤を含むがん化学療法に際しては緊急時に十分対応できる医療施設においてがん化学療法に十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること適応患者の選択にあたっては各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意することまた治療開始に先立ち