　巻　頭　言

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こおがひきぎ
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1 第 13 回春季大会記録 Lab.Clin.Pract.,21(2):75-79(2003) フォーラム : 知っておきたい検査シアル化糖鎖抗原 KL-6 広島大学医歯薬学総合研究科, 病態臨床検査医学神辺眞之木村俊樹川本仁同分子内科学 ( 旧 2 内科 ) 河野修興 1. はじめに呼吸器疾患の診断には, 呼吸に関する診断方法と非呼吸と言われる, 呼吸に関係しない部分の診断方法がある. 前者は, 呼吸性肺機能検査法に代表される, 電気生理学的検査法で診断され, 後者は, 最近, 開発された, 気管支肺胞洗浄法 (BAL) によって, 採取された気管支肺胞洗浄液 (BALF) の成分を化学的検査法で分析して診断する方法である. 特に, 最近, 後者の BALF だけでなく, 血液の化学的検査によって, 呼吸器疾患の診断に有用な成分が多く発見されてきた. 本論の KL-6 や肺サーファクタント A(SP-A) などである. 2.KL-6 とは KL-6 とは,Krebs von den Lungen( ドイツ語で肺ガンの意味 ) である. 肺ガンの腫瘍マーカとして, 河野修興博士 ( 現広島大学医学部附属病院 2 内科教授 ) によって,1985 年に開発された,KL- 6 抗体による, 免疫学測定法で, 初めて検出された膜貫通蛋白である. KL-6 は,MUC-1(mucins) 分子の一部である. 分子量,1,000KDa 以上, 糖蛋白抗原 ( シアル化された糖が 73.8% を占める ), 耐熱性 (95,10 分間 ) の生化学的性状を有するので, シアル化糖鎖抗原と呼ばれる由縁である ( 図 1). KL-6 がその一部とされる,MUC-1 の構造は, 通常の蛋白質が細胞膜上の 35nm 以下の高さなのに,200nm 以上の高さを有し, 細胞膜直上部で切断され, 遊離型 MUC-1 として肺胞被覆液中に浮遊していると考えられている. 極めて多くの糖鎖により修飾されており, その抗原性も極めて多様である. MUC-1 の最も重要な機能は, 上述した, 細胞膜からの高さを利用した, カドヘリンやインテグリンの細胞接着を物理的に阻害する機能である. ほとんどの癌細胞は, この MUC-1 を発現していると推測され,MUC-1 がその高さを利用し, 細胞障害性 T 細胞による抗原認識を阻害する特性を持っていることから, 癌細胞からの MUC-1 の発現量は癌の悪性度を反映すると考えれている. KL-6 の組織分布は, 免疫染色法により, 多くの癌細胞の他, 肺気管支の 2 型肺胞上皮細胞な図 1 MUC-1(KL-6) の構造

2 Lab.Clin.Pract. (2003) 組織陰性表 1 主要組織における KL-6の分布陽性弱中等度強正常細胞肺 I 型肺胞上皮細胞気管支線毛細胞終末気管支上皮 ( 基底細胞 ) II 型肺胞上皮細胞呼吸細気管支上皮細胞気管支腺粘液細胞肺以外胃表層粘液細胞幽門腺細胞十二指腸上皮細胞結腸直腸上皮細胞膵腺房細胞白血球, 赤血球噴門腺細胞乳管上皮細胞膵管上皮細胞間質性肺疾患肉芽腫, 巨細胞再生 II 型肺胞上皮細胞悪性細胞一部の悪性細胞多くの悪性細胞肺腺癌, 膵癌, 乳癌表 2 肺細胞抗原のクラスター分類クラスター抗体抗原クラスター 1 ITK2, Mab735, RNL-1, MB-2 NCAM, extracellular domain クラスター 1c KD-11, MG-5 NCAM, intracellular domain クラスター 2 MOC-31 EGP/GA733-2 クラスター 4 SWA-11 CD24 クラスター 5a SEN31 sialoglycoproteins クラスター 6 MLuC-1, ABL364, MLuC-5 Le Y glycolipid クラスター w7 NCC-ST-439, NCC-CO-450 mucins of high molecular weight クラスター 8 CC49, B72.3, CC mucins TAG-72 クラスター 9 KL-6, KM432, CTM01, ICR2 mucins(muc-1) クラスター 10 RNL-2, RNL-3 NSP クラスター A6, KM195, MX35 Nag-gene クラスター 12 MW207, FBP146, OFBP343 folic acid receptor クラスター 13 RS7-3G11, MR54 GA733-1 クラスター 14 EMD5590, ICR12, ICR16 EGF-receptor クラスター w15 ME-1, ME-2 mesothelial membrane antigen Stahel AR, et al.: Int. J. Cancer Suppl, 1(8), 81(1994) 1985 年に河野らにより発見された抗体 ( 抗 KL-6 抗体 ) は,1993 年に IASLC(International Association for the Study of Lung Cancer) 主催で開催された肺癌および肺細胞のクラスター分類に関する第 3 回国際ワークショップにおいて, クラスター 9 の MUC-1 を認識する抗体に分類されたどの正常細胞や肺以外の正常細胞にも存在しており, 特に, 間質性肺炎では, 再生 2 型肺胞上皮細胞に強い発現が認められている ( 表 1). 3. 抗 KL-6 モノクローナル抗体とその検査法 KL-6 を認識する抗 KL-6 モノクローナル抗体は, 河野修興博士が世界で初めて, ヒト肺腺癌由来細胞株 (VMRC-LCR) をマウスに免疫して作った数種類のモノクローナル抗体のうちの 6 番目を意味する. この抗 KL-6 モノクローナル抗体は,1993 年に,IASLC(International Association for the Study of Lung Cancer) 主催で開催された肺癌および肺細胞のクラスター分類に関する第 3 回国際ワークショップにおいて, クラスター 9 の MUC-1 を認識する抗体に分類された ( 表 2). 既に, サンドイッチ型酵素免疫測定法の試薬と

3 シアル化糖鎖抗原 KL-6 図 2 KL-6 の測定原理 < サンドイッチ型酵素免疫測定法 > して販売されていて, 保険点数は 150 点である. 抗 KL-6 抗体の測定原理は, カップに固相化した抗 KL-6 マウスモノクローナル抗体に血清中の KL-6 を特異的に結合させた後, 酵素標識抗 KL- 6 モノクローナル抗体をサンドイッチ的に結合させ, 酵素 - 基質反応により, 血清の KL-6 濃度を測定する, サンドイッチ型酵素免疫測定法である ( 図 2). 測定に必要な検体量は, 血清 10 U/ml, 測定時間は, 約 4 時間であるが, 自動測定も可能になっている. 測定範囲は,201~4,020 U/ml とされている. 4.KL-6 と間質性肺炎を中心とした呼吸器疾患との関係著者らの検査部でも, 河野修興教授が主催する, 呼吸器内科と連携して, 血清 KL-6 を測定しているが,EBM(Evidence-Based Medicine) に準じた集計はしていないので, 諸家の報告 1)2) を参照する. a.kl-6 と健常人にける, 加齢, 性差, 喫煙との関係小林淳らによれば, 健康人,273 例 ( 男 120 例, 女 170 例 ) の血清 KL-6 の検討で, 年齢別変動 ( 加齢とともに増加 ),40 歳以上での性差 ( 男 > 女 ) を認めている. 喫煙の影響は, 軽度の上昇傾向を認めたが, 統計的有意差を認めていない. 尚,KL-6 について, 血清と BALF の相関があることが濱田ら 3) によって示されている. 基準範囲は,NCCLS(National Committee of Clinical Laboratory Standards) ガイドラインの性年齢生活歴などが明確に定義された健常者群, 最低 120 名の測定値が 95%(Mean±2SD) を占める最低値から最高値の範囲として,94.9~458.2 U/mlを推奨している. b.kl-6 と各種呼吸器疾患との関係 KL-6 は, 肺ガンの診断用マーカとして, 開発されたが, 河野らの全国規模の調査で, 間質性肺炎の診断に役立つことが証明された. 北村論らの各種呼吸器疾患, 特に, 間質性肺炎群の合計,649 例の血清 KL-6 の検討では, 明らかに, 間質性肺炎群が, 健常者, 有疾患対照群 ( 間質性肺炎以外の呼吸器疾患を有する群 ) に比べて, 統計的にも有意に高値を示しており, 活動性疾患の方が非活動性疾患より高値を示していた. 特に, 間質性肺炎群でも, 難病に指定されている, 特発性間質性肺炎が他の間質性肺炎に比べて高値を示していた ( 図 3). 小林淳らによれば, 基準範囲の上限値,458.2 U/mlと診断効率の 88% を参考にして, カットオフ値を 500 U/mlに設定して, 間質性肺炎群と健康人におけるROC 分析をした場合, 感度,85%, 特異度,96% を示し, 間質性肺炎群と有疾患対照群におけるROC 分析でも, 感度,85%, 特異度,88% と良好な成績で鑑別診断できることを証明している. なお, ここで言う, 感度とは, 有病正診率とも呼び, 有病症例数のうち, その診断薬による検査結果が陽性の例数の割合である. 特異度とは, 無病正診率とも呼び, 無病症例数のうち, その診

4 Lab.Clin.Pract. (2003) 図 3 各種呼吸器疾患における血清中 KL-6 の分布断薬による検査結果が陰性の例数の割合である. 又, 診断効率とは, 全症例数のうち, 有病正診率と無病正診率の割合である. 尚,KL-6 と問題の肺ガンの関係は, 肺腺細胞癌の例に多いと言われている. 又,KL-6 と肺ガン, 間質性肺炎以外の呼吸器疾患との関係は, KL-6 の存在する, 呼吸細気管支上皮細胞に異常が起こると思われる気管支拡張症や肺胞 2 型肺胞上皮細胞の過形成がある肺結核で, 軽度の上昇を認めている. c. 間質性肺炎を診断するための,KL-6 と他の血液マーカとの比較更に,KL-6 と間質性肺炎のための他の血液マーカの LDH,ESR( 血沈 ),CRP の ROC 分析による比較を小林淳らは間質性肺炎例,54 例, 非間質性肺炎例,23 例を対象に行っているが,KL-6 は, 他の 3 マーカよりも左上の原点に近く, 間質性肺炎と非間質性肺炎を鑑別する上で最も優れた指標である事を証明している ( 図 4). 又, 血清 KL-6 は, 症状の改善した, 間質性肺炎例の 17 例では, 明らかに低下し, 症状の悪化した 18 例においては, 有意に上昇したと言う, 間質性肺炎と症状との関係についての北村論らの報告もある. 以上,KL-6 と間質性肺炎との関係について解説した

5 シアル化糖鎖抗原 KL-6 図 4 間質性肺炎 54 例, 非間質性肺疾患 23 例を対象にした,KL-6 と他の血清マーカーの ROC 分析文献 1) 小林淳他 : 間質性肺炎の血清マーカー KL-6 抗原の基準範囲. カットオフ値に関する研究. 臨床病理, 44, (1997) 2) 北村論, 他 : 各種呼吸器疾患における血清中 KL-6 値の分布. 日胸疾会誌, 34, (1996) 3) 濱田泰伸, 他 : 各種間質性肺炎における BALF 中 KL-6 値. 日胸疾会誌, 34, (1996) 4) 神辺眞之, 他 : 間質性肺炎 : シアル化糖鎖抗原 KL-6. 総合臨牀, 52, 44-49(2003)

( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査教授大道正英髙橋優子副査副査教授教授岡田仁克辻求副査教授瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent trans

( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査教授大道正英髙橋優子副査副査教授教授岡田仁克辻求副査教授瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent trans ( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査大道正英髙橋優子副査副査岡田仁克辻求副査瀧内比呂也主論文題名 Versican G1 and G3 domains are upregulated and latent transforming growth factor- binding protein-4 is downregulated in breast

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