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1 第 1 回 Headache Master School Japan (Osaka) V. Fundamental Lectures II TACs の治療 慶應義塾大学医学部神経内科柴田護 2014 年 7 月 20 日大阪

2 3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs) Lateralization: 片側性 Autonomic Signs and Symptoms: 自律神経徴候 3.1 Cluster headache ( 群発頭痛 ) 視床下部異常 3.2 Paroxysmal hemicrania ( 発作性片側頭痛 ) 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks ( 短時間持続性片側神経痛様頭痛発作 ) SUNCT SUNA 3.4 Hemicrania continua ( 持続性片側頭痛 )

3 3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs) 治療面からみた分類 3.1 Cluster headache ( 群発頭痛 ) インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania ( 発作性片側頭痛 ) 3.4 Hemicrania continua ( 持続性片側頭痛 ) 神経痛? = Na + チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks ( 短時間持続性片側神経痛様頭痛発作 ) SUNCT SUNA

4 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 CQ IV-5. 群発頭痛急性期 ( 発作期 ) 治療薬にはどのような種類があり どの程度の有効性か 治療法スマトリプタン3 mg 皮下注射 (1 日 6 mgまで ) スマトリプタン点鼻薬 20 mg/dose ゾルミトリプタン5~10 mg 経口投与純酸素 フェイスマスク側管より7 L/ 分で15 分間吸入ソマトスタチン オクトレオチド リドカインエルゴタミン 通常の鎮痛薬 (NSAIDs) グレード A B B A C

5 Cohen AS, et al. High-flow oxygen for treatment of cluster headache: a randomized study. JAMA 2009;302:

6 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 CQ IV-6. 群発頭痛発作期の予防療法にはどのような薬剤があり どの程度有効か ベラパミル B ロメリジン C C C B トリプタン C メラトニン C いずれも C

7 Antonaci F, et al. Single high-dose steroid treatment in episodic cluster headache. Cephalalgia 2005;24: 効果が一過性

8 Mir P, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurol Sci 2003;24: MP (250 mg) PSL (90 mg) tapering 3 days 10 days 4 weeks

9 EFNS Task Force (2006) At the beginning of steroid treatment, mg of prednisone given once a day for at least 5 days is recommended, then decreasing the dosage by 10 mg every day. About 70 80% of all cluster headache patients respond to steroids. 大規模ランダム化研究によって薬効が実証されていない

10 ドイツで施行中のプレドニゾンとベラパミルの併用療法とベラパミル単独療法のランダム化比較試験 (BMC Neurol 2013;13: ) プレドニゾン 17 日間 ベラパミル 28 日間

11 Saper JR, et al. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Arch Neurol 2002;59: 名の群発頭痛患者の中で 18 名に civamide (0.025% 82 mm) 10 名に vehicle を点鼻 現在 0.01% civamide を 49 日間点鼻する第 3 相試験が米国で計画

12 群発期における群発頭痛患者の血中メラトニン変動 健常対照群 群発頭痛患者 健常対照者より低値 Leone M, et al. Cephalalgia 1995;15: 群発頭痛患者へのメラトニン投与の効果 ( 二重盲検試験 ) Leone M, et al. Cephalalgia 1996;16:

13 メラトニンの抗酸化ストレス作用 活性酸素種 (ROS) 除去作用 メラトニン メラトニン代謝産物 抗酸化作用酵素発現上昇 superoxide dismutase glutathione peroxidase catalase

14 Neeb L, et al. Corticosteroids alter CGRP and melatonin release in cluster headache episodes. Cephalalgia 2014 治療プロトコール 発作回数 CGRP ( 外頸静脈 ) 6-sulfatoxymelatonin ( 尿 )

15 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 CQ IV-6. 群発頭痛発作期の予防療法にはどのような薬剤があり どの程度有効か いずれも C

16 PET による視床下部活性部位の発見 May A, et al. Lancet 1998; 視床下部 DBS Franzini A, et al. Neurology 2003;52:

17 Leone M, et al. Success, failure, and putative mechanisms in hypothalamic stimulation for drug-resistant chronic cluster headache. Pain 2013;154: 名長期 (6~12 年間 ) フォローアップ可能であった患者 12 名 (70%) で長期改善効果 6 名では持続的にほぼ疼痛なし 6 名では連日性の疼痛はなくなり 発作性の疼痛を認める 電極位置のずれ感染電極挿入部位不良一過性無症候性第三脳室内出血一側性軽度持続性筋力低下痙攣 2 例 3 例 1 例 1 例 1 例 1 例

18 群発頭痛に対する電気刺激療法 深部脳刺激 ( 視床下部後部 ) 高位頸髄刺激 侵襲性 翼口蓋神経節刺激迷走神経刺激後頭神経刺激経皮的眼窩上神経刺激

19 翼口蓋神経節の位置 Gray s Anatomy

20 3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs) 3.1 Cluster headache ( 群発頭痛 ) インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania ( 発作性片側頭痛 ) 3.4 Hemicrania continua ( 持続性片側頭痛 ) 神経痛? = Na + チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks ( 短時間持続性片側神経痛様頭痛発作 ) SUNCT SUNA

21 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 CQ IV-7. 発作性片側頭痛治療薬にはどのような種類があり どの程度 有効か

22 Sjaastad and Dale の症例 (1974) 44 歳女性 臨床像は群発頭痛に類似するが 女性であることに加えて 発作頻度が 1 日に 24 回以上と高頻度である点が非典型的 痛みが激しく 眼球を摘出して欲しいとさえ訴える しかも サリチル酸の効果が不十分 様々な抗炎症薬を試してみることにした When in late 1972 we finally arrived at indomethacin on our list, the response was no less than miraculous.

23 発作性片側頭痛に対するインドメタシン投与量 経口投与量 150 mg/ 日を 3~6 回に分けて投与 24 時間以内に大多数の症例で反応あり ( 多くは 8 時間以内 ) 維持量はより少量 Indotest 50~100 mg を筋注して 1.5 時間以内に反応するかを観察する Antonaci F, et al. Headache 1989;29: Matharu MS, et al. Drugs 2003; Boes C, et al. Chronic Daily Headache for Physicians. Hamilton, London: BC Decker;2005: Antonaci F, et al. Headache 1998;38: ICHD-3b 少なくとも 150 mg/ 日 必要があれば 225 mg まで増量 維持量はより少量 注射による投与量は 100~200 mg/ 日

24 何故インドメタシンが著効するのか? 抗炎症作用のみでは説明不能

25 melatonin indomethacin

26 Goadsby らの TACs の実験モデル

27 上唾液核刺激モデルにおける TCC 電気活動 涙腺 血管 翼口蓋神経節 長潜時 (9-40 ms) 硬膜 上唾液核 短潜時 (3-20 ms) 三叉神経頸髄複合体 (TCC)

28 インドメタシン ナプロキセン 涙腺 血管 長潜時反応のどこをブロックしているのか? 翼口蓋神経節 長潜時 (9-40 ms) -30% -11% 硬膜 上唾液核 短潜時 (3-20 ms) -15% -17% 三叉神経頸髄複合体 (TCC)

29 頭痛治療薬の効果の違い Indo Napro Nara Olce 上唾液核刺激 長潜時 硬膜刺激

30 インドメタシン Laser Doppler -20% 涙腺 血管 ナプロキセンに有意な効果なし 翼口蓋神経節 -36% 長潜時 (9-40 ms) hexamethonium 硬膜 上唾液核 短潜時 (3-20 ms) 三叉神経頸髄複合体 (TCC)

31 同モデルにおける酸素の効果の検討

32 100% 酸素 涙腺 血管 hexamethonium -25% 翼口蓋神経節 -30% 長潜時 (9-40 ms) 硬膜 上唾液核 短潜時 (3-20 ms) 三叉神経頸髄複合体 (TCC)

33 100% 酸素 Laser Doppler 涙腺 血管 -26% 翼口蓋神経節 -36% 長潜時 (9-40 ms) hexamethonium 硬膜 上唾液核 短潜時 (3-20 ms) 三叉神経頸髄複合体 (TCC)

34 Summ O, et al. A potential nitrergic mechanism of action for indomethacin, but not of other COX inhibitors: relevance to indomethacin-sensitive headaches. J Headache Head Pain 2010;11: 一酸化窒素供与体である sodium nitroprusside によって誘発されるラットの中硬膜動脈拡張と血圧低下を NSAIDs の中でインドメタシンのみが阻害 インドメタシンの血管拡張阻害作用には COX 阻害だけでなく NO 以後の反応 (cgmp 産生など ) を阻害する作用も関係することが示唆

35 何故インドメタシンが著効するのか? 抗炎症作用のみでは説明不能 メラトニン様作用? 視床下部? 上唾液核ニューロン機能の抑制 NO の作用の抑制 脳幹 血管平滑筋 ニューロン

36 インドメタシン以外の発作性片側頭痛に対する薬剤 NSAIDs アスピリンピロキシカムナプロキセンセレコキシブ カルシウム拮抗薬フルナリジンベラパミル 抗てんかん薬トピラマート その他トリプタンアセタゾラミド副腎皮質ステロイド

37 インドメタシン以外の持続性片側頭痛に対する薬剤 NSAIDs ピロキシカムセレコキシブ カルシウム拮抗薬ベラパミル 抗てんかん薬トピラマートガバペンチン その他メラトニン A 型ボツリヌス毒素副腎皮質ステロイド神経ブロック大後頭神経眼窩上神経

38 3. Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs) 3.1 Cluster headache ( 群発頭痛 ) インドメタシン感受性 3.2 Paroxysmal hemicrania ( 発作性片側頭痛 ) 3.4 Hemicrania continua ( 持続性片側頭痛 ) 神経痛? = Na + チャネルブロッカー 3.3 Short-lasting neuralgiform headache attacks ( 短時間持続性片側神経痛様頭痛発作 ) SUNCT SUNA

39 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 CQ IV-8. SUNCT SUNA の治療薬にはどのような種類があり どの程度有効か

40 Lambru G, Matharu MS. SUNCT and SUNA: medical and surgical treatments. Neurol Sci 2013;34:S75-S81.

41 Favoni V, et al. SUNCT/SUNA and neurovascular compression: New cases and critical review. Cephalalgia 2013;33: SUNCT/SUNA と診断された 34 名中 12 名 (35%) で血管減圧術が奏功した Neurovascular compression が疼痛発生に関与している症例を見逃さない!

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