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かげたつふじた
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1 第 11 回医薬品添加剤セミナー平成 24 年 2 月 6 日 10 日日本薬局方の試験法に関する最近の動向 ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構規格基準部医薬品基準課丸山良亮 1

2 アジェンダ 1. 日本薬局方の試験法第十六改正日本薬局方の改正状況 2. 国際調和活動 PDG/ICH Q4B 3. 今後の方向第十七改正日本薬局方へ向けて 4. まとめ 2

3 1. 日本薬局方の試験法 ~ 第十六改正日本薬局方の改正状況 ~ 3

4 日本薬局方の構成 1. 通則日局全般に係る共通のルールを定めたもの 2. 生薬総則生薬に係る共通のルールを定めたもの 3. 製剤総則製剤に関する共通のルールを定めたもの 4. 一般試験法医薬品各条に共通する試験法医薬品の品質評価に有用な試験, 法及びこれに関連する事項を定めたもの 5. 医薬品各条 ( 生薬等 ) 個々の医薬品原薬や製剤の規格を規定しているもの 6. 参照紫外可視吸収スペクトル 7. 参照赤外吸収スペクル参考情報 : 医薬品の品質確保の上で必要な参考事項及び日本薬局, 方に収載された医薬品に関する参考となる試験法を記載したもの附録 : 原子量表 4

5 日局 16 一般試験法 (1) 1. 化学的試験法 1.01 アルコール数測定法 1.02 アンモニウム試験法 1.03 塩化物試験法 1.04 炎色反応試験法 1.05 鉱油試験法 1.06 酸素フラスコ燃焼法 1.07 重金属試験法 1.08 窒素定量法 ( セミミクロケルダール法 ) 1.09 定性反応 1.10 鉄試験法 1.11 ヒ素試験法 1.12 メタノール試験法 1.13 油脂試験法 1.14 硫酸塩試験法 1.15 硫酸呈色物試験法 2. 物理的試験法クロマトグラフィー 2.01 液体クロマトグラフィー 2.02 ガスクロマトグラフィー 2.03 薄層クロマトグラフィー 2.04 たん白質のアミノ酸分析法分光学的測定法 2.21 核磁気共鳴スペクトル測定法 2.22 蛍光光度法 2.23 原子吸光光度法 2.24 紫外可視吸光度測定法 2.25 赤外吸収スペクトル測定法その他の物理的試験法 2.41 乾燥減量試験法 2.42 凝固点測定法 2.43 強熱減量試験法 2.44 強熱残分試験法 2.45 屈折率測定法 2.46 残留溶媒試験法 2.47 浸透圧測定法 ( オスモル濃度測定法 ) 日局 15からの変更新規改正 : 国際調和項目 5

6 日局 16 一般試験法 (2) 2. 物理的試験法 ( つづき ) 2.48 水分測定法 ( カールフィッシャー法 ) 2.49 旋光度測定法 2.50 滴定終点検出法 2.51 導電率測定法 2.52 熱分析法 2.53 粘度測定法 2.54 ph 測定法 2.55 ビタミン A 定量法 2.56 比重及び密度測定法 2.57 沸点測定法及び蒸留試験法 2.58 粉末 X 線回折測定法 2.59 有機体炭素試験法 2.60 融点測定法 3. 粉体物性測定法 3.01 かさ密度及びタップ密度測定法 3.02 比表面積測定法 3.03 粉体の粒子密度測定法 3.04 粒度測定法 4. 生物学的試験法 / 生化学的試験法 / 微生物学的試験法 4.01 エンドトキシン試験法 4.02 抗生物質の微生物学的力価試験法 4.03 消化力試験法 4.04 発熱性物質試験法 4.05 微生物限度試験法 4.06 無菌試験法 5. 生薬試験法 5.01 生薬試験法 5.02 生薬の微生物限度試験法日局 15 からの変更新規改正 : 国際調和項目 6

7 日局 16 一般試験法 (3) 6. 製剤試験法 6.01 眼軟膏剤の金属性異物試験法 6.02 製剤均一性試験法 6.03 製剤の粒度の試験法 6.04 制酸力試験法 6.05 注射剤の採取容量試験法 6.06 注射剤の不溶性異物検査法 6.07 注射剤の不溶性微粒子試験法 6.08 点眼剤の不溶性微粒子試験法 6.09 崩壊試験法 6.10 溶出試験法 6.11 点眼剤の不溶性異物検査法 7. 容器包装材料試験法 7.01 注射剤用ガラス容器試験法 7.02 プラスチック製医薬品容器試験法 7.03 輸液用ゴム栓試験法 8. その他 8.01 滅菌法及び無菌操作法 9. 標準品, 標準液, 試薬試液, 計量器用器等標準品 9.01 標準品標準液 9.21 容量分析用標準液 9.22 標準液 9.23 色の比較液試薬試液等 9.41 試薬試液 9.42 クロマトグラフィー用担体 / 充てん剤 9.43 ろ紙, ろ過フィルター, 試験紙, るつぼ等 9.44 標準粒子等計量器用器温度計等 9.61 波長及び透過率校正用光学フィルター 9.62 計量器用器 9.63 温度計日局 15 からの変更新規改正 : 国際調和項目 7

8 日局 16 参考情報 (1) G1. 理化学試験関連胃腸薬の ph 試験法医薬品の残留溶媒ガイドライン及び残留溶媒試験法の記載例近赤外吸収スペクトル測定法システム適合性中心静脈栄養剤中の微量アルミニウム試験法分析法バリデーション誘導結合プラズマ発光分光分析法 G2. 物性関連固体又は粉体の密度粉体の細かさの表示法粉体の流動性レーザー回折法による粒子径測定 G3. 生物薬品関連アミノ酸分析法 SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動法キャピラリー電気泳動法たん白質定量法等電点電気泳動法日局 15 からの変更新規改正 : 国際調和項目 8

9 日局 16 参考情報 (2) G3. 生物薬品関連 ( つづき ) 日局生物薬品のウイルス安全性確保の基本要件日本薬局方の通則等に規定する動物由来医薬品起源としての動物に求められる要件バイオテクノロジー応用医薬品 / 生物起源由来医薬品の製造に用いる細胞基材に対するマイコプラズマ否定試験ペプチド及びたん白質の質量分析ペプチドマップ法 G4. 微生物関連遺伝子解析による微生物の迅速同定法エンドトキシン規格値の設定蛍光染色による細菌数の迅速測定法最終滅菌医薬品の無菌性保証最終滅菌法及び滅菌指標体培地充てん試験法 ( プロセスシミュレーション ) 微生物殺滅法非無菌医薬品の微生物学的品質特性保存効力試験法無菌医薬品製造区域の微生物評価試験法日局 15 からの変更新規改正 : 国際調和項目 9

10 日局 16 参考情報 (3) G5. 生薬関連アリストロキア酸について遺伝子情報を利用する生薬の純度試験 ( 改正もあり ) 日本薬局方収載生薬の学名表記について G6. 製剤関連錠剤の摩損度試験法 G7. 容器包装関連プラスチック製医薬品容器 G8. 水関連医薬品等の試験に用いる水製薬用水の品質管理 G9. その他第十六改正日本薬局方における国際調和日局 15 からの変更新規改正 : 国際調和項目 10

11 2. 国際調和活動 ~ PDG/ICH Q4B ~ 11

12 国際的整合性の維持確保各国にそれぞれのルール ( 規制 ) がある様々な国で販売するためにはそれぞれの国の品質規格に適合する必要がある同じ製品なのにそれぞれの国向けの試験を行わなければいけないので大変だ世界に通用する試験法品質基準があれば良いな各国の薬局方を統一してくれたら良いな各国の規制当局が各国の薬局方適合品を認めてくれたら良いのに製薬 12

13 PDG と ICH Q4B の関係 PDG ( 薬局方検討会議 ) JP (MHLW) EP (EDQM) USP (USPC) サイエンスの調和 ( 分析方法規格基準等 ) 参加団体活動内容 ICH Q4B EWG 規制当局 :MHLW EU FDA 企業 :JPMA EFPIA PhRMA レギュレーションの調和 ( 申請審査の活用方法 ) 35 試験法 61 医薬品添加物 * 調和対象 14 試験法 * 調和文書成果物事項別付属文書 (Annex)= 評価結果 Stage 1: テーマの決定 Stage 2 : 調査検討 Stage 3 : 専門家委員会レビューのための提案 Stage 4 : 公式の意見照会 Stage 5A : 合意案の検討 Stage 5B : 案への署名 28 試験法 40 医薬品添加物 * Stage 6A : 各局方の出版 Stage 6B : 各局方の施行 Stage 6C : 各局方の調和の表示 ICH SC 評価対象の受諾 Step 1: 各局方が同等であり相互利用可能かどうか評価申請審査で活用する観点から問題点があった場合 PDG に改善を要請 Step 2:ICH SC 受諾 Step 3: 意見公募 Step 4:ICH SC 受諾 * 平成 23 年 12 月現在 Stage 7 : Inter-regional acceptance 相互利用 Step 5: 施行 13 メンテナンス

14 PDG Pharmacopoeial Discussion Group 日米欧三薬局方調和検討会議 14

15 PDG の活動は? 日米欧三薬局方調和検討会議 (Pharmacopoeial Discussion Group; PDG) は日米欧の三極薬局方の調和を目指すことを目的に 1989 年に発足した PDG 会議は年 2 回, 日米欧の薬局方事務局が中心になって日本, 米国, 欧州で開催している 2010 年 11 月までは ICH と一緒に開催されていたが 2011 年 6 月から PDG 会議単独で開催されることになった 2011 年 11 月 8 日,9 日の両日, フランスストラスブール市で欧州薬局方事務局が中心となって開催された薬局方の一般試験法と医薬品添加物の調和が行われている試験法については 35 品目の調和検討品目の内 28 品目が Stage 6 に到達した 15

16 PDG 調和項目 ( その 1) Harmonization Item Coodinating Phamacopoeia Stage Draft Signed-off Q-01 Dissolution USP Rev. 1 USP Rev. 2 USP Rev. 3 USP Q-02 Disintegration USP Rev. 1 USP Q-03/04 Uniformity of Content/Mass USP Rev. 1 USP Revision: Sign-off cover sheet USP Potential revision 0 Q-05a Tests for Specified Microorganism EP Rev. 1 EP Q-05b Microbial Enumeration EP Rev. 1 EP Corr. 1 EP Q-05c Limits for Non-sterile Products EP Q-06 Bacterial Endotoxins JP Rev. 1 JP Corr. 1 JP Rev. 2 JP

17 PDG 調和項目 ( その 2) Harmonization Item Coodinating Phamacopoeia Q-07 Color (instrumental method) EP 3 Stage Draft Signed-off / Q-08 Extractable Volume EP Rev. 1 EP Revision: Sign-off cover sheet USP Q-09 Particulate Contamination EP Rev. 1 EP Revision: Sign-off cover sheet USP Potential revision USP 0 Q-10 Residue on Ignition JP Rev. 1 JP Rev. 2 JP Q-11 Sterility Test EP Rev. 1 EP Corr. 1 EP Corr. 2 EP Corr. 3 EP

18 PDG 調和項目 ( その 3) General Chapters Harmonization Item Coodinating Phamacopoeia Stage Draft Signed-off G-01 Analytical Sieving USP Rev. 1 USP G-02 Bulk Density and Tapped Density EP Rev. 1 EP Corr 1 EP Rev. 2 EP Rev. 3 EP 2 G-03 Conductivity USP 3rev G-04 Gas Pycnometric Density of Solids EP G-05 Powder Flow USP G-06 Tablet Friability USP G-07 Metal Impurities USP G-08 Inhalation EP 4rev G-09 Optical Microscopy USP G-10 Powder Fineness USP G-11 Specific Surface Area EP G-12 Porosimetry by Mercury Intrusion EP G-13 Laser Diffraction Measurement of Particle size EP G-14 X-Ray Powder Diffraction EP G-15 Water-solid Interaction EP G-16 Thermal Analysis EP 4rev G-17 Uniformity of Delivered Dose of Inhalations EP 2 G-18 Microcalorimetry EP G-19 Chromatography EP 3 18

19 PDG 調和項目 ( その 4) Methods for Biotechnology Products Harmonization Item Coodinating Phamacopoeia Stage Draft Signed-off B-01 Amino Acid Determination USP B-02 Capillary Electrophoresis EP Corr 1 EP Corr 2 EP B-03 Isoelectric Focusing EP B-04 Protein Determination USP Rev 1 USP 2 B-05 Peptide Mapping USP Rev 1 USP B-06 Polyacrylamide Gel Electrophoresis EP Rev 1 EP

20 ICH Q4B Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions 薬局方テキストの ICH 地域における相互利用 20

21 Q4B の活動は? 薬局方テキストを ICH 地域において相互利用可能かどうか評価しその結果を勧告する評価の手順 Q4Bガイドライン評価した各試験法について Q4B 評価結果や施行上の留意事項等をまとめた文書を作成 Q4B Annex( 付属文書 ) メリット : Q4Bで相互利用可能と判断された試験法については企業側 : それぞれの薬局方に従った試験をする必要はない試験の重複が避けられる行政側 : 承認審査での注意事項は Annexにまとめてある施行の要件については通知される局方間の差異を確認する手間が省略できる 21

22 まとめ Q4B EWG 活動結果第 1 回 2004 年 6 月 ~ 第 13 回 2010 年 11 月評価対象試験法名日局試験法番号 Step Annex 1 (R1) 強熱残分試験法 <2.44> 5 Annex 2 (R1) 注射剤の採取容量試験法 <6.05> 5 Annex 3 (R1) 注射剤の不溶性微粒子試験法 <6.07> 5 Annex 4 (R1) 微生物限度試験法 <4.05> 5 Annex 5 (R1) 崩壊試験法 <6.09> 5 Annex 6 製剤均一性試験法 <6.02> 3 Annex 7 (R2) 溶出試験法 <6.10> 5 Annex 8 (R1) 無菌試験法 <4.06> 5 Annex 9 (R1) 錠剤の摩損度試験法参考情報 5 Annex 10 (R1) SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動法参考情報 5 Annex 11 キャピラリー電気泳動法参考情報 5 Annex 12 粒度測定法 ( ふるい分け法 ) <3.04> 5 Annex 13 かさ密度及びタップ密度測定法 <3.01> 3 Annex 14 エンドトキシン試験法 <4.01> 3 色調試験法青字 ;Q6A 重点評価試験法黒字 ;Q4B 評価拡大試験法

23 Q4B 活動の今後について Q4B EWG 活動終了継続? 評価対象の 15 試験法中 14 試験法の評価を実施色調試験法は PDG で調和を検討中 (PDG での調和は 3 年以上はかかる見込み ) Q4B の評価対象がなくなる評価対象を拡大し活動を継続するか活動を終了するか 2010 年春 Tallinn 会議で議論開始 2010 年秋福岡会議までに各 party の見解をまとめることとされた 23

24 Q4B EWG 各 party の見解活動終了目的は完遂した活動継続効率化を図る米国 FDA PhRMA 日本 MHLW JPMA 欧州 EU EFPIA 既存 Annex のメンテナンスは必要 Postal sign-off が残る ICHQ4B 以外の方法による薬局方の相互利用を提唱 Q4B は一旦活動休止でよいまだ相互利用の価値が非常に高い試験法があり活動継続は有益評価対象は既に選定済み (PDG で調和済みの試験法及び IR 水分測定法クロマトグラフィー等 ) Q4B 内でのコンセンサスが得られなかったため ICH 運営委員会に諮った 24

25 ICH SC の見解 ICHQ4B は活動目的を十分果たした残りの Annex の合意署名をもって Q4B EWG を休止する今後 ICH で Q4B の活動を行う ( 評価対象を拡大する ) ためにはコンセプトペーパーを書いて SC に諮る各薬局方の改正により相互利用に影響がある場合は SC が必要と判断した場合にのみ Ad-hoc group を発足し評価を行う既存 Annex のメンテナンス 25

26 3. 今後の方向 ~ 第十七改正日本薬局方へ向けて ~ 26

27 日局 17 作成スケジュール第十六改正 : 平成 23 年 3 月 24 日 ( 厚生労働省告示第 65 号 ) 同第一追補総合機構意見募集 ( 平成 23 年 12 月分まで ) 平成 24 年 3 月厚生労働省へ日局原案報告日本薬局方部会厚生労働省意見募集平成 24 年 9 月告示 ( 予定 ) 同第二追補 : 平成 26 年 4 月予定第十七改正 : 平成 28 年 3 月告示予定 27

28 日局 17 作成基本方針 ( 平成 23 年 9 月 ) 保健医療上重要な医薬品の全面的収載最新の学問技術の積極的導入による質的向上国際化の推進必要に応じた速やかな部分改正及び行政によるその円滑な運用日本薬局方改正過程における透明性の確保及び日本薬局方の普及 28

29 日局審議体制化学薬品委員会 (1),(2) 抗生物質委員会総合小委員会生物薬品委員会生薬等 (B) 委員会生薬等 (A) 委員会日本薬局方部会日本薬局方総合委員会医薬品添加物委員会理化学試験法委員会製剤委員会 ( 製剤名 ) WG( 質量分析 ) WG( 溶出性 ) 物性試験法委員会 WG(Inhalation) 生物試験法委員会 WG( 無菌製剤関連情報 ) 厚生労働省薬事食品衛生審議会医薬品医療機器総合機構医薬品名称委員会国際調和検討委員会製薬用水委員会日局標準品委員会 29

30 日局原案審議委員会の委員構成研究機関の専門家国立医薬品食品衛生研究所国立感染症研究所都道府県衛生研究機関その他の公的研究機関大学の専門家医薬品関係業界の専門家大阪医薬品協会技術研究委員会東京医薬品工業協会局方委員会日本漢方生薬製剤協会日本医薬品添加剤協会日本 PDA 製薬学会など 30

31 試験法関連委員会の日局 17 へ向けた課題理化学試験関連新規 : 質量分析法個別金属試験法など改正 : 旋光度測定法液体クロマトグラフィー ( 国際調和対応 ) など物性関連新規 : 固体水間の相互作用 : 脱着等温線と水分活性の測定動的光散乱法による液体中の粒子径測定改正 : 熱分析法 ( 国際調和試験法の改正 ) 生物薬品関連新規 : 糖鎖分析法核酸増幅法表面プラズモン共鳴 (SPR) 法など改正 : SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動法ペプチドマッピングなど ( 国際調和試験法の改正と一般試験法化 ) 微生物関連新規 : 無菌製品容器の完全性試験など改正 : 参考情報を全般的に見直し生薬関連新規 : 核磁気共鳴 (NMR) 法を利用した定量技術と日本薬局方試薬への応用製剤関連新規 : 吸入剤の各種試験 ( 一回噴霧量均一性試験リーク試験など ) 改正 : 注射剤の不溶性微粒子試験法容器包装材料試験法など 31

32 日局 16 第一追補改正予定 ( 一般試験法 ) 新規 2.62 質量分析法 2.63 誘導結合プラズマ発光分光分析法及び誘導結合プラズマ質量分析法改正 2.22 蛍光光度法 2.47 浸透圧測定法 ( オスモル濃度測定法 ) 2.49 旋光度測定法 3.01 かさ密度及びタップ密度測定法 4.01 エンドトキシン試験法 6.10 溶出試験法 9.41 試薬試液 (JIS K8005 容量分析用標準物質の改正 ) : 国際調和項目 32

33 日局 16 第一追補改正予定 ( 参考情報 ) 新規参考情報 G2 固体 - 水間の相互作用 : 吸脱着等温線と水分活性の測定参考情報 G2 動的光散乱法による液体中の粒子径測定法参考情報 G5 核磁気共鳴 (NMR) 法を利用した定量技術と日本薬局方試薬への応用改正参考情報 G1 近赤外吸収スペクトル測定法参考情報 G3 ペプチド及びタンパク質の質量分析参考情報 G4 無菌医薬品製造区域の環境モニタリング法参考情報 G8 医薬品等の試験に用いる水参考情報 G8 製薬用水の品質管理削除参考情報 G1 誘導結合プラズマ発光分光分析法 : 国際調和項目 33

34 日局 16 第一追補改正予定 ( 通則製剤総則 ) 通則の改正通則 4 の改正医薬品各条 ( 生薬等 ) に収載する品目の定義について生薬総則を適用する生薬を生薬と改正するラテン名のある品目は生薬等に移行 ( 例 : アヘン末ゴマ油ミツロウ ) 製剤総則の改正 2.2. 口腔用液剤の追加 2.4. 含嗽剤の改正 2. 口腔内に適用する製剤について 2.2. 口腔用液剤という中分類を新たに設け小分類として含嗽剤を整備した 34

35 日局 16 第一追補改正予定 ( 医薬品各条 ) < 新規収載 >(77 品目 ) 化学薬品 62 抗生物質 1 生物薬品 7 医薬品添加物 2 生薬 5 合計 77 < 改正 >(174 品目 ) 化学薬品 35 抗生物質 15 生物薬品 6 医薬品添加物 24 生薬 94 合計 174 < 収載削除 >(4 品目 ) 注射用アモバルビタールナトリウムトリメタジオン錠フルラゼパムフルラゼパムカプセル 35

36 日局 16 第一追補改正予定 ( 医薬品添加物 ) < 新規収載 >(2 品目 ) クロスポビドンヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルエタノール無水エタノール消毒用エタノール無水クエン酸クエン酸水和物グリセリン濃グリセリン酸化チタンステアリン酸マグネシウムセラセフェートコムギデンプンコメデンプントウモロコシデンプンバレイショデンプン無水乳糖精製白糖 < 改正 >(24 品目 ) パラオキシ安息香酸エチルパラオキシ安息香酸ブチルパラオキシ安息香酸プロピルパラオキシ安息香酸メチルプロピレングリコールベンジルアルコール無水リン酸水素カルシウムリン酸水素カルシウム水和物 36

37 日局医薬品各条の推移医薬品各条品目版公布年月日収載品目数新規収載数削除数改正数第十五改正日本薬局方平成 18 年 3 月 31 日第十五改正日本薬局方第一追補平成 19 年 9 月 28 日一部改正平成 20 年 2 月 21 日一部改正平成 20 年 7 月 31 日一部改正平成 21 年 3 月 31 日第十五改正日本薬局方第二追補平成 21 年 9 月 30 日一部改正平成 22 年 7 月 30 日第十六改正日本薬局方平成 23 年 3 月 24 日第十六改正日本薬局方第一追補平成 24 年 9 月末

38 4. まとめ 38

39 日本薬局方の構成試験するための装置操作法判定法を定めた一般試験法日本薬局方に収載された医薬品に関する参考となる試験法などを記載した参考情報 PDG は液体クロマトグラフィーなどの調和また既に調和済みの試験法のアップデートなど調和活動を継続 ICH Q4B は 2010 年 11 月の活動を持って対面式の会議は終了残りの事項別付属文書の合意署名をもって活動休止最新は第十六改正 ( 平成 23 年 3 月 24 日告示 ) 最新の学問技術の積極的導入による質的向上国際化の推進を方針に第十七改正に向けて審議が開始されている第一追補 ( 平成 24 年 9 月告示予定 ) では一般試験法 2 項目参考情報 3 項目の新規収載が予定されている一般試験法 84 項目医薬品各条 1837 品目参考情報 41 項目 39

40 日本薬局方の入手方法各 HP から PDF ファイルがダウンロードできます厚生労働省日本薬局方 /index.html 国立医薬品食品衛生研究所日本薬局方と関連情報 ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構日本薬局方 40

41 日本薬局方に関する情報提供 41 41

42 第 11 回医薬品添加剤セミナー平成 24 年 2 月 6 日 10 日ご静聴ありがとうございました

ICH Q4B Annex12

ICH Q4B Annex12 薬食審査発 0321 第 1 号平成 2 5 年 3 月 21 日各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿厚生労働省医薬食品局審査管理課長 ( 公印省略 ) ICHQ4B ガイドラインに基づく事項別付属文書 ( エンドトキシン試験法 ) について今般日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) において ICHQ4B ガイドライン ( 平成 21 年 5 月 26 日付け薬食審査発第 0526001