嚢胞性線維症の診療の手引き【改訂2版】.indd

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1 2

2 CFTR

3 2

4

5 CF 2015 CFTR , CFTR

6 2018 1

7

8 2018 1

9

10 ,

11

12 1 1 3 CFTR 5 A 7 B 11 C 11 CFTR A B 25 C 27 D 29 E 31 F 33 G A 41 B CF A 53 B 55 C 57 A 59 B 61 C 63 D 65

13 A TOBI B 5 85 C A 91 B 91 C 93 A CF 95 B CF 97 C 98 D CF

14 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR CFTR 2CFTR CFTR CF CFTR CFTR CFTR CF CFTR CF 1 CFTR CFTR CF 30 CFTR CF

15 CFTR

16 3, ,000, , ,

17 % % % % %

18 5 CF CFTR Cystic FT R CF 1983CF CF CFTR ABC CFTR CFTR 1 CFTR CFTR A CFTR R A CFTR CFTR 3 CFTR CFTR CFTR

19 2 1CFTR CFTR 2CFTR SLC26 SLC26 CFTR CFTR R 6

20 A CFTR CFTR + 1 CFTRCFTR CO

21 2 1 ASL CFTR 8

22

23 2 HCO 3 - HCO 3 - HCO 3 - HCO 3 - HCO - 3 HCO - HCO HCO 3 - HCO 3 - HCO 3 - H + +HCO - 3 H2 CO 3 Ca 2+ +HCO - 3 CaHCO3 + +CaCO3 HCO 3 - HCO 3 - Cl - HCO 3 - Cl - HCO 3-2HCO3 10

24 B 3 CFTR CFTR 3 C + 2 CFTR 1 + CFTRCFTR CFCFTR CF

25 2 1 2Cl Cl 110 mmol/lcl CFTR 40 mmol/l CF Cl 60 mmol/l12

26 CFCFTR 7 27 CFTR CF CF 2,000 CFTR1, CFTR2 CFTR 1 CFTR2 CFTR CF F50856,000 CF 70% 2 3% CF CFTR CF 27 CF CFTR CFTR 16 1 CF 2/3 CFTR CFTR CF CF 13

27 2 1 CF 27CFTR dele16 17b 6 T1086I 4 Q98R 3 M152R 3 L441P del10 3 E217G 2 R347H 2 H1085R 2 Q1352H 2 460insAT 1 R75X 1 G85R 1 E267V 1 F508 1 L548Q 1 I556V 1 L571S 1 T663P delA 1 D924N 1 V1318I 1 R1453W 1 5T 1 125C CFTR 1 XV 2830, CFTR1, CFTR2 3 14

28 CF 2007CF CFTR 25 CF 1 CF CFTR 11 CFTR CFTR1 CF CF C CFTR 14 CF

29 2 1CFCFTR Cl mmol/l 1 38 M / T1086I dele16 17b F / 1609delCA G542X M / dele16 17b ND * M / R75X dele16 17b M / E217G ND ** F / dele16 17b dele16 17b F / L441P ND F / 182delT F508del F / F508del dele16 17b M / R1066C R1066C F / F508del Q1042fs M / 1540del10 Y517H M / Y563H H1085R F / R347H dele16 17b F / L441P H1085R M / dele2 3 dele16 17b F / F508del S945L > M / F508del F508del F / R75X R347H M / dele16 17b dele16 17b M / ND ND M / L441P L441P M / E474X I1315fs 24 5 M / c.744 3C>G dele16 17b F / dele16 17b dele16 17b * exon1cftr ** CFTR 16

30 dele legacy name protein name cdna name dele16 17a 17b c _ dele16 17b del L441P 1 p.leu441pro c.1322t>c 4 R75X p.arg75x c.223c>t 2 R347H p.arg347his 4 c.1040g>a 2 H1085R p.his1085arg c.3254a>g 2 c _ del E217G p.glu217gly c.650a>g 1 c.744 3C>G del10 2 p.met470glufsx54 6 c.1408_1447del ATGATTATGG 2 Y517H 1 p.tyr517his c.1549t>c 1 Y563H 1 p.tyr563his c.1687t>c 1 Q1042fs 1 p.glu1042fs 6 c.3123_3124insa 1 T1086I p.thr1086ile c.3257c>t 1 deltaf508 p.phe508del c.1521_1523delctt 6 R1066C p.arg1066cys c.3196c>t 2 182delT 2 p.phe17serfsx8 6 c.50delt 2 1 E474X 1 p.glu474ter 7 c.1420g>t delCA 2 p.gln493valfsx10 6 c.1477_1478delca G542X p.gly542x c.1624g>t 1 S945L p.ser945leu c.2834c>t 1 I1315fs 1 p.ile1315fs 6 c.3944_3951del TATGGAAA 1 1legacy name 2CFTR 1 Met A c.1 3 c.2098 cdnaexon cdnaexon17b exon exon17b bp GA CFTR347 5 exon21760bp exon410222bp18185bp 6 fs 7 XTer

31 2 1 CF 25CF 18

32 BT CFTR CFTR2 CF CFTR CF

33 CFTR 2 A BCl CCFTR Definite CFTR Probable CFTR Definite Probable 20

34 A CF 1953CF + CF CF 1989 CF CFTR CF CFTR CF 5 30 CF + K + 21

35 2 1 Wescor Macroduct Sweat Collection System 2007 CF Na + Cl 60 meq/l 40 meq/l 90 meq/l 60 meq/l meq/l meq/l

36 CFCFTR CF CFTR CF CFTR CF CF 3 CF

37 Cl 1 CF CL g cm 2 min 1 g cm 2 min 1 Cl M

38 B CFTR 3 1 CFTR~5% CF BT PABA BT

39 2 1 A6 B %90% 2 3 BT PABA BT PABA 6 PABA >70% 3 26

40 C CF CF 95% CF CF 8 CF % X

41 FCT 28

42 D CF Cystic 1 10 CF 1 CF CF 1 KARGER 29

43 2 1Cystic Fibrosis Foundation CF 30

44 E CF CFTR CF 1 CF CF 5 10% CT, MRI CT CF

45 2 HE10 1 CF CFLD A B

46 F CF X T 4 33

47

48 G 1989 CF CFTR 2000 CFTR 2 1 / CFTR MLPA C1 CFTR CF CF CF CF CF CF CF 35

49 2 ex16 ex17a ex17b ex16 ex17a ex17b ex16 ex17a ex17b 1 dele16 17b CFTR CF CF CF CF CFTR 1CFTR1, CFTR2 2 CFTR

50 CFTR CFTR CF CF 1 CF 0 CF RT 1 2dele16 17b0 2 3 c.744 3C>G 5 CFTR 3 RT 4 C G 4 37

51 2 1 1RT PCRexon16,17a,17b 22 exon1 CFTR exon GU GU YNCURAC YNY AG exon 3 i n t r o n Y: C,U R: A,G N: A,C,G,U 3 Pre mrna GU AG 5'GU 3'YAG A 38

52 CFTR 4E217G20 RT CFTR5, 1 CF 5 CF38 CF 4 CFTR CFTR CFTRexon1 5 exon4 7 exon1 5 exon4 7 P P C exon1 5 exon4 7 RT PCR AQP5 RNA 25 CFTR exon1 5 exon4 7 exon1 5 exon4 7 P C

53 2 (a) (b) exon6a exon6b exon6a exon6b 43 c.744 3C>Gexon6b 54 CFTRRT PCR 65 CFTR RT PCR 40

54 A CF 1 6 CF 1%FEV1 1 / %FEV1 > 90% 70 89% 40 69%< 40% 6 6CF %FEV1 1 1 X ~3 3 CT %FEV1 2 5 CF 41

55 2 1 CF %FEV Canadian Cystic Fibrosis Patient Data Registry CPDR Report Brody CT score Wisconsin score%fev1 1 2 CFF

56 B CF CF CF

57 2 g/dl) BMI R² = BMI * *P<0.05 signi cant correla on g/dl) BMI R² = BMI * *P<0.01 signi cant correla on 1 CF 18 p BMI 18 BMI p50 22 p25 p % p10 p p

58 / 2 / / / 3 4/

59

60

61 2 48

62 Cl - Cl Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus MSSA MRSA Haemophilus influenzae g/dl g/dl 1 90% 70% 89% 40% 69% 40% 49

63 / / CF (Cl - ) mmol/l mmol/l mmol/l 200μg/g >200μg/g 200μg/g >200μg/g + + 2CF CF CF Cl 50

64 CF CF CF 51

65

66 A CFTR 3 CFTR CF CFTR 1 CFTR CFTR 3 CFTR CFTR1 CFTR TG TG 12 3 CFTR CF

67 2 1Cl 1 CFTR n=140 n=36 n=360 E217G Exon 6a 3 2.1% 0 0% 6 1.7% M470V Exon % % % I556V Exon % 0 0% % L1156F Exon % * 1 2.8% 2 0.6% Q1352H Exon % * 1 2.8% 7 1.9% R1453W Exon % % * 7 1.9% *:p<0.01 vs. NS by Yates Chi square test 2 CFTR Genotype 54

68 B 1 CF CF B % 6 CFTR CFTR % 2 CFTR CFTR TG 5T 5CFTR 5TTG CFTR CF 3 CFTR 55

69 2 1 DPB

70 C Congenital bilateral absence of the vas deferens CBAVD CBAVD 1 6%1 2% CF 95% CBAVD CF CBAVD CF CFTR 1 CBAVD CF CFTRCFTR CFTR CBAVD CFTR CFTR 8 3 TG TG T5 T7 T9 TGT 9 CFTR CBAVD CFTR 27CBAVD CFTR 7 5T T5 11 CBAVD CFTR 47%11 58%1 CFTR53 3 CFTR5T T5 1 CBAVD CFTR

71 2 1 CF vas deferens CBAVD CFTR 2 No CFTR TG mtn 1 41 G1349S/Q1352H TG 11T7/ TG 11T W216X/Q1352H TG 11T7/ TG 11T Q1352H/*WT TG 11T7/ TG 13T Q1352H/WT TG 11T7/ TG 13T Q1352H/WT TG 11T7/ TG 13T WT/WT TG 13T5/ TG 13T WT/WT TG 13T5/ TG 13T WT/WT TG 13T5/ TG 12T WT/WT TG 13T5/ TG 12T WT/WT TG 13T5/ TG 11T WT/WT TG 12T5/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 12T WT/WT TG 12T7/ TG 11T WT/WT TG 11T7/ TG 11T WT/WT TG 11T7/ TG 11T7 58

72 A CF CF CF A B X CT CF 1 70 CF 3 CF

73 2 2 1 XCT X CT Torr 2 CT 60

74 B 2 75% ,,,

75 2 CT CT 3 62

76 C 90 SBDS 90 1 CT 2 SBDS CFTR CF CF G 63

77 2 Shwachman Diamond syndrome

78 D 30 CF 1 CF % 33% % 74% 10% 1% 2 CF CFTR CF CFTR CF CF

79 2 1 2 Genetic PRSS1 SPINK1 CFTR CTRC Autoimmune Obstructive Pancreas divisum Sphincter of Oddi dysfunction Gallstones Pancreatic duct malunion Pancreatic duct obstruction Other Toxic/metabolic Alcohol Passive smoking Hyperlipidemia Medication Metabolic disease Other None cited 67% 43% 19% 14% 3% 4% 33% 20% 1% 4% 3% 1% 7% 11% 1% 4% 1% 1% 1% 1% 11% The total exceeds 100%, because some children have more than 1 factor % % % % 5 2.0% 4 1.6% 2 0.8% 2 0.8% %

80 A 1 CF CF 20 50% CF 67

81 2 Flume PA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: airway clearance therapies. Respir Care.2009;54:

82 1 CFTR FEV

83 2 1 Kaplan Meier 2.5mg 2 # Kaplan Meier 2.5mg # FEV 1 FVC10 11 X

84 TOBI CF TOBI TOBI 3 8 CF FDA TOBI

85 2 1TOBI 2 TOBI Inhaled Powder Podhaler 72

86 TOBI CF CF 73

87

88 1 1, , 3 75

89

90 ACBTAD 1 1 DVD

91 2 S1 3 S9 1 78

92 2 CF 2017CF CF CF ,000 / 79

93 2 1 BMI μg/g 1 mg SD 1.5 SD SD 0.5 SD ,4 SD 0.8 SD , SD 0.1 SD SD 0.8 SD SD 1.4 SD SD 2.1 SD < , SD 0.4 SD , SD 1.2 SD SD 1.2 SD SD 1.7 SD SD 1.4 SD SD 2.0 SD HCO 3- CFTR HCO 3- EN ph fibrosing colonopathy 1 80

94 3 CFTR

95 2 1 CF 18 p BMI 18 BMI p50 22 p25 p % p10 p p CF A D 25 OH D E 3 CF MCT A D E K BMI 82

96 4 CF CF K B CF

97 2 IVR* TIPS* ARB* EVL*,EIS* IVR* S-B* B-RTO*,PTO*,TIO* Hassab * IVR* PSE* * IVR: interventional radiology, TIPS: transjugular intrahepatic portosystemic shunt, EVL: endoscopic vraiceal ligation, EIS: endoscopic injection sclerotherapy, S B : Sengstaken Blakemore Tube, B RTO: balloon occluded retrograde transvenous obliteration, PTO:percutaneous transhepatic obliteration, TIO: trans ileocolic obliteration, Hassab :, PSE: partial splenic embolization, ARB: 84

98 B 5 CF CF % 1 A 48% CF B % A 1 2 B % % 4 CF 28% 12% 1 85

99 2 1 13/25 9/25 lactam 1 tobramycin 9 tetracycline 1 macrolide 12 sulfamethoxazole/trimethoprim /25 6/25 1/25 ambroxol hydrochloride 4 tulobuterol 2 montelukast sodium 1 bromhexine 8 theophylline 1 macrolide 1 procaterol 3 15/25 5/25 2/25 Dornase alfa 14 procaterol 3 budesonide 1 bromhexine 2 formoterol 1 fluticasone 1 N acetyl L cysteine 1 vilanterol 1 tiotropium / /25 7/25 EN 3/25 4 9/

100 C CF CF % CF CF

101 factbook 88

102 CFTR CFTR G551D G1349D 8 CF 1 2 F508 F508 CF FEV 1 FDA 1 CFTR CFTR FEV

103 2 Ivaca or Lumaca or 1 Ivacaftor Lumacaftor Cl FEV 1 BMI Ivacaftor Phase II 2010 STRIVE 2011 ENVISION 2013 KONNECTION 2014 KONDUCT 2015 DISCOVER 2012 G551D 59.5 mmol/l NS NA G551D 48.1 mmol/l 10.5% 2.7 kg G551D 53.5 mmol/l 10.0% 2.8 kg non G551D G178R, S549N, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D 49.2 mmol/l 10.7% 0.7 kg R117H 23.9 mmol/l 5.0% NS F508homo 2.9 mmol/l NS NS Lumacaftor Phase II 2012 F508homo 8.21 mmol/l NS NS Lumacaftor/ lvacaftor Phase II 2014 TRAFFIC 2015 TRANSPORT 2015 F508homo NS 7.7% NA F508homo NA 2.6% NS F508homo NA 3.0% 0.36 kg/m 2 90

104 A 7 CFTR 2, , CFTR 25 CFTR27 1, CFTR A342 B CFTR 91

105 2 1 2 CFTR

106 C CF A A 2A A CF CF CF 93

107 CF 2 94

108 A CF CF 2011 CF CF CF 2012 CF CFTR 1 1 CF

109 96 2 CF CFTR 1CF 2CF CF

110 B CF CF CF CF CF , ,000 97

111 2 C 98

112 D CFCF 1955CF CF CF CF CF CF CF CF CF CF CF CF CF CF 99

113 2 CF Trust CF Foundation 100

114 / ABG RA 101

115 2 CF X CT F

116 9X 14X 17X 103

117 2 14 CT mucoid impaction 104

118 / C 8 14 C C CFTR I502X / Q542X 105

119 2 1 A, B 1 X P C 1CT D 2 CT 106

120 IGF 1 < 7 IGF 1 FEV1% 3 107

121 2 A (cm/ ) B C 1 A AB SD. C A B C 2CT A B 7 10C

122 X

123 microcolon CF Cystic CF CF 3 110

124 % CT

125 2 1 1 Creon 6g Pulmozyme dornase alfa 2.5mg 5% 3 4 Creon Pulmozyme IPV mg 2 150mg 200mg 2 180mg 270mg g 3g 3 180mg 360mg CT 112

126 5 CF 2 2 3CT CF CFTR CF 2 3 CT CF 1 6CF CF

127 2 1CT consolidation 2 6CT

128 CF CF CF

129 2 1 2 ( ) 1988 (12Yrs) 1994 (18Yrs) 1999 (23Yrs) 1999 (23Yrs) 2001 (25Yrs) 2002 (26Yrs) 2007 (31Yrs) 116

130 X 7 C T 117

131 CT CT 118

132

133 consolidation

134 K CF CF CF

135 2 WBC 12.9X10 3 / I TP 6.9 g/dl ph RBC 504X10 4 / I Alb 4.3 g/dl pco mmhg Hb 13.6 g/dl Na 115 meq/l HCO mmol/l Hct 37.6 % K 2.3 meq/l BE 19.9 mmol/l PLT 59.8X10 4 / I Cl 57 meq/l U Na <20 meq/l AST 65 IU/l Ca 11.5 mg/dl U K 16.2 meq/l ALT 31 IU/l BUN 7.9 mg/dl U CI <20 meq/l LDH 256 IU/l Cre 0.28 mg/dl U Cre mg/dl CRP 0.1 mg/dl 122

136 9 Cystic fibrosis CF 2 CF CT CF CF , K CF 123

137 CT CF 2 1 CFTR 2CF

138

139 ,0001, FAX

140 ISBN C E 定価 : 本体 1852 円 + 税

(1) ) ) (2) (3) (4) (5) (1) (2) b (3)..

(1) ) ) (2) (3) (4) (5) (1) (2) b (3).. ... -1... -1... -2... -6.... -1 (1)... -1 1)... -1 2)... -14 (2)... -19 (3)... -52 (4)... -18 (5)... -136.... -196 (1)... -196 (2) b... -224 (3)... -233.... -251.... -286.... -289 (1)... -289 (2)... -32

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