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1 大腸がんの新しい治療戦略 ゲノム情報の読み取りから大腸がんの 新規治療へ 東京医科歯科大学 ゲノム応用医学部門遺伝生化学 北嶋 繁孝 平成２７年６月１９日 我が国のがんの現状 がんの統計 １３ 国立がんセンターがん対策情報センター 2人に人が がん になり その3 人に人が がん で死ぬ 205年の癌罹患数98万200人 男56万300例 女42万800例 で 昨年より約0万増加 大腸癌 3万5800例 肺癌 3万3500 例 胃癌 3万3000例 前立腺癌 9万 8400例 乳癌 女性 8万9400例 死亡数37万900人 男2万9200人 女5万700人 肺癌 7万7200人 大腸癌 5万600人 胃癌 4万9400人 膵臓癌 3万2800人 肝臓癌 2万8900人 2

2 米国におけるがん死者数 ここ 20 年間で 22% 減少 ( 米国がん協会 205 年のがん発症 死亡推計を発表 ) 何故減ったか? 食事改善と禁煙! 97 年 ニクソン米元大統領が がんの撲滅 宣言 米厚生省は 0 年ごとに具体的な目標を設けたレポート ヘルシー ピープル 作成 禁煙や運動の必要性 食生活の改善を中心とした対策を国民に呼びかけた 975 年 米国議会上院 980 年以降 厚生省 (HHS) と農務省 (USDA) で理想的な食生活ガイドラインを提示 990 年 国立ガン研究所が 5 A DAY( ファイブ ア デイ ) : 野菜や果物を 日 5 皿分以上摂るキャンペーン 野菜 果物の摂取量は 3.8 皿から 4.4 皿へと増加 脂肪の過剰摂取 穀物や食物繊維食品の摂取を推奨 かたや 我が国は 205 年がん罹患数 98 万例 がん死亡数 37 万人 204 年の予測から罹患約 0 万例 死亡約 4 千人増加 3 大腸がんの治療 手術治療 ( 内視鏡含む ) 2 化学療法 ( 抗がん剤療法 ) 3 放射線療法 4 緩和医療 4

3 さて 本日の話は 大腸がんなぜ出来る? 大腸がんの治療がんゲノムと分子標的薬分子標的薬の問題点 ゲノム情報の読み取り がん細胞のストレス応答を読み取り 分子標的薬の落とし穴を埋める併用療法のはなし 5 がんとは? ヒトの細胞は 正常な状態では分裂 増殖しすぎないような制御機構が働いているのに対して がん細胞では 生体の細胞の遺伝子に異常がおきて 正常なコントロールから外れて自律的に増殖するようになる 遺伝子異常 = 発がん遺伝子 + がん抑制遺伝子の遺伝子異常 遺伝子の異常は 遺伝的にも 生活習慣あるいは環境ストレスによる 6

4 正常細胞から がん化の過程では がん遺伝子 がん抑制遺伝子の変異が蓄積する 正常 がん そして がん細胞を取り巻く環境の中で 免疫 ストレス応答によるがん細胞の選択と淘汰が行われている! 7 大腸がんの遺伝子異常 家族性大腸腺腫症 (Familial Adenomatous Polyposis) 腺腫 - 癌連関 遺伝性非ポリポーシス性大腸がん (hereditary nonpolyposis colorectal cancer: HNPCC) しかし 多くの大腸がんは 正常粘膜が発癌刺激を受けて癌が発生する de novo がんであり 遺伝子変異の種類と働きは一部しかわかっていない!! 8

5 正常大腸上皮の分化 腺腫ーがん連関 吸収上皮細胞, 杯細胞, 腸管上皮内分泌細胞,Paneth 細胞と主に 4 種 幹細胞から分化し 週間程度で入れ替わり クリプトと呼ばれる窪みの下辺部に存在 各分化段階の細胞からがん化 悪性度 治療効果は分化度に依存 主な変異は 5 つのパスウエイ WNT, TGF-β, PI3K, RTK-RAS, p53 9 大腸がんの治療 ) 早期発見 早期治療が原則 2) 根治治療を目指す 切除困難な転移などの時期では 手術に加え放射線 化学療法 ( 抗がん剤治療 ) を行う 0

6 分子標的薬特定の分子を狙い撃ちし より安全で有効に治療する目的で開発された薬剤 がん研究で最も大きな希望は 遺伝子の DNA 配列の解析で変異を同定し 標的薬で細胞増殖阻害薬をデザインすること スローン ケタリング Mark Ptashne しかし 標的治療薬はがんを治癒できていない これらが効くのはほんの数ヶ月間 がん細胞は多くの逃げ道をもっており 非小細胞性肺がんのイレッサやタルセバでシグナルの一つを阻害しても がん細胞は別のルートを活性化させて増殖を維持することができる MIT の Robert Weinberg 薬品名スペル略語 略語 商品名 商品名 作用 ベバシズマブ Bevacizumab (Bmab) セツキシマブ Cetuximab (Cmab) パニツムマブ Panitumumab (Pmab) アバスチン アービタックス ベクティビックス 抗 VEGF 抗体 = 血管新生阻害 抗 EGFR 抗体 ( キメラ ) = 成長抑制 抗 EGFR 抗体 ( 完全ヒト型 ) = 成長抑制 東京医科歯科大学総合外科学植竹宏之教授 2

7 累積生存患者さんが増えています 補助化学療法 切除不能大腸癌 : 新規開始患者数 東京医科歯科大学総合外科学植竹宏之教授 3 分子標的薬使用 OS 延長 使用なし (n=67) 使用あり P < 0.00 (n=96) 率 か月 33 か月 全生存期間 ( か月 ) 東京医科歯科大学総合外科学植竹宏之教授 4

8 さらに 分子標的薬はコストが高い! どれくらい薬剤費がかかる? 治療法 ヶ月の費用 ( 患者負担 ) 差額 (8 ヶ月治療 ) 予後の延長 5FU のみ 万 8 千円 (5 千円 ) FOLFOX6 36 万円 ( 万円 ) 270 万円 ヶ月 FOLFOX6+ 62 万円 (9 万円 ) 480 万円 3か月 アバスチン FOLFOX6+ 90 万円 (27 万円 ) 700 万円 7か月 アービタックス 分子標的薬ベバシズマブ ( アバスチン ): 抗 VEGF 抗体バニツムマブ : 抗 EGFR 抗体セツキシマブ ( アービタックス ): 抗 EGFR 抗体 5 がん患者の就労 がんの 5 年生存率は約 6 割 死に直結する病い から 長くつきあう慢性病 に 働くことは私たちに収入と生き甲斐やアイデンティティを与えてくれます 平成 24 年度からの 5 か年がん対策推進基本計画にも就労支援の必要性が明記され 働くがん患者と家族を社会全体で支えるための取り組みが求められています 通院治療センター ( 国立がん研究センター中央病院 ) 6

9 ゲノム医学とその読み取り 7 基礎科学からヒトゲノム医学研究への進展参考図書 : DNA JD. Watson 青木薫訳 ( 講談社 )2005 ヒトゲノムを解読した男 JC Ventor( 化学同人 )2008 やわらかな遺伝子 M. リドラー ( 紀井国屋 )2004 遺伝子医療革命 F. コリンズ (NHK 出版 )20 若年性ハンチントン病 Watson & Crick, 953 ヒトゲノム配列決定 2000 鎌型赤血球 DNA 配列決定 遺伝子改変マウス (FosB KO) 8

10 203 年 私 の DNA 配列が 0 万円 時間でわかる HiSeq 2500 Life Technologies Oxford Nanopore 参考 : ヒトゲノム計画では 000 億円 3 年 Oxford Nanopore が作っているシーケンサは ざっくり言えば基盤に固定された穴あきタンパクを DNA が通ったときに発生する電流変化を読み取ることで DNA 配列を読む... 9 DNA シーケンスで初めて救われた子供 The First Child Saved By DNA Sequencing 6 歳男児 Nicholas Volker 原因不明の頑固な腸の炎症のため瀕死の状態 Wisconsin 大学は Nicholas の全ゲノムの DNA 解読 炎症応答に関わる遺伝子変異を見出し骨髄移植 DNA sequencing has long been viewed as a research tool, not a diagnostic method. Now the field has its first big success story, which could lend credence to the idea that DNA sequencing shouldn t just be a medical tool of last resort, but is a valuable asset for getting to the root of otherwise undiagnosable illness. 20

11 Francis Collins 神を信じる科学 The language of God: A Scientist Presents Evidence for Belief ゲノム研究とキリスト教は両立する 糖尿病 アルツハイマー (APOE) 未来はとっくに始まっている 遺伝子のエラーがあなたに出る時 あなたの秘密を知る時が来た がんはパーソナルな病気である あなたの遺伝子にふさわしい薬をふさわしい量で 一人ひとりが主役の未来へ 遺伝子医療革命 F Collins NHK 出版 20 2 がんゲノムも高い解像力で読むことが出来るしかし がんは複数のゲノム異常による疾患であり しかもヘテロな集団. 果たして すべてに対応できる治療法があるか? 点変異 染色体間再構成 染色体内再構成 MR Stratton et al. Nature 458, (2009) doi:0.038/nature07943 コピー数変化 22

12 細胞核と DNA 核 Controlling the double helix Gary Felsenfeld and Mark Groudine Nature 42, (23 January 2003) 23 ゲノム情報の読み取り 遺伝情報の流れのセントラルドグマ 複製 転写 翻訳 DNA DNA mrna 蛋白質 太い道狭い道太い道 転写は イバラの道を進むようなもの 複製や翻訳と比べて速度が遅い 途中で停止しやすい DNA 傷害部位では 転写は停止する 転写と同時に mrna の加工や品質管理を行い成熟したものだけを翻訳の場に送る 24

13 読み取り ( 転写 ) は遺伝子発現を調節する生物機能の要で 総数 ~2000 の転写因子が指令 転写因子は 細胞の分化もリセットするそして ips では 4 つの転写因子が 細胞の分化を逆戻りさせた!! 大学院生小高さん自作 25 遺伝子ネットワーク ~ 職場 社会における人間関係 のようなもの ~ ヒト遺伝子数はおよそ 3 万個で そのネットワークが細胞の働きを決める. 転写因子 ( 総数およそ 2,000 個 ) が 遺伝子ネットワークの司令塔の役目を果たしている. いわば 転写因子は会社の役員ないし管理職の役目を果たしている 働け と命令する人 ( 遺伝子 ) 仕事の進みを助けてくれる人 ( 遺伝子 ) 仕事の進みをじゃまする人 ( 遺伝子 ) 前線で仕事をする人 ( 遺伝子 ) 26

14 さて この複雑でかつ大量のデータを 整理して ヒントを得る方法はあるのか 2 世紀のサイエンスとしてのシステムズバイオロジー 生命科学 + 計算科学を用いたアプローチ. 生体を遺伝子が統合された相互作用ネットワークとして捉える 2. タンパク質 生化学反応の集体としてとらえる. collective body of genes, proteins and biochemical reactions 3. 個別の素反応を全体システムの部分として あくまでも つの大きなシステムの中で捉える. 遺伝子を個ではなく全体でとらえる 27 例えば 赤血球は肺で取り入れた酸素を 全身に運搬しているが その運搬の働きは計算科学 ( システムズ解析 ) で説明できる 肺 : 酸素に富み 二酸化炭素の少ない肺 ( 酸素分圧 00mmHG 二酸化炭素分圧 5mmHg 程度 ) ではヘモグロビンの酸素飽和度はほぼ 00% になる 全身抹消 : 赤血球はそのまま酸素の少ない組織 ( 例えば酸素分圧 30mmHg 図の赤線 ) に行くが 全身組織では 二酸化炭素 (40mmHg) が高いので 多くの酸素を放出することが出来る 代謝亢進右へ代謝低下左へ ヘモグロビンの酸素解離曲線 ph や DPG, 温度は 赤血球の代謝と深く関係しており 酸性に傾くと酸素解離曲線は右に 逆にアルカリ性に傾くと左へ移動する 28

15 遺伝子ネットワーク 転写因子の働き が がんの悪性 度 治療抵抗性 副作用などを決める 遺伝子ネットワーク を コントロールするの が 転写因子 個人特有の遺伝子ネットワーク 個人特有のがんゲノム異常 29 p53 world Tanaka Y et al. plosone, 20 hypoxia unsaturated fatty acid nonpolyposis DSDB repair radiation synthesis colon cancer telomere maintenance activated by ATF3 condensin complexchemothrepeutics XRCC5/Ku8 repressed by ATF3 SCD MLH MSH2 SFN/4-3-3s S00A NCAPD SESN 6 tumour suppressor 2 2 NF-kB MutSa/b DNA damage N-myc PTEN PLK3 UV-damage GADD45 PI3K/AKT cell cycle cell survival at ER stress DDIT4 UV, MMS-induced DDB2 NDRG A glucose homeostasis G2 arrest RRM2B CCN CCNG RB mtor FDXR EIF2AK3 K PCNA 2 EEFA DNA oxidative stress DNMT RPS27 repair Nrf2 5-FU SLC38A2 L translation CDKAL E2F doxorubicin CDK4 CDK9 CDK2 (CAK) BB, HDAC SERPINE apoptosis type 2 DM SCN3B SERTAD SPAG9 EPHA2 vit D3 transcription Adenomatosis BCL2L4 UBP Polyposis coli UV-induced apoptosis NOS3 SERPINB5 Bax Caspase 3 BCAS3 Caspase 9 APC VDR JUN FOS PRDM RBL MED8 PUMA BNIP3L APAF ASK Caspase 8CASP0 b-catenin DKK defects in NHL Bcl2l/Bclx c-iap Bcl-2 SUV420 colorectal cancer sensitizes breast carcinoma to TRAIL multiple myeloma DR5 FAS ODC GSPT DR4 SIVA HSP90AB Wnt pathway lung cancer ARHGEF GDF5 PERP 4 TRAIL-R3 desmosome PSTPIP2 ARHGEF7 STARD4 ARHGAP5 CHMP4 junction EEA DUSP DUSP C FAT ER stress 5 VIM oxidative stress (p53) adhesion RHO GTPase Rac p53 endosome ras PTK PPFIBP OSBP GAP 2 src MDM4 MDM2 HIF-a GPX KITL focal adhesiondisassembly of G focal adhesion tumour suppressor MET cell proliferation CBLC GNAI migration CAV adhesion overexpressed mir-34a HGF LGALS GPR39 integrins FYN EGFR ADRB in cancer 3 adrenergic receptor HSP8 protein folding NF-kB ERK2 ERK CALD ALNL PI3K/AKT F-actin CD2AP RHOA fodrin, tubulin, desmin ANK IER5 DTWD PCCA PPM2C UBTD NMU metastasis 30 protein phosphatase

16 unsaturated fatty acid synthesis nonpolyposis colon cancer p53-atf3 axis Tanaka Y et al. plosone, 20 hypoxia radiation activated by ATF3 DSDB repair condensin complexchemothrepeutics repressed by ATF3 SCD MLH MSH2 XRCC5/Ku86 SFN/4-3-3s NCAPD2 S00A2 tumour suppressor SESN MutSa/b NF-kB DNA damage PTEN N-myc PLK3 UV-damage PI3K/AKT GADD45 cell cycle cell survival at ER stress DDIT4 NDRG DDB2 A UV, MMS-induced glucose homeostasis RRM2B G2 arrest EIF2AK3 mtor FDXR CCNG2 CCNK RB EEFA PCNA DNA oxidative stress repair DNMT SLC38A2 Nrf2 RPS27L translation 5-FU E2F doxorubicin CDK4 CDK9 CDK2 (CAK) CDKAL SERPINE apoptosis BB, HDAC type 2 DM angiogenesis SCN3B SERTAD EPHA2 SPAG9 Adenomatosis vit D3 transcriptio BCL2L4 BCAS UV-induced apoptosis Polyposis coli UBP n NOS3 SERPINB5 3 Bax Caspase 3 Caspase 9 APC BNIP3 VDR CASP FOS JUN MED8 PRDM RBL PUMA L ASK Caspase 8 APAF 0 defects in NHL b-catenin DKK Bcl2l/Bclx c-iap Bcl-2 sensitizes breast carcinoma to TRAIL colorectal cancer SUV420 multiple myeloma SIVA HSP90AB ODC GSPT DR4 DR5 FAS Wnt pathway lung cancer protein folding HSP8 NF-kB ERK2 ERK ARHGEF4 GDF5 PERP CALD ALNL desmosome PSTPIP2 STARD4 TRAIL-R3 ARHGAP5 ARHGEF7 PI3K/AKT CHMP4C EEA DUSP junction ER stress DUSP5 FAT F-actin CD2AP RHOA oxidative stress (p53) VIM p53 RHO GTPase Rac adhesion fodrin, tubulin, desmin endosome ras PPFIBP GAP PTK2 OSBP ANK NMU MDM4 MDM2 src HIF-a metastasis GPX KITLG focal adhesiondisassembly of IER5 MET tumour suppressor focal adhesion CBLC cell proliferation DTWD GNAI CAV migration PCCA adhesion mir-34a HGF overexpressed protein ADRB GPR39 integrins FYN EGFR LGALS3 PPM2C in cancer phosphatase adrenergic receptor UBTD 3 がんの特性 = 治療の標的 持続的な細胞増殖指令 バニツムマブ : 抗 EGFR 抗体セツキシマブ : 抗 EGFR 抗体 細胞が死ににくい 増殖停止命令からの回避 血管を新しく作る ベバシズマブ : 抗 VEGF 抗体 細胞の不死化 浸潤と転移 Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan, Robert Weinberg 44, , 20 32

17 TRAIL は 生体内の免疫システムで作られ 悪性腫瘍 ( 癌 ) を攻撃する. TRAIL を治療に用いる利点は 従来の化学療法や放射線治療に比べて 周囲の正常組織に影響を与えずに 癌細胞を特異的に攻撃できること. 33 がん選択的 TRAIL 併用療法の臨床前研究 TRAIL mimic/dr5 in vivo effects on tumor cell growth(hct6) Pavet et al. Oncogene (20) 30, 20 J Lemke et al. Cell Death and Differentiation (204) 2, ; 34

18 キャンサーツリー ( 喜树 ) (Camptotheca acuminata) Camptothecin (CPT)=IRI (Irinotecan) cytosine Topo I 自然化合物 (Natural compounds) ゼロンボン (ZER): ハナショウガ由来セㇾコックス (CCB): 消炎鎮痛剤 皮膚 T 細胞リンパ腫治療薬 (FDA 認定 ) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (SAHA など ) 35 すでに臨床で使われている抗がん剤 Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide DNA 傷害 TRAIL/DR5 アゴニスト p53 野生型悪性度が低いがん Extrinsic Pathway 未承認 別目的で使われているもの Zerumbone, Celecoxib( 消炎鎮痛剤 )HDAC 阻害薬 p53 ATF3 DR5 Apoptosis ROS/ER ストレス DR5 誘導剤 p53 変異型の悪性度が高い難治がん 単独の抗がん作用 + 細胞死受容体プレコンディショニング TRAIL 併用でがん細胞死をさらに増強 36

19 がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析北嶋繁孝 ( 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 ) がん細胞のストレス応答のシステム解析により がんの治療抵抗性の新たな治療戦略を見出す がん細胞のストレス応答実験 ( 正常 vs がん 悪性度 ) stress response core network * * 細胞レベル モデルマウス実験とスーパーコンピューターを駆使した大規模データ解析によるネットワークの推定や システムの動的モデリング および その実験的検証 治療抵抗性がんの新規治療戦略と副作用軽減バイオマーカーの創出 DNA 修復細胞死細胞増殖細胞ホメ オスターシス細胞老化代謝制御 37 進行がんに対する分子標的薬は 阻害された経路を迂回する活性獲得のために 早期に耐性となる例が多い. 化学療法剤 ( 化学療法剤 自然産物 消炎鎮痛剤 HDAC 阻害剤など ) は がん細胞表面の細胞死受容体レベルを誘導する機能があり TRAIL アゴニストとの併用療法のいい標的となる. ゲノム情報 ( 特にその動き ) の読み取りは システムズバイオロジーによって可能となり 新たなヒントを与えてくれる. 38

20 大腸がんのリスクファクター 食事脂肪 肉類の摂取過剰食物繊維と野菜 果物の摂取コーヒー 緑茶 カルシウム, ビタミン D は予防効果? 運動 喫煙, 飲酒 その他の要因非ステロイド系抗炎症剤 (NSAIDS) の予防効果家族歴 39 禁煙 節酒 肥満防止 40

21 遺伝 化学武 憲 Liu Jia 井上允新井菜 平 学藤沢晃久宮城知 塚菜央 屋沙織酒井菜摘宮本 貴 藤翔太三 村潤 橋拓也 愛未枝川真五嶋 統福本悟史内 洋平 阪成 病センター三好純岡本美紀 崎弘義 九州 学医学部前原喜彦 京都府 医科 学酒井敏 順天堂 学 秀雄 川内潤也 中裕 郎 ヒトゲノムセンター宮野悟井元誠也 瑠依 4 ご清聴ありがとうございました 42