関節リウマチ治療における メトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小委員会 / 編 2016 年改訂版

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3 関節リウマチ治療における メトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小委員会 / 編 2016 年改訂版

4 謹告 本書に記載されている診断法 治療法に関しては, 発行時点における最新の情報に基づき, 正確を期するよう, 著者ならびに出版社はそれぞれ最善の努力を払っております. しかし, 医学, 医療の進歩により, 記載された内容が正確かつ完全ではなくなる場合もございます. したがって, 実際の診断法 治療法で, 熟知していない, あるいは汎用されていない新薬をはじめとする医薬品の使用, 検査の実施および判読にあたっては, まず医薬品添付文書や機器および試薬の説明書で確認され, また診療技術に関しては十分考慮されたうえで, 常に細心の注意を払われるようお願いいたします. 本書記載の診断法 治療法 医薬品 検査法 疾患への適応などが, その後の医学研究ならびに医療の進歩により本書発行後に変更された場合, その診断法 治療法 医薬品 検査法 疾患への適応などによる不測の事故に対して, 著者ならびに出版社はその責を負いかねますのでご了承ください.

5 改訂版発刊に向けて 本ガイドラインは,2011 年 4 月に発刊された診療ガイドラインの改訂版です. 関節リウマチ (rheumatoid arthritis:ra) の治療におけるメトトレキサート (methotrexate:mtx) の役割については, ここであらためて説明するまでもないでしょう. 現在使用できる抗リウマチ薬のなかで, 最も高い有効率, 継続率, 関節破壊進行抑制効果を有し, 生活機能の改善と生命予後改善効果をもっています.RA に対する目標達成に向けた治療 (treat to target: T2T) の概念が世界的に受け入れられつつあり, 生物学的製剤を常に考慮しなければならない状況のなかで,MTX の重要性はますます強調されてきています. 日本リウマチ学会の 関節リウマチ診療ガイドライン 2014 のなかでも,MTX は活動性 RA 患者に対する第一選択薬として位置づけされています. さらに, 日本リウマチ学会からの研究報告書に基づき,2011 年 2 月に成人用量について 16 mg/ 週までの拡大が承認され, 寛解をめざし効果を最大限発揮するまで, できる限り早く増量することの必要性が強調されつつありました. しかし, 現実には 16 mg/ 週までの増量を達成しようとしても, 消化器症状や肝障害など用量依存的な副作用が前面に出て, 多くの患者でより少ない量で留まる状況が経験されるようになりました. また, 頻度は多くないものの MTX 誘発性肺障害やそれとの鑑別が必要なニューモシスチス肺炎の誘発も, 臨床上の重要な問題となっています. 一方, リンパ増殖性疾患の発症がわが国では諸外国の報告に比べて多いのではないかと懸念されており, 現在, 日本リウマチ学会として全国規模の調査研究を進めているところです. このように効果を期待しつつ副作用を懸念しなければならない MTX 治療ですが, 薬効と副作用をどのようにモニタリングしていくかの国際的なスタンダードがあるわけではありません. これらを考え合わせると,RA 診療のなかで最も基本的で多用されている MTX ですが, 誰もが簡単に処方してよいものではないことがわかります. わが国における問題点を理解したうえで, できる限りの副作用対策を構築し, その意味と対応について患者一人ひとりに理解していただき, 慎重に投与することの重要性を再確認することが必要と考えます. 本ガイドラインがわが国のリウマチ診療のさらなる向上に寄与することを祈念いたします 年 8 月 一般社団法人日本リウマチ学会理事長山本一彦

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7 初版発刊の辞 このたび, 日本リウマチ学会より 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート診療ガイドライン が発刊されることになりました. しかし, ここに至るまでには長い道程がありました. わが国で MTX が関節リウマチ (RA) の治療薬として承認されたのは, アメリカに遅れること 10 年の 1999 年でした. しかし,MTX の使用はあくまで1つ以上の抗リウマチ薬に抵抗性の場合のみであり, 第一選択薬剤としては認められませんでした. 最大承認用量が 8 mg/ 週でしたが,MTX の有効性は用量依存的であること, 欧米では 25 mg/ 週まで使用可能なことより, すでに 2002 年には日本リウマチ学会から MTX 承認用量拡大の要望書が厚生労働省に提出されています. しかし 2007 年になり, 医薬品医療機器総合機構 (PMDA) から 公知申請は認めず, 二重盲検比較試験を実施すべきであり, 一般臨床試験は認めない との見解が出されました. しかし, 有効性と安全性について十分な知見のある MTX の臨床試験をいまさら行うことは倫理的に問題があると考え,2008 年 6 月に小池隆夫理事長 ( 当時 ) および私 ( 当時リウマチ性疾患治療薬検討委員長 ) が厚生労働省安全対策課課長と面談した結果, 日本リウマチ学会より MTX 増量時の有効性および安全性に関する十分なエビデンス ( 第三者の解析による ) が提出されれば, 公知申請も含めて前向きに検討するという回答を得ました. このため,IORRA ( 東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター ),REAL( 東京医科歯科大学薬害監視学 ), NinJa( 国立病院機構 ) の各データベースおよびエタネルセプト市販後全例調査のデータのさらなる統計学的解析を行うこととし, その解析は情報解析研究所に依頼しました 年 11 月, 日本リウマチ学会は MTX の週 8 mg を超えた使用の有効性と安全性に関する研究 : 日本の 3 つの RA 患者のコホート (IORRA, REAL, NinJa) 研究とエタネルセプト市販後全例調査のデータベースの解析 という研究報告書 ( 全 117 ページ ) を厚生労働省安全対策課および医薬品医療機器総合機構に提出し, MTX は必要に応じて週 16mg まで増量することにより,RA 治療の有効性は向上し, 安全性には有意の変化は認められない という具体的な結論を提示しました. これによって,2009 年 9 月よりワイス株式会社 ( 当時 ; 現ファイザー株式会社 ) による公知申請が開始され, 最終的に2011 年 2 月に成人用量拡大が承認されるに至ったというわけです. RA の治療において, 世界的に MTX は アンカードラッグ として位置づけられています. これからはわが国においても8 mg/ 週を超える治療が可能になり, 日本の RA 患者の治療成績が向上することが期待されます. しかし, その一方で, 適正使用が行われないと重篤な有害事象が発生する可能性も否定できません. 本ガイドラインは, 現存する国内外のエビデンスを解析した上で策定されたものであり, わが国でのリウマチ診療において MTX を適正に使用する よすが となることを期待してやみません 年 2 月 一般社団法人日本リウマチ学会理事長宮坂信之

8 目次 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版 改訂版発刊に向けて 3 初版発刊の辞 5 緒言 12 第 1 章適応 16 第 2 章禁忌と慎重投与 投与禁忌 慎重投与 20 第 3 章用量 用法 用量 用法 併用療法における MTX 34 第 4 章葉酸の投与法 適応 葉酸製剤 葉酸の用量 用法 ロイコボリン レスキュー ( ロイコボリン 救済療法 ) 50 第 5 章投与開始前のスクリーニング 問診と診察 一般検査 肝炎ウイルス検査 結核検査 肺疾患関連検査 ( 画像検査など ) 56

9 第 6 章投与中のモニタリング 安全性モニタリング 有効性モニタリング 59 第 7 章周術期の対応 61 第 8 章妊娠 授乳希望時の対応 妊娠 授乳 64 第 9 章副作用への対応 一般的注意と患者教育 骨髄障害 間質性肺炎 (MTX 肺炎 ) 感染症 ( ウイルス性肝炎を除く ) 消化管障害 肝障害 (HBV 再活性化を含む ) リンパ増殖性疾患 (LPD) 高用量まで迅速に増量する場合の副作用に対する注意点 薬物相互作用 90 索引 95 別冊 簡易版

10 略語一覧 略語 フルスペル 和訳 ABT abatacept アバタセプト ACPA anti-citrullinated peptide/protein antibody 抗シトルリン化ペプチド / 蛋白抗体 ACR American College of Rheumatology 米国リウマチ学会 ADA adalimumab アダリムマブ BALF bronchoalveolar lavage fluid 気管支肺胞洗浄液 bdmard biological disease-modifying antirheumatic drug 生物学的製剤 BUC bucillamine ブシラミン CDAI clinical disease activity index COPD chronic obstructive pulmonary disease 慢性閉塞性肺疾患 CRP C-reactive protein C 反応蛋白質 csdmard conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug 従来型合成抗リウマチ薬 CYA(CsA) cyclosporin A シクロスポリン A CZP certolizumab pegol セルトリズマブペゴル DAS28 28-joint count disease activity score DHFR dihydrofolate reductase ジヒドロ葉酸還元酵素 DLBCL diffuse large B cell lymphoma びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 DMARD disease-modifying antirheumatic drug 疾患修飾性抗リウマチ薬 egfr estimated glomerular filtration rate 推算糸球体濾過量 ENTIS European Network of Teratology Information Service ESR erythrocyte sedimentation rate 赤血球沈降速度 ETN etanercept エタネルセプト EULAR European League Against Rheumatism 欧州リウマチ学会 GFR glomerular filtration rate 糸球体濾過量 GGO ground glass opacity すりガラス陰影 GLM golimumab ゴリムマブ GST sodium aurothiomalate 金チオリンゴ酸ナトリウム HAQ-DI health assessment questionnaire-disability index 健康評価質問表を用いた機能障害指数 HRCT high resolution CT 高分解能 CT IFN γ interferon gamma インターフェロンγ IFX infliximab インフリキシマブ IGRA interferon gamma release assay インターフェロンγ 遊離試験

11 略語 フルスペル 和訳 IGU iguratimod イグラチモド IL interleukin インターロイキン JAK 阻害薬 janus kinase 阻害薬 ヤヌスキナーゼ阻害薬 JCR Japan College of Rheumatology 日本リウマチ学会 KL-6 Krebs von den Lungen-6 LEF leflunomide レフルノミド LPD lymphoproliferative disorders リンパ増殖性疾患 LTBI latent tuberculosis infection 潜在性結核感染症 MAC Mycobacterium avium complex MCV mean corpuscular volume 平均赤血球容積 MTX methotrexate メトトレキサート MTX-IR MTX-inadequate response MTX 効果不十分例 NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug 非ステロイド抗炎症薬 NTM non-tuberculous mycobacterium 非結核性抗酸菌 OTIS Organization of Teratology Information Specialists PCR polymerase chain reaction ポリメラーゼ連鎖反応 PSL prednisolone プレドニゾロン QOL quality of life 生活の質 RA rheumatoid arthritis 関節リウマチ RCT randomized controlled trial 無作為比較試験 RF rheumatoid factor リウマトイド因子 SASP salazosulfapyridine サラゾスルファピリジン SDAI simplified disease activity index SP-D surfactant protein-d サーファクタント蛋白 D T2T treat to target 目標達成に向けた治療 TAC tacrolimus タクロリムス TCZ tocilizumab トシリズマブ TNF tumor necrosis factor 腫瘍壊死因子 TOF tofacitinib トファシチニブ tsdmard targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug 分子標的型合成抗リウマチ薬 本略語一覧は一般社団法人日本リウマチ学会がインターネット上で公開しているリウマチ学用語集を参考に作成した. リウマチ学用語集未収録語については各種ガイドライン等を参考にした.

12 日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小委員会 委員長 鈴木康夫東海大学医学部内科学系リウマチ内科 委員 ( 五十音順 ) 亀田 秀人 東邦大学医学部内科学講座膠原病学分野 神戸 克明 東京女子医科大学東医療センター整形外科 佐川 昭 佐川昭リウマチクリニック 冨田 哲也 大阪大学医学部附属病院整形外科 中島亜矢子 東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター 針谷正祥東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター 藤井隆夫和歌山県立医科大学附属病院リウマチ 膠原病科 利益相反 (COI) について 一般社団法人日本リウマチ学会は,COI マネジメント委員会を設置し COI マネジメント規則, 指針ならびに細則に基づき COI 状態を適正に管理している. 以下に,MTX 診療ガイドライン策定委員の COI 関連事項を示す. 1) 研究助成金等に関する受入状況アステラス製薬株式会社, あゆみ製薬株式会社, アッヴィ合同会社, 小野薬品工業株式会社, エーザイ株式会社, サノフィ株式会社, 大正富山医薬品株式会社, 武田薬品工業株式会社, 田辺三菱製薬株式会社, 第一三共株式会社, 中外製薬株式会社, 日本化薬株式会社, ファイザー株式会社, ユーシービージャパン株式会社 2) 講演料 原稿料等に関する受入状況アステラス製薬株式会社, アッヴィ合同会社, エーザイ株式会社, 小野薬品工業株式会社, ジンマー バイオメット合同会社, 田辺三菱製薬株式会社, 中外製薬株式会社, ファイザー株式会社, ブリストル マイヤーズスクイブ株式会社, ヤンセンファーマ株式会社 3) 作成委員の個人的収入に関する受入状況当学会の定めた開示基準に該当するものはない. 4) 企業などが提供する寄付講座の受け入れ状況アステラス製薬株式会社, アッヴィ合同会社, エーザイ株式会社, 小野薬品工業株式会社, 武田薬品工業株式会社, 田辺三菱製薬株式会社, 中外製薬株式会社, 帝人ナカシマメディカル株式会社, 日本ストライカー株式会社, ブリストル マイヤーズスクイブ株式会社, ユーシービージャパン株式会社

13 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

14 緒言 関節リウマチ (rheumatoid arthritis:ra) 治療のパラダイムはこの数年間で大きく変わり, 関節痛や腫脹の軽減から, 関節破壊の停止, 生活機能の維持, 生命予後の改善に主眼が置かれるようになった. そのためには, 発病早期からの強力な従来型合成抗リウマチ薬 (conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug:csdmard) 治療を行い, 治療目標を寛解に定め, 短期的に治療を調整し, 寛解を達成し維持する 目標達成に向けた治療 (treat to target:t2t) 戦略が国際標準となった 1-3).csDMARD の歴史は, 注射金剤やペニシラミンといった古典的 csdmard にはじまり, ブシラミンやサラゾスルファピリジンなどの免疫調節薬の時代を経た後, メトトレキサート (MTX) の承認より新たな時代に入った. MTX は 1988 年, 米国食品医薬品局 (FDA) で抗リウマチ薬として承認されて以来, 海外では広く使用されるようになった. その高い有効率, 継続率, 骨破壊進行抑制効果,Quality of life(qol) 改善効果に加え, 生命予後の改善効果が示されると 4-9) 標準薬 第 1 選択薬に位置づけられるに至った. さらに, 1990 年代後半に開発されたインフリキシマブやエタネルセプトといった生物学的製剤 (biological DMARD:bDMARD) と併用時の有用性が明らかになると,RA 治療のアンカードラッグに位置づけられ, リウマチ医が最も頻用している csdmard となった 10) 年以降も,TNF 阻害薬,IL-6 阻害薬,T 細胞活性化補助シグナル阻害薬など生物学的製剤やJAK 阻害薬のような分子標的型合成抗リウマチ薬 (targeted synthetic DMARD:tsDMARD) の開発が進み,RA 治療は分子標的治療薬時代に入った. このような新しい RA 治療のパラダイムのなかでも,MTX のアンカードラッグとしての位置づけは変わっていない 11,12). 欧米主要 15 カ国の RA 治療実態を調査した報告では MTX の使用率は 83 % であり,MTX 以外の csdmard は % であった 13). MTX がアンカードラッグに位置づけられた理由は,csDMARD のなかで, 最も高い有効率, 忍容性と安全性が報告されていることに加え, 臨床試験における有効率でみれば, 生物学的製剤と同等であることや MTX が効果不十分であった症例に生物学的製剤や JAK 阻害薬を使用する場合,MTX をアンカーとした 12 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

15 併用療法の方が単剤に比べて高い有効率が期待できることなどからである 11,14). それに加えて, 日常診療において,MTX 単剤あるいは他の csdmard との併用で治療されている患者の 2/3 は十分な臨床効果が得られているとの報告がある 15). また,MTX の関節破壊進行抑制効果は生物学的製剤に比べて劣ることが報告されているが, それでも実臨床では % の症例は生物学的製剤と同程度に関節破壊が抑制されており, 生物学的製剤の医療費とリスクを考えればその差は大きくないとの意見がある 11). このような臨床現場における有効性や使用実績も踏まえ,MTX は, 現在の RA 薬物治療体系においてもアンカードラッグとしての役割を果たしていると考えられる. 本邦では 1999 年に MTX が RA 治療薬として承認されたが, 承認用量の上限は 8 mg/ 週であり, また添付文書上の適応は他の低分子 DMARD で効果が得られなかった症例となっていた. しかし, 日本リウマチ学会は本邦における RA 患者コホートと製造販売後調査のデータベースを解析し,16 mg/ 週までの増量の有効性と安全性にかかわる調査報告書を厚生労働省に提出し 16), その結果 2011 年 2 月に公知申請の承認という形で, 成人 RA に対して MTX 16 mg/ 週までの使用や第 1 選択薬としての使用が可能になった. そのため, 日本リウマチ学会は RA 診療にあたる医師が MTX を適正に使用することを目的に 2010 年 9 月に作成された MTX 診療ガイドライン ( 初版 ) を一部改訂し,2011 年 3 月に書籍版として刊行した 17). 高用量承認後 5 年が経過し,RA に対し,8 mg/ 週を超えて MTX が投与された患者の有効性と安全性を調査する特定使用成績調査の最終解析結果がまとまり 18,19), また MTX の単剤治療群あるいは生物学的製剤併用群において 16 mg/ 週 20) まで増量する C-OPERA 試験の成績が発表された. また,MTX との併用試験を行ったイグラチモドや新たな TNF 阻害薬,JAK 阻害薬のような新たな薬剤が 2011 年以降に本邦で承認された. 一方,MTX 開始時のスクリーニング検査としては, 結核やウイルス性肝炎の項目が添付文書に記載され, 副作用の発生状況では免疫抑制に伴う感染症やリンパ増殖性疾患の報告が増加傾向にある 18). このように, 高用量 MTX 使用時の有効性と安全性にかかわる新たなエビデンスが集積されたことから,MTX 診療ガイドライン策定小委員会ではガイドラインの改訂を行うことにした. 緒言 13

16 MTX 診療ガイドライン 2016 年改訂版 には, 新たに蓄積された RA に対する MTX 治療についての国内外でのメタ分析研究, 無作為比較試験 (RCT), コホート研究, その他の観察研究の成績を反映させた. 特に, 本邦における高用量承認後の有効性と安全性にかかわる特定使用成績調査,RCT の結果や症例報告などを総合的に検討し, 推奨される MTX の使用法を示した. 改訂版ガイドラインでは, 各項の推奨をより細やかにし, その根拠となったエビデンスを図表にまとめ, わかりやすくした. また, 第 4 章と第 9 章では, 典型的症例の経過表や画像を掲載した. ガイドライン簡易版は, 実際の診療の場で活用していただくことを目的に, ガイドラインの重要な部分をコンサイスにまとめた. 本ガイドラインの推奨は, あくまで診療上の意思決定を支援するためのものであり, リウマチ診療に携わる経験ある医師の判断に代わるものではない. また, 本ガイドラインは,RA 治療の経験を積んだ専門医を中心に, 使用されることを期待する. References 1 ) Singh JA, et al : 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 64 : , ) Smolen JS, et al : EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis, 73 : , ) Smolen JS, et al : Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 75 : 3-15, ) Aletaha D & Smolen JS : Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. An observational study. J Rheumatol, 29 : , ) Jones G, et al : The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology (Oxford), 42 : 6-13, ) Weinblatt ME, et al : Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum, 37 : , ) Emery P, et al : A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 39 : , ) Choi HK, et al : Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet, 359 : , ) Krishnan E, et al : Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis. Circulation, 110 : , ) Pincus T, et al : Methotrexate as the "anchor drug" for the treatment of early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 21(Suppl 31) : S , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

17 11) Pincus T, et al : Update on methotrexate as the anchor drug for rheumatoid arthritis. Bull Hosp Jt Dis, 71 Suppl1 : S9-19, ) Favalli EG, et al : Methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in the biologic era: still an "anchor" drug? Autoimmun Rev, 13 : , ) Sokka T, et al : QUEST-RA: quantitative clinical assessment of patients with rheumatoid arthritis seen in standard rheumatology care in 15 countries. Ann Rheum Dis, 66 : , ) Yazici Y : Long-term safety of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 28(Suppl 61) : S65-67, ) Pincus T : RAPID3, an index of only 3 patient self-report core data set measures, but not ESR, recognizes incomplete responses to methotrexate in usual care of patients with rheumatoid arthritis. Bull Hosp Jt Dis, 71 : , ) 日本リウマチ学会情報解析研究所 : メトトレキサート (MTX) の週 8mg を超えた使用の有効性と安全性に関する研究 : 日本の 3 つの RA 患者のコホート (IORRA REAL NinJa) 研究 ) 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2011 年版 ( 日本リウマチ学会 MTX 診療ガイドライン策定小委員会 / 編 ), 羊土社, ) リウマトレックス 適正使用情報 Vol.21- 重篤な副作用および死亡症例の発現状況 -,- 特定使用成績調査の最終報告 -, ファイザー株式会社,2015 年 6 月 19) リウマトレックス 特定使用成績調査 - 関節リウマチに対して 8mg/ 週を超える投与に関する調査 - 総括報告書, ファイザー株式会社,2016 年 2 月 20) Atsumi T, et al : The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis, 75 : 75 83, 2016 緒言 15

18 第 1 章 適応 推奨 ❶ 関節リウマチ (RA) と診断されて予後不良と思われる患者では, リスク ベネフィットバランスに鑑みて,MTX を第 1 選択薬として考慮する. 推奨 ❷ 他の従来型合成抗リウマチ薬の通常量を 2 3 カ月以上継続投与しても治 療目標に達しない RA 患者には, 積極的に MTX への変更または MTX の追 加併用投与を考慮する. RA において関節炎が持続していれば, 特に csdmard 治療下では相応の関節破壊の進行を認めることが実証されていることから 1-6), 疾患活動性を評価し, それが目標以下となるまで治療を最適化することにより, 長期的な健康に関する QOL を最大限にする treat to target 7) という考え方が, 全世界に普及しつつある. これに伴って, 欧州リウマチ学会 (EULAR) 推奨では, 将来における機能障害 ( の進行 ) を回避可能な活動性コントロール状態として, 寛解が治療目標, 低活動性がすべての患者に最低限求められる状態とされ, 可及的すみやかにその状態に到達させるために, アンカードラッグである MTX の第 1 選択薬としての使用が推奨されている 8). わが国においても, 予後不良因子を有する日本人早期 RA 患者を対象とした臨床試験において,MTX を初回治療に用いたエビデンスも蓄積されつつある 9,10). したがって,RA 患者のなかでも特に予後不良と思われる患者に対しては, 年齢や合併症などのリスクと, 早急な疾患活動性コントロールのベネフィットとのバランスに鑑みて, 海外と同様に MTX を最初の csdmard として投与することを考慮すべきである. 一方, 上記以外の RA 患者では, 副作用の危険因子などを考慮して第 1 選択の csdmard を決定すべきである. そして他の csdmard を第一選択薬として通常量を 2 3 カ月以上継続投与しても, 将来における機能障害 ( の進 16 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

19 第1 章 表 1 RA の予後不良因子 米国リウマチ学会推奨 (2012) 欧州リウマチ学会推奨 (2013) 低活動性 : 最低限求め DAS28-ESR 3.2, SDAI 11, CDAI 10 られる状態 HAQ-DI 高値などの身体機能制限 非常に高い疾患活動性 骨びらん 早期からの関節破壊の存在 関節外症状 リウマトイド因子または抗シトルリン リウマトイド因子または抗シトル化ペプチド / 蛋白抗体 ( 高値 * ) 陽性リン化ペプチド / 蛋白抗体陽性 * 基準値上限の 3 倍を超える. 表 2 疾患活動性の評価と治療目標 DAS28-ESR < 2.6 圧痛関節数 1, 腫脹関節数 1, 血清 CRP 1(mg/dL), 寛解 : 治療目標 患者全般評価 1(/10 cm) SDAI 3.3 CDAI 2.8 行 ) が避けられない状態と考えられる RA 患者には, 可能な限り MTX を投与すべきである. 予後不良因子として, 米国リウマチ学会 (ACR) 推奨 (2012) では HAQ-DI (health assessment questionnaire-disability index) 高値などの身体機能制限の存在, 骨びらんの存在, 関節外症状の存在, リウマトイド因子 (RF) または抗シトルリン化ペプチド / 蛋白抗体 (ACPA) 陽性があげられた 11). 一方, 欧州リウマチ学会 (EULAR) 推奨であげられた予後不良因子は, 非常に高い疾患活動性, 早期からの関節破壊の存在, リウマトイド因子または抗シトルリン化ペプチド / 蛋白抗体 ( 高値 ) 陽性である 8) ( 表 1). 疾患活動性評価法として欧米では DAS(disease activity score)28-esr 12) が最もよく用いられているが, そのほか SDAI(simplified disease activity index), CDAI(clinical disease activity index) などの確立した評価法を用いてもよい. DAS28-ESR では DAS28-ESR < 2.6 を寛解,DAS28-ESR 3.2 を低活動性としており, さらに 2011 年に新しい寛解基準が提唱されている 13) ( 表 2). 第 1 章適応 17

20 References 1) Wick MC, et al : Relationship between inflammation and joint destruction in early rheumatoid arthritis: a mathematical description. Ann Rheum Dis, 63 : , )Grigor C, et al : Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet, 364 : , )Smolen JS, et al : Evidence of radiographic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum, 52 : , )Smolen JS, et al : Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis, 68 : , )Landewé R, et al : Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept plus methotrexate: results from the trial of etanercept and methotrexate with radiographic and patient outcomes. Arthritis Rheum, 54 : , )Aletaha D, et al : Rheumatoid arthritis joint progression in sustained remission is determined by disease activity levels preceding the period of radiographic assessment. Arthritis Rheum, 60 : , )Smolen JS, et al : Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 69 : , )Smolen JS, et al : EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis, 73 : , )Takeuchi T, et al : Adalimumab, a human anti-tnf monoclonal antibody, outcome study for the prevention of joint damage in Japanese patients with early rheumatoid arthritis: the HOPEFUL 1 study. Ann Rheum Dis, 73 : , )Atsumi T, et al : The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis, 75 : 75 83, )Singh JA, et al : 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 64 : , )Prevoo ML, et al : Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 38 : 44-48, )Felson DT, et al : American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis, 70 : , 2011/Arthritis Rheum, 63 : , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

21 第 2 章 推奨 ❸ 第2 章禁忌と慎重投与 妊婦, 本剤成分に対する過敏症, 胸 腹水を認める患者や, 重大な感染症や血液 リンパ系 肝 腎 呼吸器障害を有する患者は投与禁忌である. 軽度の臓器障害を有する患者や, 高齢者, 低アルブミン血症を認める患者には, 特に慎重に経過観察しながら投与する. 1 投与禁忌 1. 妊婦または妊娠している可能性やその計画のある患者, 授乳中の患者 2. 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者 3. 重症感染症を有する患者 4. 重大な血液 リンパ系障害を有する患者 1 骨髄異形成症候群, 再生不良性貧血, 赤芽球癆の病歴のある場合 2 過去 5 年以内のリンパ増殖性疾患の診断あるいは治療歴のある場合 3 著しい白血球減少あるいは血小板減少上記の判定には以下の基準を目安とするが, 合併症の有無などを考慮して判断する ❶ 白血球数 < 3,000/mm 3 ❷ 血小板数 < 50,000/mm 3 5. 肝障害を有する患者 1 B 型または C 型の急性 慢性活動性ウイルス性肝炎を合併している場合 2 肝硬変と診断された場合 3 その他の重大な肝障害を有する場合 第 2 章禁忌と慎重投与 19

22 6. 高度な腎障害を有する患者上記の判定には, 以下の基準を参考とする. 透析患者や腎糸球体濾過量 (GFR)< 30 ml/ 分 /1.73m 2 に相当する腎機能障害 7. 胸水, 腹水が存在する患者 8. 高度な呼吸器障害を有する患者上記の判定には, 以下の基準を参考とする. 1 低酸素血症の存在 ( 室内気で PaO 2 < 70 Torr) 2 呼吸機能検査で % VC < 80 % の拘束性障害 3 胸部画像検査で高度の肺線維症の存在 2 慎重投与 1. 高齢者 2. 感染症を合併, あるいは反復する患者 MTX 開始前に活動性感染症があれば, 可能な限りその治療を優先する. また, 関節リウマチ (RA) 患者においては, 高齢, 既存の肺疾患, 副腎皮質ステロイド使用, 糖尿病などが感染症の共通リスク因子として報告されている 1-3). 感染リスクが高いと考えられる患者では, 症例に応じてワクチン接種や化学予防を行い, 投与後, 慎重に経過を観察する.65 歳以上の高齢者では肺炎球菌ワクチンの投与を可能な限り実施し, インフルエンザワクチン投与も毎年可能な限り実施する. 年齢 病歴 胸部画像所見 インターフェロンガンマ (IFN γ) 遊離試験 (T スポット. TBまたはQuantiFERON TB ゴールド ) ツベルクリン反応などから総合的に潜在性結核感染症が疑われる症例には, イソニアジド (300 mg/ 日, 低体重者では 5 mg/kg 体重 / 日 ) の投与を考慮する. 年齢 病歴 副腎皮質ステロイド使用量 血清 IgG 値 末梢血リンパ球数などから総合的にニューモシスチス肺炎の発生リスクが高いと判断される症例には, スルファメトキサゾール トリメトプリム (ST 合剤 )(1 錠または 1 g/ 日, 連日, あるいは,2 錠または 2 g/ 日, 週 3 回 ) による化学予防を考慮する ( 表 3). 水痘や帯状疱疹にも十分に注意する ( 第 9 章, p.74 参照 ). 20 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

23 表 3 MTX 慎重投与に相当する患者とその対応 状態 対応 感染症リスクが高い 血液 リンパ系 障害を有する 低アルブミン血症を有する 肝障害を有する 腎障害を有する 呼吸器障害を有する 65 歳以上の高齢者 潜在性結核感染症が疑われる例 ニューモシスチス肺炎の発症リスクが高いと判断される例 白血球数 < 4,000/mm 3 血小板数 < 100,000/mm 3 薬剤性骨髄障害の既往 白血球数 < 3,000/mm 3 血小板数 < 50,000/mm 3 は投与禁忌 リンパ増殖性疾患の既往 過去 5 年以内の既往は投与禁忌 リンパ節腫脹 血清アルブミン < 3.0 g/dl アルコール常飲者 B 型肝炎ウイルスキャリア, 既往感染患者 C 型肝炎ウイルスキャリア AST,ALT,ALP 値が基準値の上限の 2 倍を超える場合 腎糸球体濾過量 (GFR) < 60 ml/ 分 /1.73m 2 に相当する腎機能を有する場合 透析患者や GFR<30 ml/ 分 /1.73m 2 に相当する腎障害は投与禁忌 画像検査で, 間質性肺炎, COPD, 非結核性抗酸菌症の疑い 間質性肺炎 ( 軽度 ) 肺炎球菌ワクチンの投与 インフルエンザワクチンを毎年投与 イソニアジドの投与 300 mg/ 日, 低体重者では 5 mg/kg 体重 / 日 スルファメトキサゾール トリメトプリムによる化学予防 1 錠または顆粒 1 g/ 日を連日あるいは 2 錠または顆粒 2 g/ 日を週 3 回 可能な限り葉酸を最初から併用 他の治療選択肢がないか十分に検討 悪性リンパ腫を疑う臨床徴候がないことを確認した後,MTX 投与を開始 MTX 減量投与と葉酸の併用投与 飲酒を控えるように指導 MTX 投与は極力避ける MTX 投与が避けられない場合 : 抗ウイルス薬による治療を先行 ( 消化器内科専門医と要相談 ) MTX 投与開始前に消化器内科専門医などへの相談を考慮 原因を精査し, 投与可能か判断する. 投与する場合は, 葉酸を併用しながら低用量から開始する 葉酸を併用しながら低用量より MTX 投与を開始 症状, 末梢血検査, 肝機能などの推移を注意深く観察 精査 ( 呼吸器専門医への相談も考慮 ) 進行がないか, 少なくとも 3 カ月間は経過観察 ( 自覚症状, 身体所見, 画像所見 ) KL-6 や SP-D などの血清バイオマーカーの値は参考程度に とどめる第2 章第 2 章禁忌と慎重投与 21

24 3. 血液 リンパ系障害を有する患者白血球数 < 4,000/mm 3, 血小板数 < 100,000/mm 3 を認める患者や薬剤性骨髄障害の既往のある患者には可能な限り葉酸を MTX 投与開始時から併用し, 投与後慎重に経過観察する. リンパ増殖性疾患の既往を有する患者への投与は, 他の治療選択肢がないかどうかを十分慎重に検討すべきである. リンパ節腫脹を認める患者では MTX 投与開始前に悪性リンパ腫を疑う臨床徴候がないことを確認する. 投与後にリンパ節腫脹の出現や増大を認めた場合は,MTX 治療を一時中断したうえで精査すべきである. 4. 低アルブミン血症を有する患者血清アルブミン低値 ( 目安として< 3.0 g/dl) は血漿中で遊離 MTX 濃度を高めて作用を増強するため, 汎血球減少などの用量依存性副作用を生じやすくし, 間質性肺炎 (MTX 肺炎 ) のリスクともなる 4, 5). したがって, 減量投与と葉酸の併用投与を考慮する. 5. 肝障害を有する患者アルコール常飲者には飲酒を極力控えるよう指導する.B 型肝炎ウイルスキャリアおよび既往感染のRA 患者では MTX 投与中あるいは投与中止後の劇症化が報告されており,B 型肝炎 急性 B 型肝炎 8 例, 劇症肝炎 7 例の死亡例が集積されている 6).MTX 投与開始前に,B 型肝炎ウイルスのスクリーニング検査を実施し,B 型肝炎ウイルスキャリアあるいは HBV-DNA 陽性の既往感染者の場合は, 消化器内科専門医と相談のうえ, 抗ウイルス薬による治療を先行させる 7).C 型肝炎ウイルスキャリアの RA 患者では同様な報告はないが, ウイルス性肝炎が増悪する可能性が否定できないため,MTX 投与開始前に消化器内科専門医などへの相談を考慮し, リスク ベネフィットバランスを慎重に検討する. 肝炎ウイルスが陰性にもかかわらず,MTX 投与前の AST,ALT,ALP 値が基準値の上限の 2 倍を超える場合は, 原因を精査し, 投与可能か判断する. 投与する場合は, 葉酸を併用しながら低用量から開始する. 6. 腎障害を有する患者腎糸球体濾過量 (GFR)< 60 ml/ 分 /1.73m 2 に相当する腎機能障害を有する場合には, 葉酸を併用しながら低用量より開始し, 症状, 末梢血検査, 肝機能などの推移を注意深く観察する必要がある 8). 特に高齢者や罹病期間の長い RA 患者で 22 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

25 は筋肉量の減少を反映して血清クレアチニン値が低値となるため, 必要に応じて, 性別 年齢 体重を加味した推算 GFR 1 値注やクレアチニンクリアランス, シスタチン C の値を参考にしながら腎機能を評価する. 汎血球減少による死亡例のほとんどが腎機能障害を有する高齢患者に認められていることに留意する. 注 1:GFR を推算するには下記の推算式が用いられる 9). 日本腎臓学会基準(2012 年 ) ( 図 1) 血清クレアチニン (Cr) による egfr 推算式 男性 :egfr(ml/ 分 /1.73m 2 )= 194 Cr 年齢女性 : 男性の egfr 推算式に をかける 血清シスタチン C による egfr 推算式男性 :egfrcys(ml/ 分 /1.73m 2 )=(104 Cys-C 年齢 )- 8 女性 :egfrcys(ml/ 分 /1.73m 2 )=(104 Cys-C 年齢 )- 8 Cockcroft-Gault のクレアチニンクリアランス計算式 男性 :Ccr(mL/ 分 )=(140 - 年齢 ) 体重 /(72 Cr) 女性は男性の推算式に 0.85 をかける第2 章7. 呼吸器障害を有する患者画像検査で間質性肺炎の存在, 慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease:copd) などの慢性肺疾患, 非結核性抗酸菌症を否定できない陰影を認めた場合には, 呼吸器専門医への相談を含めた精査を考慮する. 軽度の間質性肺炎の場合, 少なくとも 3 カ月間は自覚症状, 身体所見, および画像所見を観察し, 進行がないことを確認する.KL-6 や SP-D など血清バイオマーカーの有用性は, 個々の患者における診断や活動性の指標としては限定的であり, 参考程度にとどめる. 非結核性抗酸菌症はRA の気管支拡張症や細気管支炎と画像の区別はしばしば困難であり, 注意を要する. References 1) Doran MF, et al : Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 46 : , )Wolfe F, et al : Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum, 54 : , )McLean-Tooke A, et al : Methotrexate, rheumatoid arthritis and infection risk: what is the evidence? Rheumatology (Oxford), 48 : , )Alarcon GS, et al : Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann Intern Med, 127 : , 1997 第 2 章禁忌と慎重投与 23

26 G1+2 G3a G3b G4 G5 男性用血清 Cr に基づく GFR 推算式早見表 (ml/ 分 /1.73m 2 ) egfrcreat=194 Cr 年齢 ( 歳 ) 血清 Cr 年齢 (mg/dl) 酵素法で測定した Cr 値を用いてください 18 歳以上にのみ適用可能です 小児には使用できません 男性用 血清シスタチン C に基づく GFR 推算式早見表 (ml/ 分 /1.73m 2 ) egfrcys=( 104 Cys-C 年齢 ( 歳 ) )-8 血清 Cys-C 年齢 (mg/dl) 国際的標準物質に基づいた測定値を用いてください 18 歳以上にのみ適用可能です 小児には使用できません 図 1 egfr 男女 年齢別早見表 ( 文献 9 より転載 ) 24 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

27 注 )GFR 区分は小数点以下 2 桁で考慮していますので,30 ml/ 分 /1.73m 2 でも G4,15.0 ml/ 分 /1.73m 2 でも G5 としている部分があります. 女性用血清 Crに基づくGFR 推算式早見表 (ml/ 分 /1.73m 2 ) egfrcreat=194 Cr 年齢 ( 歳 ) 第2 章血清 Cr 年齢 (mg/dl) 女性用血清シスタチン C に基づく GFR 推算式早見表 (ml/ 分 /1.73m 2 )egfrcys=( 104 Cys-C 年齢 ( 歳 ) 0.929)-8 血清 Cys-C 年齢 (mg/dl) 第 2 章禁忌と慎重投与 25

28 5 )Ohosone Y, et al : Clinical characteristics of patients with rheumatoid arthritis and methotrexate induced pneumonitis. J Rheumatol, 24 : , ) リウマトレックス 適正使用情報 Vol.21- 重篤な副作用および死亡症例の発現状況 -,- 特定使用成績調査の最終報告 -, ファイザー株式会社,2015 年 6 月 7 ) 坪内博仁, 他 : 免疫抑制 化学療法により発症する B 型肝炎対策 : 厚生労働省 難治性の肝 胆道疾患に関する調査研究 班劇症肝炎分科会および 肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究 班合同報告. 肝臓,50:38-42, )The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis Clinical Trial Archive Group. J Rheumatol, 22 : , ) CKD 診療ガイド 2012 ( 日本腎臓学会 / 編 ), 東京医学社, 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

29 第 3 章 1 用量 1) 開始時投与量 ( 図 2) MTX は原則,6 8 mg/ 週で経口投与を開始する. 開始時投与量は副作用危険因子や疾患活動性, 予後不良因子を考慮して決定する. 特に, 予後不良因子をもつ非高齢者では,8 mg/ 週で開始することが勧められる. 推奨 ❹ 第3 章用量 用法 海外で行われた開始時投与量と有効性を比較した試験の成績では MTX 7.5 mg/ 週で治療を開始した場合,6 週後に効果不十分で増量が必要となる症例が % であることや mg/ 週で治療を開始した場合,5 7.5 mg/ 週で開始した場合と比べて, 有効性が高く安全性に差がない 1-4) ことが報告されている. これらの事実をもとに, リウマチ専門医会議が作成したガイドラインでは, 開始時投与量は 10 mg/ 週未満であるべきでないと提言している 5). その後の海外のエビデンスをもとにした MTX 使用法に関する推奨では最適な開始時用量は mg/ 週であると述べられており 6), その後の系統的文献レビューでも確認されている 7, 8). 本邦での関節リウマチ (RA) に対する MTX の至適用量検討試験では,2 mg/ 週, 6 mg/ 週,9 mg/ 週が比較されたが,2 mg/ 週の効果は低く, また 9 mg/ 週は 6 mg/ 週に比べてやや指標の改善が良かったが有意差はなく, 白血球減少や肝酵素上昇の頻度がやや多かったことから当時の用量が決まった経緯がある 9). 葉酸併用投与はされていなかったため, 現在の MTX 投与状況とはかなり異なっているが, 添付文書上は, 通常, 投与開始は 6 mg/ 週となっている.16 mg/ 週までの 第 3 章用量 用法 27

30 副作用危険因子 (+) 高齢者 低体重 腎機能低下 肺病変 (+) アルコール常飲 NSAID など複数薬物の内服 2~4 mg/ 週で開始し, 慎重に漸増 適宜, 葉酸併用最大投与量は少なめに設定 通常 治療目標達成 継続 治療目標達成 継続 6~8 mg/ 週で開始適宜, 葉酸併用 予後不良因子 (+) 非高齢者 高活動性 血清反応 * ( 高値 ** ) 陽性 骨びらん 身体機能制限 効果不十分であれば 4 週ごとに週 2 mg 増量 8 mg/ 週で開始. 適宜, 葉酸併用 10~12 mg/ 週まで増量葉酸併用 効果不十分であれば 2 週ごとに週 2 mg あるいは 4 週ごとに週 4 mg 増量 効果不十分 MTX をアンカーとした併用療法 漸増 16 mg/ 週 csdmard 併用 生物学的製剤併用 トファシチニブ *** 併用 図 2 開始時投与量とその後の用量調節 * リウマトイド因子 (RF), 抗シトルリン化ペプチド / 蛋白抗体 (ACPA). ** 基準値上限の 3 倍を超える. *** トファシチニブは製造販売後調査実施中であるので,csDMARD, 生物学的製剤併用を優先する. 高用量承認後,MTX を 8 mg/ 週より開始し,4 週ごとに週 4 mg 増量し,8 週目以降は 16 mg/ 週を維持する研究デザインで行われた C-OPERA 試験の成績が発表され, 本邦でも 8 mg/ 週で開始し rapid dose escalation を行うプロトコールの有効性と安全性が確認された 10). 開始時投与量については,MTX 10 mg/ 週と 25 mg/ 週を非経口的に投与し効果を比較した試験や,MTX を経口的に15 mg/ 週と25 mg/ 週で投与開始し効果を比較した試験では, 有効性に差はなく 11, 12),15 mg/ 週以上の高用量で治療を開始する必要はない. 最近の,MTX を対照とした生物学的製剤の臨床試験では 7.5 mg/ 週で開始し,8 週間までに最大投与量に増量する研究プロトコールで行われていることが多い 13, 14). 最近のT2T 治療戦略では, 治療開始後 6 カ月以内の目標達成をめざすことから 15), 海外の推奨も踏まえ, 開始時投与量は 6 8 mg/ 週が妥当である. 特に, 非高齢 1 者でかつ高活動性注, 2 3 関節破壊の予後不良因子注のある症例または難治例注では, 8 mg/ 週での治療開始が勧められる. 28 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

31 注 1: 活動性評価には DAS28,SDAI,CDAI などの総合疾患活動性評価を用いて評価する ) 注 2: 予後不良因子 : 第 1 章 - 表 1(p.17) 参照. 注 3: 難治例 : 罹病期間 > 2 年, 他の低分子 DMARD 2 剤以上で効果不十分. 罹病期間が長い症例では短い症例に比べて, 低分子 DMARD の有効率, 寛解率が低いことが報告さ れている. 低用量で治療開始が勧められる症例 ( 図 2) 1 高齢者,2 低体重,3 腎機能低下症例,4 肺病変を有する例,5アルコール常飲者,6 NSAID 複数内服例. 第MTX の有効性と副作用発現は用量依存性があることが報告されている 3, 4). こ 3 章れらの症例では, 用量依存性副作用 ( 肝酵素上昇, 消化器症状, 口内炎, 血液障害 ) が発現しやすいので, より低用量で治療を開始し, 安全性を確認しながら増量する. 低体重者では, より低用量の MTX 投与で副作用が出現する可能性が指摘されている 19). 既存の肺病変がある症例では感染リスクが高いことが知られており, また, アルコール常飲者は潜在的葉酸欠乏状態である可能性がある.NSAID 複数使用例では,MTX の排泄が遅延する可能性が指摘されている. 2) 増量および用量の調節と最大投与量 推奨 ❺ MTX 治療開始後,4 週間経過しても治療目標に達しない場合は増量する. 通常, 増量は 1 回に 2 mg ずつ行う. 高疾患活動性, 予後不良因子をもつ 非高齢者では,2 週ごとに 2 mg あるいは 4 週ごとに 4 mg ずつ迅速に増量 してもよい ( 図 2). 推奨 ❻ 副作用危険因子がなく, 忍容性に問題なければ mg/ 週まで増量する. 効果が不十分であれば, 最大 16 mg/ 週まで漸増することができるが, 他の 従来型合成抗リウマチ薬や生物学的製剤の併用を考慮してもよい ( 図 2) 年の MTX 使用法に関する海外の推奨では, 投与量増量の判断をする時期 は, 投与開始後 6 週間後 6) と定めている.MTX 投与開始 4 週間後の有効率は %( 最終有効率の約 50 %) と報告されており 20), 特に低用量では MTX の最大 第 3 章用量 用法 29

32 効果を判定するのには,2 週間は短期間と考えられる. 一方, 最近の低分子 DMARD による T2T 戦略の有効性を検証した報告では,4 週ごとに RA 疾患活動性を評価し治療を強化した症例では 3 カ月ごとに評価した症例に比べて, 寛解率が高く, 関節破壊も進行しなかった 21, 22).T2T 治療戦略では, 治療開始後 3 カ月で有効性を評価し,6 カ月以内に治療目標達成をめざしている. 本邦で行われた C-OPERA 試験では 8 mg/ 週で開始し,4 週ごとに 4 mg 増量し, 治療開始 8 週後には最大用量の 16 mg/ 週まで到達するプロトコールである 10). 最近, 海外で行われた FUNCTION 試験では 7.5 mg/ 週で治療開始し,8 週までに 20 14) mg/ 週まで増量,AVERT 試験では 7.5 mg/ 週で開始し,6 8 週までに mg/ 週まで増量するプロトコールで行われた 13). これらの投与法の忍容性が確認されていることから,MTX 治療開始あるいは増量後は 2 4 週ごとに RA 疾患活動性を評価しながら, 効果が不十分であれば投与量を再考し, 治療開始後 8 12 週までに目標である最大投与量まで増量することが望ましい.MTX 投与により RA 活動性が低下しても, 目標に達しない場合は, 用量を増やすことによりさらなる改善が期待できる. 最大投与量は 16 mg/ 週まで増量可能であるが, 増量の際の目標とする用量は mg/ 週とした. 海外の推奨では, 効果不十分であれば, 安全性を考慮しながら mg/ 週まで増量が勧められている 6). 本邦では承認以来, 用量の上限は 8 mg/ 週であったが, 用量増量に関する公知申請が承認され, 最大 16 mg/ 週まで投与が可能になって 4 年以上が経過し,MTX 用量も 8 mg/ 週を超える症例が年々増加している 23). MTX の RA に対する有効性に用量依存性があることは多くの臨床試験で確認されている.MTX の投与量別効果を二重盲検無作為比較試験で検討した成績では 5 20 mg/ 週の間で用量依存性が示されているが,15 mg/ 週を超えると, 一部の治療効果の指標はプラトーに達してくる 24). また,15 mg/ 週の用量を超えると, 経口投与より皮下, 筋肉内投与の方が有効性が高く, 消化管症状が少ないことが報告されている 25). C-OPERA 試験は治療開始後 8 週で 16 mg/ 週まで増量するプロトコールで行われたが, 試験期間中の MTX 平均投与量は 11.6 mg/ 週 ( 中央値 11.9 mg/ 週 ) であり, 最終 MTX 用量は 10.5±5.2 mg/ 週 ( 中央値 12.0 mg/ 週 ) であった. また, 30 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

33 MTX を 16 mg/ 週服用していた症例は全体の約 3 割であった. このことは, 本邦では 16 mg/ 週まで忍容性のある症例は多くはないことを示している 10). 一方,MTX 8 mg/ 週を超えた高用量の有効性と安全性を検証する特定使用成績調査の成績では,8 10 mg/ 週以上に増量することにより寛解症例は 24 週調査群で 10.5 % から 32.5 % へ,52 週調査群では 16.9 % から 47.1 % まで増加した 26). 以上の成績から, 日本人ではMTX 12 mg/ 週は忍容性に問題ないこと, また8 mg/ 週で寛解に至らない症例でも,10 mg/ 週以上の増量により寛解が達成できる症例が相当数い第ることが示唆される. したがって,MTX 単剤で効果不十分であれば,10 12 mg/ 週 3 章までは増量することが勧められる. 目標用量の mg/ 週まで増量後もさらに十分な効果が得られない場合は, 個々のリスク ベネフィットのバランスを考えながら最大 16 mg/ 週までの漸増やMTX をアンカーとして他のcsDMARD や生物学的製剤あるいは JAK 阻害薬との併用療法のいずれかを選択する. 高用量まで使用することにより, 寛解例 著効例の増加や治療効果減弱例への対応が可能になる反面, 用量依存性副作用の頻度が増加し, 免疫抑制作用は強まることを念頭に, 定期的な副作用モニタリングを必ず行いながら, 葉酸を適切に併用することが重要である. MTX 治療により十分効果が得られても, 治療経過中に治療効果が減弱することが報告されている ( エスケープ現象 ). 一般的には, 治療効果の減弱の際には MTX の増量により, 再び効果が得られることが多いので, 安全性に考慮しながら増量を試みる. 推奨 ❼ 2 用法 1 週間あたりの MTX 投与量を 1 回または 2 3 回に分割して,12 時間間隔で 1 2 日間かけて経口投与する. 1 週間あたりの全量を 1 回投与することも可能であるが,8 mg/ 週を超えて投与するときは, 分割投与が望ましい ( 図 3). 第 3 章用量 用法 31

34 ~8 mg/ 週内服 11 日 1 回 ( 朝 ) 投与 投与方法 21 日 2 回,12 時間ごと ( 朝夕 ) に投与 32 日にかけて 3 回,12 時間ごと ( 朝夕朝 ) に投与 MTX の投与 葉酸の投与 適宜, 葉酸 5mg を 1 日 1 回 ( 朝 ) 投与 MTX 休薬 (6 日間 ) ( 日 ) MTX 休薬 (6 日間 ) MTX 休薬 (5 日間 ) 10~16 mg/ 週内服 11 日 2 回,12 時間ごと ( 朝夕 ) に投与 投与方法 22 日にかけて 3 回,12 時間ごと ( 朝夕朝 ) に投与 32 日にかけて 4 回,12 時間ごと ( 朝夕朝夕 ) に投与 適宜, 葉酸 5mg を 1 日 1 回 ( 朝 ) 投与 MTX 休薬 (6 日間 ) ( 日 ) MTX 休薬 (5 日間 ) MTX 休薬 (5 日間 ) 図 3 MTX の用量別投与法 MTX 6 mg/ 週の用量であれば,1 カプセルないし 1 錠 (2 mg) を 12 時間間隔で 3 回,2 日間にわたって服用し, 残りの 5 日間は休薬する.8 mg/ 週の用量であれば,2 日間にわたって 12 時間ごとに カプセル ( 錠 ) を服用するのが本邦での標準的な服用法であった.RA に対する MTX 投与法は海外では単回投与が一般的であり, 本邦でも若年性特発性関節炎に対しては単回投与が認められている. 経口投与した場合の bioavailability( 生物学的利用能 ) は MTX 投与量や単回投与 / 分割投与で異なる 27-30). 本邦において単回投与と分割投与のbioavailability を比較した成績はないが,MTX 単回経口投与と皮下注投与の bioavailability の比較は海外で検討されている.MTX の皮下注製剤は経口投与で効果不十分例や忍容性 32 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

35 がない症例に海外で使用されている 31).Braun らは MTX 15 mg/ 週の皮下注投与と経口投与を比較した結果, 皮下注投与の有効性がまさっていた 32). また,MTX 用量別に皮下注投与と経口投与の bioavailability を比較した成績では,10 mg/ 週の用量でも, 皮下注投与の方が経口投与より bioavailability は 25 % 高く,15 mg/ 週を超えるとその差は大きくなる 33). このように,MTX 高用量における皮下注投与の有効性が経口投与に比べて高いことは bioavailability で説明されている. 以上の成績は mg/ 週でも, 経口単回投与の bioavailability は皮下注投与よ第り劣ることを示している. また, 海外の成績では MTX 8 mg/ 週以内の投与量にお 3 章いては単回投与と分割投与の bioavailability に差はないが,25 35 mg/ 週の高用量投与の場合は, 分割投与の方が bioavailability は高いことが示されている 34). 一方, 高用量を単回投与した場合は, 嘔気などの消化管症状の発現が問題になることがあり,RA 患者における MTX 使用法についてのカナダリウマチ学会の推奨ではMTX 経口分割投与あるいは皮下注投与が消化器症状の軽減策として示されている 35). したがって,MTX 8 mg/ 週を超えて使用する際は,1 2 日にかけて,1 週あたりの投与量を 12 時間ごとに分割投与する方が, 消化器症状が少なく,bioavailability が高い可能性がある. 高用量使用時の特定使用成績調査では,2 日にかけて分 3 投与が全例の約 2/3 を占め,1 日 2 回投与が約 25 % であった.2 日にかけての分 4 投与は 5 10 % で, 1 週間あたりの投与量を 1 回で服用する症例は 4 % 未満であった 26). MTX 8 mg/ 週以下の用量では, 朝 1 回投与も可能であるが,12 時間ごとの 1 日 2 回投与あるいは初日から 2 日目にかけての 2 3 回投与でもよい.MTX mg/ 週の用量では,12 時間間隔で 1 日 2 回あるいは初日から 2 日目にかけて,12 時間間隔で 3 4 回に分割投与する.1 回または 2 回分割投与の場合は, 残りの 6 日間,3 4 回分割投与の場合は残りの 5 日間は休薬し, このサイクルを 1 週ごとにくり返す. 第 3 章用量 用法 33

36 3 併用療法における MTX 1)MTX と従来型合成抗リウマチ薬との併用療法 推奨 ❽ MTX を十分量 ( 通常 mg/ 週以上 ) 継続的に使用して,3 6 カ月経過しても治療目標に達しない場合は, 従来型合成抗リウマチ薬の併用は選択肢の 1 つである. その場合,MTX との併用により有効性が確認されているブシラミン (BUC), サラゾスルファピリジン (SASP), イグラチモド (IGU), タクロリムス (TAC) を推奨する. MTX 効果不十分例 (step up) や重症 難治性 RA(parallel, step down) に対して DMARD 併用療法の有用性が報告されている 17, 18, 36, 37).ACRのcsDMARD と生物学的製剤の使用に関する推奨 2012 年改訂版では 17), 推奨されている DMARD 併用療法のほとんどが MTX を基本薬としている. 有効性が報告され, かつ本邦で使用可能な組み合わせを表 4に示す. シクロスポリン A(CYA) は, 本邦では RA 治療薬として承認されていないが, 早期 RA あるいは MTX-IR 症例において,MTX との併用療法の有効性が報告されている 38, 39). 使用する際は, 説明と同意が必要である. SASP は, 早期 RA あるいは SASP-IR 症例において MTX との併用効果が示されているが 40-42), 早期 RA を対象とした臨床試験では,MTX 単剤と比較して有効性の差は小さい 43). MTX +レフルノミド (LEF) 44),MTX + 注射金剤 (GST) 45),MTX + TAC 46, 47), MTX + IGU はMTX-IR 症例に対して追加併用療法の有効性が報告されている 48, 49). MTX + LEF の併用に関しては, 海外において有効性が報告されているが, 両剤の併用により免疫抑制作用が強力になり, また間質性肺炎, 骨髄障害, 肝障害の副作用が重複することから,LEF 関連の間質性肺炎の発現率が高い本邦では, 既存の肺病変がない非高齢者など慎重に適応症例を選択する必要がある. BUC は本邦で MTX-naïve の早期 RA を対象にした MTX,BUC, 両者併用の 34 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

37 表 4 有効性が確認されている MTX をアンカーとした csdmard 併用療法 csdmard 報告者対象臨床試験 ( 併用 csdmard の用量 ) 併用療法のタイプ MTX 用量 mg/ 週 シクロスポリン A(CYA) サラゾスルファピリジン (SASP) Tugwell P, ) MTX-IR MTX vs MTX + CYA(2.97 mg/kg) step-up 15 Marchesoni A, ) 早期 RA MTX vs MTX + CYA(3 4 mg/kg) parallel Capell HA, ) (MASCOT 試験 ) SASP-IR MTX vs SASP vs MTX + SASP (40 mg/kg 目標用量 ) step-up Dougados M, ) 早期 RA MTX vs SASP vs MTX + SASP(2 g) parallel 15 Haagsma CJ, ) SASP-IR MTX vs SASP vs MTX + SASP(nd) parallel Haagsma CJ, MTX vs SASP vs MTX + SASP(3 g) 早期 RA ) 併用群 各単剤群 ( 併用群で有効傾向 ) parallel 15 レフルノミド Kremer JM, (LEF) ) MTX-IR MTX vs MTX + LEF(20 mg) step-up Lehman AJ, 注射金剤 ) (GST) (METGO 試験 ) MTX-IR MTX vs MTX + IM gold( 50 mg/ 週 ) step-up 18.5 Kremer JM *, MTX-IR MTX MTX + TAC(3 mg) step-up タクロリムス ) (TAC) Kitahama M, ) MTX-IR MTX vs MTX + TAC(0.5 3 mg) step-up 8 Ishiguro N, イグラチモド ) MTX-IR MTX vs MTX + IGU(50 mg) step-up 8 (IGU) Hara M, ) MTX-IR MTX vs MTX + IGU(50 mg) step-up 8 ブシラミン Ichikawa Y, (BUC) ) 早期 RA MTX vs BUC vs MTX + BUC(200 mg) parallel 8 3 群比較試験で各単剤に比べて ACR20 改善率, 関節破壊進行抑制効果が有意に高かった 50). しかし,MTX 用量が葉酸 5 mg/ 週併用下で8 mg/ 週と少なく,MTX-IR 症例での検討はないことから, さらなるエビデンスが必要である. 注射金剤の併用は選択肢の 1 つであるが, 注射金剤の使用頻度は現在, 非常に少なく, 経口薬である SASP,BUC,TAC,IGU を優先する. 第 3 章用量 用法 35

38 2)MTX と生物学的製剤との併用療法 推奨 ❾ MTX を十分量 (10 12 mg/ 週 ) 継続的に使用して 3 6 カ月経過しても治療目標に達しない場合は, 生物学的製剤の使用は選択肢の 1 つである. 生物学的製剤使用の際は,MTX に追加併用することで, より高い効果が期待できる. 2013EULAR の RA 管理に関する推奨策定にあたって, 生物学的製剤の有効性と生物学的製剤を含む治療戦略比較試験に関する 51 の論文と 57 の抄録を系統的に解析した研究では, 一部に生物学的製剤単剤治療の有効性データはあるものの, すべての生物学的製剤は MTX との併用でより有効であること ( エビデンスレベル 1B) が報告されている 51). MTX + 生物学的製剤併用と生物学的製剤単剤の有効性を比較した主な臨床試験の成績 ( 表 5) をみると,TNF 阻害薬では, 早期 RA と MTX-IR のいずれを対象としたほとんどの試験において,MTX + 生物学的製剤の方が, 生物学的製剤単剤に比して, 有効率, 寛解率,HAQ-DI および関節破壊抑制効果において優れていた.MTX-IR 症例を対象にエタネルセプト (ETN) の追加併用と切り替えを比較した ADORE 試験では,16 週と観察期間は短いが有効性に有意差はなかったが,ETN (TEMPO 試験,JESMR 試験 ), アダリムマブ (ADA)(PREMIER 試験 ), ゴリムマブ (GLM)(GO-BEFORE 試験,GO-FORWARD 試験 ) では, 単剤で使用できる生物学的製剤でも MTX との併用でより高い有効率, 著効率, 寛解率, 生活機能改善効果, 関節破壊進行抑制効果が示されている 52-57). したがって, 禁忌などがなければ MTX との併用が勧められる. トシリズマブ (TCZ)+ MTX 併用とTCZ 単剤の有効性を比較した代表的な4 臨床試験 (CHARISMA,ACT-RAY,FUNCTION,SURPRISE) では, 併用群の方が単剤群より有効性が高く, 効果の発現も早かった 14, 58-60). 以上より,MTX-naïve および MTX-IR 症例に TCZ を使用する際も,MTX の禁忌や慎重投与がなければ併用が勧められる. しかし, 最近の生物学的製剤単剤と MTX 併用の有効性比較を, 系統的文献レビューやネットワークメタ分析で検討すると 61, 62),TCZ と MTX 36 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

39 表 5 生物学的製剤単剤と MTX + 生物学的製剤併用の有効性を比較した臨床試験の成績生物学的製剤報告者 年対象治療群有効性比較 アダリムマブ (ADA) エタネルセプト (ETN) PREMIER 試験 Breedveld FC, ) TEMPO 試験 Klareskog L, ) ADORE 試験 van Riel PL, ) MTX-naïve 活動性早期 RA DMARD-IR 罹病期間約 6 年活動性 RA MTX ー IR 罹病期間 10 年活動性 RA MTX 単剤 ADA 単剤 MTX + ADA 併用 MTX 単剤 ETN 単剤 MTX + ETN 併用 ETN 単剤 MTX + ETN 併用 併用群 > 単剤群 (ACR20/50/70/90,DAS 寛解, 関節破壊抑制 ) 併用群 > 単剤群 (DAS28 寛解 / 低活動性, HAQ, 関節破壊抑制 ) 併用群 単剤群 第3 章JESMR 試験 (Open) MTX-IR 併用群 > 単剤群 ETN 単剤 Kameda H, 罹病期間 8 10 年 (DAS28 寛解,ACR70, MTX + ETN 併用 ) 活動性 RA HAQ-DI, 関節破壊抑制 ) IR: 効果不十分 GO-BEFORE 試験 MTX-naïve MTX 単剤併用群 > 単剤群 Emery P, 活動性早期 RA GLM 100 mg 単剤 (ACR70/ACR90) ゴリムマブ ) GLM 50,100 mg + MTX 併用 (GLM) GO-FORWARD 試験 MTX-IR 併用群 > 単剤群 Keystone EC, ) 罹病期間 5 6 年活動性 RA GO-BEFORE 試験と同じ (ACR20 90,EULAR 反応率 ) CHARISMA 試験 MTX 単剤 TCZ 8 mg/kg + MTX MTX-IR Maini RN, TCZ 2,4,8 mg/kg 単剤 > TCZ 8 mg/kg 活動性 RA ) MTX + TCZ 2,4,8 mg/kg 併用 (ACR70) ACT-RAY 試験 MTX-IR 併用群 > 単剤群 TCZ 8 mg/kg 単剤 Dougados M, 罹病期間 8 年 (DAS28 寛解, 関節破壊抑 MTX + TCZ 8 mg/kg 併用トシリズマブ ) 活動性 RA 制 ) (TCZ) FUNCTION 試験 MTX 単剤併用群 > 単剤群 MTX-naïve Burmester GR, TCZ 8 mg/kg 単剤 (ACR20 /50/70,Boolean 活動性早期 RA ) TCZ 4/8 mg/kg + MTX 併用寛解, 関節破壊抑制 ) SURPRISE 試験併用群 > 単剤群 MTX-IR TCZ 8 mg/kg 単剤 Kaneko Y, (24 週 DAS 寛解, 関節破活動性 RA TCZ 8 mg/kg + MTX 併用 ) 壊抑制 ) AVERT 試験 MTX 単剤併用群 > 単剤群アバタセプト MTX-naïve Emery P, ABT 単剤 DAS28(CRP)/SDAI/ (ABT) 活動性早期 RA ) MTX + ABT 併用 Boolean 寛解,HAQ-DI 併用効果は,TNF 阻害薬に比べて小さく,TNF 阻害薬に比べて, 単剤治療の有効性が高いと考えられる. アバタセプト (ABT) は MTX-naïve の早期 RA を対象とした AVERT 試験において 13),DAS28 寛解率は MTX 単剤群 43.1 %,ABT 単剤群 45.7 % と同様であったが, 両者併用群で 61.3 % と高かった.MTX-IR 症例を対象とした成績はなく, 他の生物学的製剤に比べてエビデンスは不足している. 第 3 章用量 用法 37

40 3)MTX と分子標的型合成抗リウマチ薬 (JAK 阻害薬 ) との併用療法 推奨 MTX 効果不十分例に対して分子標的型合成抗リウマチ薬併用は選択肢に なりうる. JAK 阻害薬であるトファシチニブ (TOF) は, 海外で MTX-IR 症例を対象に行われた臨床試験で有効性が示されている 63).MTX mg/ 週を 6 週間以上投与にもかかわらず効果不十分の症例に TOF 5 mg,1 日 2 回 ( 本邦承認用量 ) 併用した成績では, プラセボに比して有意に ACR20 改善率,DAS28 寛解率,X 線上の関節破壊抑制効果が高かった (ORAL scan 試験 ) 64). また,MTX mg/ 週の一定量を投与したにもかかわらず効果不十分な症例に対して,TOF 5 mg,1 日 2 回併用した群では ADA 2 週ごと,40 mg 皮下注を併用した群と同様の ACR20, DAS28,HAQ-DI の改善率がみられた (ORAL standard 試験 ) 65).TOF の有効性をネットワークメタ分析を用いて,MTX 併用, 非併用で比較した成績では,SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) はMTX+TOF 5 mg(1 日 2 回 ):0.7156, TOF 5 mg(1 日 2 回 ):0.4749,MTX: であり,MTX 併用の方が,TOF 単剤より有効性のランクが高かった 66). 本邦では TOF は MTX 8 mg/ 週を超えて 3 カ月以上継続使用してもコントロール不良 RA 患者が日本リウマチ学会ガイドラインにおける適応である. したがって,MTX mg/ 週まで増量しても治療目標に達しない患者では,TOF 併用も 1 つの選択肢になる. しかし,TOF は現在, 有効性と安全性を把握するための特定使用成績調査が実施中であることから, 現時点では csdmard あるいは生物学的製剤との併用療法を優先する. 4) 併用療法における用量 推奨 他の従来型合成抗リウマチ薬, 生物学的製剤や分子標的型合成抗リウマチ薬と併用して使用する際,MTX の用量は,MTX 単剤治療の場合と同様に, 最大 16 mg/ 週まで使用できる. 感染症リスクがある症例では生物学的製剤併用時に MTX の減量を考慮してもよい.MTX をアンカーとした併用療法を行っても効果不十分な場合は,MTX の増量も選択肢の 1 つである. 38 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

41 国内外で行われた MTX と csdmard との併用試験における MTX 投与量は mg/ 週である ( 表 4). 国内試験では投与量の上限が 8 mg/ 週であったことも あり海外に比べて少ない用量である. 海外の試験では mg/ 週が使用され ており, 単剤使用群と用量に差はなく, 副作用発現頻度に差はない. 一方, 主な生物学的製剤の海外臨床試験における MTX 投与量は mg/ 週 ( 表 6),TOF の MTX 併用下での臨床試験では, 投与量は mg/ 週であり, これは海外の一般的な MTX 投与量である. 本邦で MTX 高用量が承認された以降 Atsumi T, MTX + CZP 200 mg:11.62 ± 2.95 mg/ 週 MTX:11.61 ± 2.68 mg/ 週 表 6 主な生物学的製剤臨床試験における MTX 投与量 生物学的製剤 臨床試験 MTX 投与量 MTX + 生物学的製剤群 MTX 群 ATTEST 試験 ABT + MTX:16.5 mg/ 週 Schiff M, INF + MTX:16.3 mg/ 週アバタセプト 2008 MTX:16.6 mg/ 週 (ABT) AGREE 試験 Wells F, ABT + MTX:18.9 ± 3.2 mg/ 週 MTX:18.9 ± 3.4 mg/ 週 2011 PREMIER 試験アダリムマブ Breedveld FC, (ADA) ) ADA + MTX:16.3 mg/ 週 MTX:16.9 mg/ 週 TEMPO 試験 ETN + MTX MTX エタネルセプト Klareskog L, :16.9 mg/ 週 (mean 1st year) :17.2 mg/ 週 (mean 1st year) (ETN) ) : 16.4 mg/ 週 (mean 2nd year) : 16.5 mg/ 週 (mean 2nd year) MTX + TCZ 2 mg MTX:(L:M:H = 34.7: :(L:M:H = 36.5:48.1:15.4 %) CHARISMA 試験 49.0:16.3 %) トシリズマブ + TCZ 4 mg Maini RN, L = mg/ 週, (TCZ) :(L:M:H = 34.7:49.0:16.3 %) ) M = mg/ 週, + TCZ 8 mg H = mg/ 週 :(L:M:H = 36:48:16 %) ASPIRE 試験インフリキシマブ MTX + INF 3 mg:15.5 ± 7.6 mg/ 週 St. Clair E, (INF) + INF 6 mg:14.9 ± 7.7 mg/ 週 2004 MTX:15.1 ± 8.0 mg/ 週 GO-BRFORE 試験ゴリムマブ MTX + GOL 50 mg:19.2 ± 2.35 mg/ 週 Emery P, (GOL) + GOL 100 mg:19.1 ± 3.31 mg/ 週 ) MTX:19.1 ± 2.73 mg/ 週 RAPID 2 試験 MTX + CZP 200 mg:12.5 ± 3.6 mg/ 週 Smolen J, セルトリズマブ + CZP 400 mg:12.6 ± 3.7 mg/ 週 2009 MTX:12.2 ± 3.3 mg/ 週 ペゴル (CZP) C-OPERA 試験 第 3 章用量 用法 39

42 に行われた C-OPERA 試験では MTX 群,MTX +セルトリズマブペゴル (CZP) 群ともに 11.6 mg/ 週であり, 約 3 割の症例は 16 mg/ 週を併用していた 10). したがって, 本邦の最大承認用量である 16 mg/ 週使用下でも, 生物学的製剤併用の忍容性に問題はないと考えられる. 生物学的製剤の有効性に関しては,ETN 67) と ADA 68) の本邦製造販売後調査 (PMS) 結果では,MTX 10 mg/ 週使用例の寛解率が最も高かった. 以上の成績から, 生物学的製剤併用時には,MTX は単剤治療時と同様に,16 mg/ 週まで使用が可能であり, その際に, 十分量の MTX を併用した方が高い有効性が期待できると考えられる. しかし, 臨床試験における生物学的製剤単剤治療と MTX と生物学的製剤併用治療の副作用の発現頻度に有意差はないが, 重症感染症は併用群でやや多い傾向がある 52, 53). また,MTX-naïve の早期 RA を対象に,ADA と MTX 併用の有効性と安全性を MTX 2.5 mg/ 週,5 mg/ 週,10 mg/ 週,20 mg/ 週の 4 用量別に比較したCONCERTO 試験の成績では,2.5 mg/ 週,5 mg/ 週治療群に比べて 10 mg/ 週, 20 mg/ 週群の方が, 著効例が多かったが,10 mg/ 週と 20 mg/ 週群の間に有意差はなかった. 一方, 感染症, 脱毛, 消化管症状は用量依存性に増える傾向があったことから,MTX-naïve 症例に MTX と TNF 阻害薬併用で治療する場合,MTX 用量として 10 mg/ 週を選択肢として示唆している 69). したがって,MTX 12 mg/ 週を超えて使用している症例で生物学的製剤を併用する場合, 高齢者, 副腎皮質ステロイド, 糖尿病, 肺病変など他の感染リスクがある症例では,MTX の減量は考慮してもよい. 生物学的製剤使用中の MTX 投与量の変更に関するエビデンスは多くないが, インフリキシマブ (INF) 効果不十分例において MTX 増量による有効例の報告がある 70). また,MTX 高用量承認後の特定使用成績調査結果では, 生物学的製剤を調査前から使用していた症例において,MTX を 8 10 mg/ 週以上へ増量した場合, 24 週後に DAS28 寛解症例は 15.7 % から 35 % に増加した 26, 71). この結果は, 生物学的製剤導入後でも, 効果不十分であれば MTX の増量により, 寛解が達成できる症例がいることを示している. 40 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

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45 with methotrexate alone. Rheumatology (Oxford), 42 : , )Capell HA, et al : Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann Rheum Dis, 66 : , )Dougados M, et al : Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis, 58 : , )Haagsma CJ, et al : Combination of methotrexate and sulphasalazine vs methotrexate alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. Br J Rheumatol, 33 : , 1994 第43)Haagsma CJ, et al : Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol, 36 : , 章44)Kremer JM, et al : Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 137 : , )Lehman AJ, et al : A 48-week, randomized, double-blind, double-observer, placebo-controlled multicenter trial of combination methotrexate and intramuscular gold therapy in rheumatoid arthritis: results of the METGO study. Arthritis Rheum, 52 : , )Kremer JM, et al : Tacrolimus in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a six-month, open-label study. Arthritis Rheum, 48 : , )Kitahama M, et al : Efficacy of adjunct tacrolimus treatment in patients with rheumatoid arthritis with inadequate responses to methotrexate. Mod Rheumatol, 23 : , )Ishiguro N, et al : Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mod Rheumatol, 23 : , )Hara M, et al : Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: an open-label extension of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mod Rheumatol, 24 : , )Ichikawa Y, et al : Therapeutic effects of the combination of methotrexate and bucillamine in early rheumatoid arthritis: a multicenter, double-blind, randomized controlled study. Mod Rheumatol, 15 : , )Nam JL, et al : Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 73 : , )Breedveld FC, et al : The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum, 54 : 26-37, )Klareskog L, et al : Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet, 363 : , )van Riel PL, et al : Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis, 65 : , )Kameda H, et al : Continuation of methotrexate resulted in better clinical and radiographic outcomes than discontinuation upon starting etanercept in patients with rheumatoid arthritis: 第 3 章用量 用法 43

46 52-week results from the JESMR study. J Rheumatol, 38 : , )Emery P, et al : Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for earlyonset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 60 : , )Keystone EC, et al : Golimumab, a human antibody to tumour necrosisfactor a given by monthly subcutaneous injections,in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis, 68 : , )Maini RN, et al : Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum, 54 : , )Dougados M, et al : Clinical, radiographic and immunogenic effects after 1 year of tocilizumab-based treatment strategies in rheumatoid arthritis: the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis, 73 : , )Kaneko Y, et al : Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomised, controlled study (SURPRISE study). Ann Rheum Dis, 2016, annrheumdis doi: /annrheumdis )Jansen JP, et al : Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate on patient reported outcomes (PROs) in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional DMARDs--a systematic review and network meta-analysis. Health Qual Life Outcomes, 12 : 102, )Buckley F, et al : Comparative Efficacy of Novel DMARDs as Monotherapy and in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to Conventional DMARDs: A Network Meta-Analysis. J Manag Care Spec Pharm, 21 : , )Lundquist LM, et al : Efficacy and safety of tofacitinib for treatment of rheumatoid arthritis. World J Orthop, 5 : , )van Vollenhoven RF, et al : Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 367 : , )van der Heijde D, et al : Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum, 65 : , )Lee YH, et al : Comparative efficacy and safety of tofacitinib, with or without methotrexate, in patients with active rheumatoid arthritis: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatol Int, 35 : , )Koike T, et al : Postmarketing surveillance of safety and effectiveness of etanercept in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 21 : , )Koike T, et al : Safety and effectiveness of adalimumab in Japanese rheumatoid arthritis patients: postmarketing surveillance report of 7740 patients. Mod Rheumatol, 24 : , )Burmester GR, et al : Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis, 74 : , )Ornetti P, et al : Increase in methotrexate dose in patients with rheumatoid arthritis who have an inadequate response to infliximab. Ann Rheum Dis, 64 : , ) リウマトレックス 特定使用成績調査 - 関節リウマチに対して 8mg/ 週を超える投与に関する調査 - 総括報告書, ファイザー株式会社,2016 年 2 月 44 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

47 第 4 章 推奨 葉酸製剤の併用投与は, 肝機能障害, 消化器症状, 口内炎の予防 治療および治療の継続に有効であり, 必要に応じて考慮する.MTX 8 mg/ 週を超えて投与する際や副作用リスクが高い高齢者, 腎機能軽度低下症例では, 葉酸併用投与が強く勧められる. 葉酸製剤は5 mg/ 週以下を,MTX 最終投与後 時間後に投与する. 葉酸製剤は, 通常, フォリアミン を使用するが, 重篤な副作用発現時には, 推奨 第4 章葉酸の投与法 活性型葉酸製剤ロイコボリン を使用する ( ロイコボリン レスキュー ). 1 適応 葉酸製剤併用の副作用および MTX の治療効果に対する影響を検討した成績を表 7に示す 1-10).1980 年代 1990 年代前半にかけての研究では, フォリン酸が使用されているが, それ以降は葉酸が使用されている. これらの成績をメタ分析した最近の研究では, 消化器症状, 肝酵素上昇および MTX 治療の脱落は葉酸製剤併用により有意に減少していた 11-16). また, 葉酸併用により口内炎などの粘膜症状が減少するとの報告もある 4). 血球減少に関しては, 副作用としての発生頻度が少なく, メタ解析では葉酸の有効性は証明されていない. しかし, 葉酸併用群と非併用群の MTX の副作用を比較した成績では, 統計学的な差はないが, 血球減少の症例が非併用群ではみられたのに対して, 併用群では 1 例もなかった 17). また, 臨床的な経験に加えて,MTX 関連の白血球減少が葉酸投与で改善したとの報告もあることから, 葉酸投与は血球減少の予防 治療に一定の効果があるものと考えられる. ただし, 葉酸併用例でも, 血球減少は発生することがあることを念頭に 第 4 章葉酸の投与法 45

48 表 7 葉酸, フォリン酸投与の副作用と治療効果に及ぼす影響葉酸投与法葉酸製剤の影響 MTX 報告者 年研究方法製剤投与法投与量 / 週治療効果副作用 Hanrahan PS, MTX 固定後フォリン酸 20 mg/ 週 ) 併用 (10 mg 2) MTX 投与 4 日前の 2 日間 18.5 mg, 筋注 不変 不変 Tishler M, MTX 固定後フォリン酸 45 mg/ 週 ) 併用 (15 mg 3) MTX 投与 4 6 時間から 3 日間 10 mg 減弱データ無し Morgan SL, ) MTX 開始時併用 フォリン酸 1 mg/ 日 MTX 投与時同時 7.5 mg 不変減少 Buckley LM, MTX 固定後 ) 併用 フォリン酸 5 15 mg/ 週 (MTX と同量 ) MTX 投与後 4 時間 9.9 mg 不変 減少 ( 消化器, 口内炎 ) Joyce DA, ) MTX 固定後併用 フォリン酸 15 mg/ 週 MTX 投与後 2 時間 8 mg 減弱不変 Shiroky JB, ) MTX 固定後併用 フォリン酸 mg/ 週 MTX 投与後 24 時間 12.5 mg 不変減少 Weinblatt ME, ) MTX 開始時併用 フォリン酸 1 mg/ 日 MTX 投与時同時 12.8 mg 不変不変 Morgan, SL, MTX 開始時 ) 併用 プラセボ 8.5 mg 葉酸 5 mg / 週 MTX 服用日以外の 5 日間 (1 mg or 5 mg 5) 9.4 mg 27.5 mg/ 週 9.6 mg 不変 ( プラセボに比べて MTX 投与量増加 ) 減少 Suzuki Y, ) MTX 固定後併用 葉酸 5 mg/ 週 MTX 投与後 36 時間 10 mg 25% に効果減弱 改善 ( 肝酵素 ) プラセボ 14.5 mg van Ede AE, MTX 開始時 ) 併用 フォリン酸 2.5 mg/ 週 MTX 投与後 24 時間 16.4 mg 葉酸 1 mg/ 日 MTX 投与時同時 18.0 mg 不変 ( プラセボに比べて MTX 投与量増加 ) 減少副作用中止, 肝酵素上昇 置かなければならない. 一方,MTX の効果に対する影響については相反する成績がある.MTX 投与量が一定した条件で, 比較的高用量のフォリン酸を併用した研究では, 治療効果の減弱がみられるとの報告が多い 2, 5). しかし,MTX 治療開始時より葉酸を併用した無作為比較試験では治療効果への影響はみられていない. 海外では MTX 用量が 46 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

49 本邦の 2 3 倍多く, 葉酸 1 2 mg/ 日の併用は関節リウマチ (RA) に対する治療効果に影響しないという立場であり,MTX 投与の全例に葉酸併用を勧めている 18, 19). しかし,MTX とレフルノミドの有効性を比較した RCT において, 葉酸併用率 98 % の米国試験と葉酸併用率 10.6 % の欧州を中心とした多国籍試験の MTX の有効率をpropensity score matching 法で検討すると, 葉酸非併用の多国籍試験の方がACR20,50,70 改善率が12 17 % 高く, 副作用では肝酵素高値 (AST,ALT, ALP) と口内炎の頻度が有意に高かった 20). また,MTX 治療開始時より葉酸やフォリン酸を併用して, 有効性と副作用を検討した RCT の成績では, 有効性に差はなかったものの, 葉酸, フォリン酸併用群では最終 MTX 投与量が有意に多かっ第た 8, 10). 4 章以上の成績は, 葉酸あるいはフォリン酸の併用により, 一部の症例では治療効果が減弱する可能性を示している. 1) 副作用の予防葉酸製剤は MTX による消化器症状 ( 下痢, 食思不振 ), 肝酵素上昇, 口内炎などの粘膜症状を抑制し, 治療継続率を高める目的で使用する 1-3). MTX 投与量の少ない本邦では, 葉酸併用により MTX の効果が減弱する症例がみられるうえ, 低用量では用量依存性副作用頻度が少ないことから,MTX 0.15 mg/kg 体重未満の用量では葉酸併用は必ずしも必要ではない 9). 北欧の葉酸使用指針も同じ立場である 21). しかし, 高用量 (0.2 mg/kg 体重あるいは 8 mg/ 週を超える用量 ) 使用する場合や副作用リスクが高い症例 ( 腎機能低下例, 高齢者, 複数の NSAID 使用例 ) では全例において葉酸併用が勧められる. 一方,MTX 用量によっては, 葉酸含有のサプリメントや総合ビタミン剤の服用により, 効力が減弱する可能性もあることから, 患者への指導も必要である. その際, 日本リウマチ学会の患者向けパンフレット 22) は有用である. 2) 副作用の治療 MTX 投与中に自覚症状を伴わない持続性の肝酵素 (AST,ALT,ALP) 高値や軽度の白血球減少, 血小板減少,MCV 高値を伴う貧血, 口内炎が発現した場合は, 第 4 章葉酸の投与法 47

50 MTX 投与量にかかわらず葉酸を併用する 21). 葉酸投与後も副作用が持続する場合 は,MTX を減量する. 2 葉酸製剤 葉酸製剤としてフォリアミン 錠 (5 mg) とロイコボリン 錠 (5 mg), ロイ コボリン 注 (3 mg) が使用できる.RA に対する MTX 療法中の副作用発現時の毒性軽減目的に対して保険適用があるのはロイコボリン 製剤のみであるが, 実地診療上, 使いやすいのはフォリアミン 錠 ( 葉酸 ) である. 副作用の予防に対する葉酸の有効性に関しては, 添付文書にも記載されている. ロイコボリン ( ホリナートカルシウム ) は活性型葉酸で, ジヒドロ葉酸還元酵素 (dihydrofolate reductase:dhfr) の作用を必要としないため, 重篤な副作用の救済の際には投与が勧められる. しかし, フォリン酸を使用した臨床試験で, 比較的治療効果の減弱がみられるうえ ( 表 7), 高薬価であるため, 副作用予防目的で使用される機会は海外でもほとんどない. 3 葉酸の用量 用法 葉酸投与量は 5 mg( フォリアミン 1 錠 )/ 週が一般的である ( 表 8). 葉酸の適正投与量を明らかにする目的で MTX 投与後の血清ホモシスチン濃度, 血清や赤血球中の葉酸濃度の変化を検討した成績では, 葉酸は 5 mg/ 週, ロイコボリン は 2.5 mg/ 週で十分であった 23,24). 本邦で MTX 平均 10 mg/ 週投与中の副作用に対して, 葉酸 5 mg/ 週を投与した成績では, 約 25 % に治療効果の減弱がみられた 9). 海外の推奨では, 最低 5 mg/ 週の葉酸併用が推奨されているが, このときのMTX は10 15 mg/ 週から開始し, 最高 mg/ 週まで使用する投与法である 18,19). 葉酸と MTX 投与量の比 ( 葉酸 /MTX 比 ) が 1.0 以上では治療効果の減弱がみられる頻度が高いので, 原則的に 5 mg/ 週を超える葉酸は必要ない.MTX が低用量 (8 mg/ 週以下 ) であれば, 葉酸 5 mg/ 週以下の併用も可能である. た 48 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

51 表 8 葉酸の使用法使用目的使用を推奨するケース MTX による副作用の予防 副作用リスクが高い場合 腎機能低下例 高齢者 複数の NSAID 使用例 MTX 高用量 (0.2 mg/kg 体重以上, または 8 mg/ 週以上 ) を投与する場合 上記未満の投与量では, 個々に判断する MTX による副作用の治療 持続性の肝酵素(AST,ALT,ALP) 高値 軽度の白血球減少 軽度の血小板減少 MCV 高値を伴う貧血 口内炎 第4 章用量 用法 投与開始時期 投与開始時期 MTX 最終服用後 時間以内に投与 用量 用法 原則 5 mg( フォリアミン 1 錠 )/ 週以下 副作用が改善しない場合, 葉酸の増量 (10 mg/ 週まで ), または MTX 減量を考慮 副作用が改善したが MTX の効果が減弱したときは, 葉酸を減量可 (1 mg 単位で調節 ) 副作用が重篤な場合,MTX 投与を中止し, ロイコボリン レスキューを行う だし, 葉酸併用後も肝酵素上昇や血球減少などの副作用の改善が得られない場合は, 他の原因がないことを確認のうえ, 葉酸を 10 mg/ 週まで増量するか MTX 減量を考慮する. 葉酸製剤と MTX の投与間隔については明確な結論は出ていない. 葉酸やフォリン酸を MTX 投与後, 半減期の分布相以内に投与した成績では明らかに治療効果が減弱した 2, 8). 国内外の臨床試験の成績からフォリアミン をMTX 最終服用後 時間あけて投与すれば, 治療効果には大きな差はないと考えられる. フォリアミン の併用により副作用が改善しても, 臨床効果が減弱した場合は, 葉酸を減量できる. その際は, フォリアミン 錠を粉砕して使用するなど,1 mg 単位で調節する 25). 第 4 章葉酸の投与法 49

52 4 ロイコボリン レスキュー ( ロイコボリン 救済療法 ) 重篤な副作用発現時 ( 重篤あるいは症状を伴う血球減少症など ) には MTX を中止するとともに, 活性型葉酸製剤であるロイコボリン 投与を行う. ロイコボリ ン 錠 10 mg,6 時間ごとに経口投与, あるいはロイコボリン 注 6 12 mg, 6 時間ごと筋注あるいは静注投与する ( ロイコボリン の 1 日投与量は MTX 投与量の 3 倍程度を目安とする.MTX 8 mg/ 週投与中であればロイコボリン は 24 mg/ 日程度 ).MTX の排泄を促す目的で十分な輸液と尿のアルカリ化を行う. ロイコボリン 投与は副作用が改善するまで行う.MTX による血球減少症に対してロイコボリン 救済療法を行った症例を提示する ( 図 4). 6 年前 MTX 投与開始 6 mg/ 週 7.5 mg 発ロイコボリン 6 mg 4(6 時間ごと ) 熱下 白血球数10 mg MTX 10 mg/ 週 フォリアミン 5 mg/ 週 水様性下痢 MTX 投与 フィルグラスチム (G-CSF) 中止 100μg/ 日 前年 12 月 1/13 2/2 2/7 2/ /3 10 進行院プレドニゾロンの子宮頸がん放射線治療開始水様性下痢 腹痛経口摂取できず食欲不振,白血球数低症状回復,退院ため入低下発現時 入院 発現後 前年 12/8 2/2 2/9 2/13 2/14 2/16 2/17 2/22 2/24 3/3 WBC(mm 3 ) 8,900 4,200 2,200 1, ,600 6,500 3,700 4,100 5,000 図 4 白血球減少症と発現時の処置 (56 歳女性, 罹病歴 12 年 ) MTX 服用歴 6 年.MTX 10 mg/ 週, 葉酸 5 mg/ 週で経過良好であったが, 下痢, 腹痛に伴い経口摂取不良となった. 白血球減少 (900/fL) が出現したため,MTX を中止し,G-CSF 投与とロイコボリン レスキューを行い回復した. 50 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

53 References 1) Hanrahan PS & Russell AS : Concurrent use of folinic acid and methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 15 : , )Tishler M, et al : The effects of leucovorin (folinic acid) on methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum, 31 : , )Morgan SL, et al : The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 33 : 9-18, )Buckley LM, et al : Administration of folinic acid after low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 17 : , )Joyce DA, et al : Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid. Ann Rheum Dis, 50 : , )Shiroky JB, et al : Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis. Results of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 36 : , )Weinblatt ME, et al : Low dose leucovorin does not interfere with the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: an 8 week randomized placebo controlled trial. J Rheumatol, 20 : , )Morgan SL, et al : Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 121 : , )Suzuki Y, et al : Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatment of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Risk factors and response to folic acid. Scand J Rheumatol, 28 : , )van Ede AE, et al : Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum, 44 : , )Ortiz Z, et al : The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol, 25 : 36-43, )Pincus T : Folic and folinic acid supplementation reduces methotrexate gastrointestinal side effects in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 16 : , )Whittle SL & Hughes RA : Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology (Oxford), 43 : , )Morgan SL & Baggott JE : Folate supplementation during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 28(Suppl 61) : s , )Strober BE & Menon K : Folate supplementation during methotrexate therapy for patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol, 53 : , )Shea B, et al : Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 41 : , )Griffith SM, et al : Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology(Oxford), 39 : , )Pavy S, et al : Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine, 73 : , )Visser K, et al : Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis, 68 : , )Khanna D, et al : Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: post hoc analysis from two randomized controlled studies. Arthritis Rheum, 52 : , )Endresen GK & Husby G : Folate supplementation during methotrexate treatment of patients 第 4 章葉酸の投与法 51

54 with rheumatoid arthritis. An update and proposals for guidelines. Scand J Rheumatol, 30 : , ) メトトレキサートを服用する患者さんへ ( 一般社団法人日本リウマチ学会メトトレキサート診療ガイドライン策定小委員会 / 作成 ), 一般社団法人日本リウマチ学会, ryumachi-jp.com/pdf/mtx.pdf 23)Morgan SL, et al : Folic acid supplementation prevents deficient blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. J Rheumatol, 25 : , )van Ede AE, et al : Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology(Oxford), 41 : , ) 鈴木康夫, 他 : メトトレキサート使用時における葉酸の使用法. リウマチ科,37: , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

55 第 5 章 推奨 第5 章投与開始前のスクリーニング MTX 投与開始前に, 関節リウマチ (RA) 活動性評価ならびに MTX の副作用の危険因子の評価に必要な問診と診察, 末梢血検査, 赤沈, 一般生化学検査, 免疫血清学的検査, 胸部 X 線検査に加え, 肝炎ウイルスと結核のスクリーニング検査を実施する. MTX 投与開始前の検査として, 禁忌や慎重投与の項目の有無, 副作用の危険因 子など MTX 投与が適正か否かの判断,RA 活動性や予後の把握に必要な検査に加 えて, 投与後の有効性や副作用のモニタリングに必要な検査項目もチェックする. 1 問診と診察 MTX 投与開始前に,RA 活動性評価ならびに MTX の副作用の危険因子の評価に 必要な問診と全身の診察を行う. 2 一般検査 一般検査として, 末梢血検査 ( 白血球分画,MCV を含む ), 赤沈, 生化学検査 (AST,ALT,ALP,LDH, アルブミン, 血糖,Cr,BUN,IgG,IgM,IgA など ), CRP および尿一般検査を施行する ( 表 9). 腎機能低下は MTX の副作用発生の危険因子として最も重要であるため, 血清 Cr 値が基準値上限を超える例, 高齢者, 低体重者などでは, 推算 GFR 値やシスタチン C の値を参考にしながら腎機能を評価する 1) ( 推算 GFR 値は第 2 章,p.23 参照 ). 第 5 章投与開始前のスクリーニング 53

56 表 9 開始時スクリーニング検査 末梢血検査 ( 白血球分画,MCV を含む ), 赤沈,CRP すべての患者 生化学検査 (AST,ALT,ALP,LDH, アルブミン, 血糖,Cr, BUN,IgG,IgM,IgA) 血液検査 HBs 抗原,HCV 抗体,IGRA/ ツベルクリン反応検査 HBs 抗原陰性 HBs 抗体,HBc 抗体 いずれかの抗体陽性なら HBV-DNA 測定 HBs 抗原陽性 HBe 抗原,HBe 抗体,HBV-DNA 尿検査すべての患者蛋白, 糖, ウロビリノーゲン, 尿沈渣 肺疾患関連検査 すべての患者胸部 X 線検査 ( 正面, 側面 ) 間質性肺炎や呼吸器合併症が疑われる場合 経皮的酸素飽和度 (SpO 2 ), 胸部 HRCT, 間質性肺炎血清マーカー (KL-6/SP-D),β -D- グルカン, 抗 MAC-GPL IgA 抗体測定を考慮 IGRA: インターフェロン γ 遊離試験,MAC:Mycobacterium avium complex,gpl:glycopeptidolipid 3 肝炎ウイルス検査 免疫抑制 化学療法施行中あるいは施行後に,HB ウイルス (HBV) が再増殖 ( 再活性化 ) し,B 型肝炎が発症し, 一部は劇症化する症例が報告されている.MTX においても治療と関連した HBV キャリアあるいは HBV 既往感染者の B 型肝炎 ( 劇症化 ) による死亡例が市販後, 集積されている 2-4). リウマトレックス 適正使用情報 Vol.20 によれば,MTX と因果関係が否定できない B 型肝炎, 劇症肝炎, 肝不全, 肝障害などの副作用が発現した症例のうち,B 型肝炎,HBV キャリア ( 疑いを含む ) が確認できた症例が 41 例みられた. このなかで, 投与前 HBV 抗原検査が行われていた 11 例のうち, 陰性だった 6 例が投与後に HBs 抗原が陽性化し,B 型肝炎が発症していた 4). MTX 投与前, 投与中は 免疫抑制 化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン ( 参考文献 5 の図 8 を参照 ) に従い HBV に関するスクリーニングとモニタリングを行い, 消化器内科専門医と連携しながら, 慎重に対応する. 肝炎ウイルスのスクリーニング検査として,HBs 抗原,HCV 抗体を必ずチェックする. まず HBs 抗原を測定して,HBV キャリアかどうか確認する.HBV キャリアであれば, 核酸アナログ製剤の投与が必要になるので,MTX 投与前に消化器内科専門医にコンサルトする.HBs 抗原陰性の場合には, 高感度の測定法を用いて HBc 抗体および HBs 抗体を測定して, 既往感染者かどうか確認する 2).HBc 抗 54 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

57 体あるいは HBs 抗体のいずれかあるいは両者が陽性の場合は,HBV-DNA を 1 3 カ月ごと測定する ( 表 9).HBs 抗体単独陽性例でワクチン接種既往者に対してはその限りでない.HBV-DNA が 2.1 log copies/ml 以上になったら,MTX は中止せず消化器内科専門医にコンサルトし, 核酸アナログ製剤の投与を考慮する. 厚生労働省研究班の前向き研究の報告では, リウマチ性疾患に対する免疫抑制療法による既往感染者からの再活性化が 121 例中 6 例にみられたが, 再活性化の時期はいずれも治療開始後 6 カ月以内であった 6). したがって,MTX 治療開始後, 少なくとも 6 カ月間は, 月 1 回の HBV-DNA 量のモニタリングが望ましい.6 カ月後以降は, 治療内容を考慮して間隔および期間を検討するが,6 カ月以降の再活性 7) 化の報告もあることを念頭に置く. 4 結核検査 第結核に関する問診, 胸部 X 線検査, インターフェロンγ 遊離試験 (interferon 5 章gamma release assay:igra) またはツベルクリン反応検査を行い, 適宜, 胸部 CT 検査を行うことにより結核感染の有無を確認する ( 表 9).IGRA として, クォンティフェロン TB ゴールド (QFT-3G) と T スポット.TB(T-SPOT) が保険適用になっている. 日本結核病学会予防委員会の見解では,QFT-3G とT-SPOT の診断特性に大きな違いはなく, 適用も基本的に同様と考えられている 8). 以下の1 5のいずれかに該当し総合的に潜在性結核感染症 (latent tuberculosis infection:ltbi) が疑われる場合には, 原則として MTX 開始前に適切な抗結核薬を投与する.LTBI の治療については日本結核病学会予防委員会 治療委員会より指針が示されているので参考にする 9). 1 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者. 2 結核の治療歴 ( 肺外結核を含む ) を有する患者. 3 画像検査やIGRA, ツベルクリン反応検査により, 潜在性結核が強く疑われる患者. 4 結核患者との濃厚接触歴を有する患者. 5 活動性結核が否定できない場合には, 呼吸器専門医または感染症専門医に相談することが望ましい. 第 5 章投与開始前のスクリーニング 55

58 5 肺疾患関連検査 ( 画像検査など ) 胸部 X 線 ( 正面, 側面 ) を必ずチェックする. 治療開始前に間質性肺炎, 感染症の有無を把握するのと同時に, 治療中に呼吸器合併症が発生した場合に比較するのに有用である. 間質性肺炎や呼吸器合併症が疑われる場合は, 胸部の聴診を行い, 経皮的酸素飽和度 (SpO 2 ), 胸部高分解能 CT(HRCT) 撮影および間質性肺炎血清マーカー (KL-6,SP-D など ) やβ -D- グルカンの測定を考慮する. 非結核性抗酸菌症 non-tuberculous mycobacterium(ntm) 感染症 が疑われる場合 (p.78 図 9),M. avium と M. intracellulare (Mycobacterium avium complex:mac) に関しては, 血清抗 MAC-GPL IgA 抗体 ( キャピリア MAC 抗体 ELISA) が保険収載されており, 補助的診断に役立つ場合がある 10,11) ( 表 9). References 1) Köttgen A, et al : New loci associated with kidney function and chronic kidney disease. Nat Genet, 42 : , )Ito S, et al : Development of fulminant hepatitis B (precore variant mutant type) after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient. Arthritis Rheum, 44 : , )Hagiyama H, et al : Fulminant hepatitis in an asymptomatic chronic carrier of hepatitis B virus mutant after withdrawal of low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 22 : , ) 3. B 型肝炎について. リウマトレックス 適正使用情報 Vol.20,pp.18-20, ファイザー株式会社,2014 年 5 月 5 )6. その他の病態への対応 6-3.HBV 再活性化. B 型肝炎治療ガイドライン ( 第 2.2 版 ) ( 日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会 / 編 ),pp.65-77,2016 年 5 月 6 ) 持田智, 他 : 免疫抑制薬, 抗悪性腫瘍薬による B 型肝炎ウイルス再活性化の実態解明と対策法の確立 : 平成 23 年度研究成果報告書 : 厚生労働科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策研究事業, ) 持田智, 他 : 免疫抑制療法分科会全体研究 ( 平成 25 年度 ). がん化学療法および免疫抑制療法中の B 型肝炎ウイルス再活性化予防対策法の確立を目指したウイルス要因と宿主要因の包括的研究平成 25 年度総括 分担研究報告書,pp.7-15, ) 日本結核病学会予防委員会 : インターフェロン γ 遊離試験使用指針.Kekkaku,89: , ) 日本結核病学会予防委員会 治療委員会 : 潜在性結核感染症治療指針.Kekkaku,88: , )Watanabe M, et al : Serodiagnosis of Mycobacterium avium-complex pulmonary disease with an enzyme immunoassay kit that detects anti-glycopeptidolipid core antigen IgA antibodies in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 21 : , ) 北田清悟, 前倉亮治 :MAC 症の研究 臨床の最前線 3.MAC 症診断における血清診断法 ( 妥当性と臨床データ ).Kekkaku,87: , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

59 第 6 章 推奨 第6 章投与中のモニタリング MTX 投与開始後, 安全性と有効性のモニタリングのために定期的な身体評価と関節評価および検査を行う. 一般検査は MTX 開始後あるいは増量後,6 カ月以内は 2 4 週ごとに行うのが望ましい. 項目として, 末梢血検査 ( 白血球分画,MCV を含む ), 赤沈,CRP, 生化学検査 (AST,ALT, ALP, アルブミン, 血糖,Cr,BUN) および尿一般検査を実施する. 投与量が決まり, 有効性と安全性が確認された後は,4 12 週ごとに検査を施行する. 胸部 X 線検査は年 1 回施行する. 有効性の判定には, 関節リウマチの疾患活動性と関節画像の両者による評価が望ましい. 1 安全性モニタリング 安全性モニタリングで重要なのは, 重篤になりやすい副作用と頻度が高い副作用への対応である. 骨髄抑制, 薬剤性肺障害, 重症感染症, リンパ増殖性疾患は, 本邦の MTX 服用患者における重篤な副作用の四大症状であり, 厳重な監視が必要である 1) ( 表 10). MTX の投与開始後または増量後 6 カ月程度は,2 4 週ごとに血液検査 末梢血 ( 白血球分画,MCV を含む ), 赤沈,CRP,AST,ALT,ALP, アルブミン, 血糖,Cr,BUN および検尿を行う.MTX の投与量が一定となり, 有効性, 安全性に問題がなければ検査間隔は 4 12 週間ごとでも可能であるが, 腎機能障害など副作用危険因子があれば, より短い間隔で検査する 2). 末梢血検査では白血球分画をチェックすることにより, 好中球減少や感染症危険因子としてのリンパ球減少をモニタリングできる.MCV の高値あるいは短期的な上昇は葉酸欠乏を示唆し, 骨髄障害の前兆である場合がある 3). 第 6 章投与中のモニタリング 57

60 表 10 投与中の安全性モニタリング 身体所見発熱, 脱水症状, 口内の荒れ, 咳嗽, 息切れ, リンパ節腫脹など 2~4 週ごと ( 開始時または末梢血検査 ( 白血球分画,MCV を含む ), 赤沈,CRP, 血液検査増量後 6カ月間 ) 生化学検査 (AST,ALT,ALP, アルブミン, 血糖,Cr,BUN) 4~ 12 週ごと尿検査蛋白, 糖, ウロビリノーゲン, 尿沈渣 ( その後 ) 肺疾患関連検査 すべての患者胸部 X 線 ( 正面, 側面 ) 無症状なら年 1 回 胸部疾患合併例 胸部 X 線 ( 正面, 側面 ) 胸部 HRCT および間質性肺炎血清マーカー (KL-6,SP-D など ), β -D- グルカン,IGRA, 抗 MAC-GPL IgA 抗体 年 1~2 回 適宜 IGRA: インターフェロン γ 遊離試験,MAC:Mycobacterium avium complex,gpl:glycopeptidolipid 生化学検査では,AST,ALT,ALP, アルブミン, 血糖,Cr,BUN を必ず行う. 肝酵素 (AST,ALT,ALP) 上昇は,MTX 治療中に高頻度にみられる検査値異常の 1 つである 4,5). 肝酵素値が持続的に高値を示す症例では, 肝線維化など慢性肝疾患の存在が疑われる 6). 低アルブミン血症は慢性炎症に伴い高頻度にみられるが, アルブミン低値が持続する例では慢性肝疾患の存在が否定できないばかりか, 骨髄障害や感染症の危険因子にもなる 7). 薬剤性肺障害および日和見感染症のモニタリングの目的で, 胸部 X 線写真 ( 正面, 側面 ) を年 1 回撮影する. 定期的な胸部 X 線撮影を行っても間質性肺炎 (MTX 肺炎 ) を予測することはできないが, 非結核性抗酸菌症 non-tuberculous mycobacterium(ntm) 感染症 や肺真菌症などの日和見感染症が無症状で合併する場合があるので定期的な検査が勧められる. 結核の発現には十分注意し, 胸部 X 線などの適切な検査を定期的に行う. 患者に対し結核を疑う症状が発現した場合 ( 持続する咳, 発熱など ) にはすみやかに主治医に連絡するよう説明する. 結核の活動性が確認された場合は本剤をすみやかに中止する. 間質性肺炎などの胸部疾患合併例では年 1 2 回の胸部 X 線, 年 1 回の胸部 HRCT 検査施行, 必要に応じて間質性肺炎血清マーカー (KL-6,SP-D など ) や β -D- グルカンを測定する. 製造販売後調査では MTX 治療中のクリプトコッカス 58 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

61 表 11 投与中の有効性モニタリング 疾患活動性評価 血液検査 画像検査 DAS28,SDAI,CDAI など 赤沈,CRP,MMP-3 関節単純 X 線検査 ( 手, 足部, その他の罹患関節 ) 関節エコー検査 ( 罹患関節 ) 治療開始後は 4 8 週ごと, 寛解, 低活動性を 3 カ月以上維持後は 12 週ごとまで延長可能 少なくとも年 1 回 可能な場合, 適宜 身体機能評価 HAQ-DI 週ごと感染症が少なからず報告されているが (p.76 図 8),β -D- グルカン測定はクリプトコッカス感染症の診断には有用でない. 非結核性抗酸菌症が疑われる場合 (p.78 図 9),M. avium と M. intracellulare(mycobacterium avium complex:mac) に関しては, 血清抗 MAC-GPL IgA 抗体 ( キャピリア MAC 抗体 ELISA) が保険収載されており, 補助的診断に役立つ場合がある 8, 9). 副作用が発現した場合は, 第 9 章の副作用への対応の項 (p.66) を参照して適切な対処方法で対応する. 第6 章2 有効性モニタリング 有効性のモニタリングとして, 関節所見, 炎症反応 ( 赤沈,CRP) などの検査と医師や患者の評価を組み合わせた疾患活動性評価法 (DAS28-ESR など ) を用いて総合的に判断する.MMP-3 や HAQ-DI もモニタリングに有用である ( 表 11). 最近のタイトコントロールの観点から, 治療開始時の評価は 4 8 週ごとに行い, 治療目標と照らし合わせ,MTX 用量の調節を行う. 低疾患活動性または寛解が 3 カ月以上持続した場合には, 活動性の評価間隔を 12 週ごとまで延長することも可能である. また, 画像的評価として関節単純 X 線検査 ( 手, 足部, その他の罹患関節 ) を少なくとも年 1 回行う. 関節エコー検査は滑膜炎活動性評価法として有 10) 用性が報告されており, 可能なら適宜行う. 治療効果が不十分であれば,MTX の増量, または他のcsDMARD あるいは生物学的製剤との併用療法を考慮する ( 第 3 章,p.34 参照 ). 第 6 章投与中のモニタリング 59

62 References 1) リウマトレックス 適正使用情報 Vol.21- 重篤な副作用および死亡症例の発現状況 -,- 特定使用成績調査の最終報告 -, ファイザー株式会社,2015 年 6 月 2 )The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis. Rheumatoid Arthritis Clinical Trial Archive Group. J Rheumatol, 22 : , )Weinblatt ME & Fraser P : Elevated mean corpuscular volume as a predictor of hematologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthritis Rheum, 32 : , )Visser K & van der Heijde DM : Incidence of liver enzyme elevations and liver biopsy abnormalities during methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: A systematic review of the literature. Arthritis Rheum, 58 suppl : S557, )Suzuki Y, et al : Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatment of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Risk factors and response to folic acid. Scand J Rheumatol, 28 : , )Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum, 39 : , )Kent PD, et al : Risk factors for methotrexate-induced abnormal laboratory monitoring results in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 31 : , )Watanabe M, et al : Serodiagnosis of Mycobacterium avium-complex pulmonary disease with an enzyme immunoassay kit that detects anti-glycopeptidolipid core antigen IgA antibodies in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 21 : , ) 北田清悟, 前倉亮治 :MAC 症の研究 臨床の最前線 3.MAC 症診断における血清診断法 ( 妥当性と臨床データ ).Kekkaku,87: , )Cheung PP, et al : Reliability of ultrasonography to detect synovitis in rheumatoid arthritis : A systematic literature review of 35 studies(1,415 patients). Arthritis care Res (Hoboken), 62 : , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

63 第 7 章 推奨 整形外科予定手術の周術期において,MTX は継続投与できる. 整形外科予定手術以外の手術や MTX 12 mg/ 週超の高用量投与例における手術の際には, 個々の症例のリスク ベネフィットを考慮して判断する. 整形外科予定手術の周術期における 6 mg/ 週 12 mg/ 週の MTX の継続投与は基本的に術後合併症や創傷治癒には影響せず, 関節リウマチ活動性の再燃を減少させるといわれている 1 8). 報告者により頻度は異なるが 1), 術後感染症は 8.7 %( 継続群 )vs 5.5 %( 休薬群 ) 5),3.9 %( 継続群 )vs 4.8 %( 休薬群 ) 6), 術後創傷遷延治癒は 10.3 %( 継続群 )vs 12.0 %( 休薬群 ) 7), 感染症を含めた術後合併症では 2 %( 継続群 )vs 15 %( 休薬群 ) 8) と,MTX 継続投与による影響はないとされている. しかし一方で周術期に MTX を継続投与されていた患者では術後感染症の合併が多いとする報告もある 21 %( 継続群 )vs 0 %( 休薬群 ) 9),25 %( 継続群 )vs 0 %( 休薬群 ) 10). そのため, 特に MTX 12 mg/ 週超の投与症例では, 個々の合併症を考慮した慎重第な判断が望ましい ( 表 12). 7 章周術期の対応 表 12 MTX 投与症例での周術期における対応 ( 整形外科予定手術の場合 ) 症例対応 MTX 投与の継続. 6 mg/ 週 ~ 12 mg/ 週以下 術後感染症, 術後創傷遷延治癒には影響しない. ただし, 術後感染症の合併に注意する. 個々の合併症を慎重に考慮し,MTX 投与の継続 / 一時中断 / 再開 12 mg/ 週超 ~ 16 mg/ 週を判断する. 整形外科予定手術以外の手術の場合は, 投与量が 12 mg/ 週以下でも, 個々の症例に応じて投与の継続 / 中断 / 再開を慎重に判断する. 第 7 章周術期の対応 61

64 整形外科予定手術以外の手術に関するエビデンスはないため, 術前 / 術後の患者の状態 ( 術後腎機能低下症例, 出血, 低アルブミン血症など ) に応じて周術期における MTX の投与の継続あるいは, 一時中断あるいは再開を判断することが望ましい. References 1) Del Olmo L, et al : Peri-operative management of disease modifying anti-rheumatic drugs: recommendations based on a meta-analysis. Rev Esp Cir Ortop Traumatol, 56 : , )Loza E, et al : A systematic review on the optimum management of the use of methotrexate in rheumatoid arthritis patients in the perioperative period to minimize perioperative morbidity and maintain disease control. Clin Exp Rheumatol, 27 : , )Pieringer H, et al : The place of methotrexate perioperatively in elective orthopedic surgeries in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 27 : , )Pieringer H, et al : Patients with rheumatoid arthritis undergoing surgery: how should we deal with antirheumatic treatment? Semin Arthritis Rheum, 36 : , )Perhala RS, et al : Local infectious complications following large joint replacement in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate versus those not treated with methotrexate. Arthritis Rheum, 34 : , )Murata K, et al : Lack of increase in postoperative complications with low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopedic surgery. Mod Rheumatol, 16 : 14-19, )Sany J, et al : Influence of methotrexate on the frequency of postoperative infectious complications in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 20 : , )Grennan DM, et al : Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery. Ann Rheum Dis, 60 : , )Bridges SL Jr, et al : Should methotrexate be discontinued before elective orthopedic surgery in patients with rheumatoid arthritis? J Rheumatol, 18 : , )Carpenter MT, et al : Postoperative joint infections in rheumatoid arthritis patients on methotrexate therapy. Orthopedics, 19 : , 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

65 第 8 章 推奨 第8 章妊娠 授乳希望時の対応 MTX 投与にあたり, あらかじめ児へのリスクを説明し, 内服中は避妊させる. 妊婦または妊娠している可能性のある女性には MTX の投与は禁忌である. 妊娠する可能性のある婦人に投与する場合は, 投与中および投与終了後少なくとも 1 月経周期は妊娠を避けるよう注意を与える. 授乳中は MTX の投与は禁忌である. 1 妊娠 妊娠中に MTX 投与を受けると, 胎児の中枢神経障害, 頭蓋骨異常, 四肢や口蓋の成長障害をきたすとされている 1). 妊娠第 1 三半期に MTX 20 mg までの週 1 回パルス療法を受けた症例の 63 妊娠をレビューした報告では, 妊娠の中絶が 19 例, 流産が 11 例 (17 %) で,33 例が出産に至り, うち 4 例に先天性奇形がみられ 1 例が多発奇形であった. 正期産児の体重は正常範囲であった 2). その後のレビューでは, 低用量 MTX を週 1 回投与した場合, 妊娠初期の曝露後の先天異常リスクは 5 ~ 10 % と報告されている 3). 欧州の ENTIS(European Network of Teratology Information Service) および北米の OTIS(Organization of Teratology Information Specialists) からの多施設前向き研究で,324 例の妊娠前 ( 最終月経の 10 週間前から最終月経の 1 週間と6 日を超えない間 ) または妊娠成立後 ( 最終月経初日から 2 週間目以後 ) にMTX に曝露された症例と一般集団とが比較検討された. 妊娠前の MTX 曝露では累積流産, 先天性奇形とも一般集団と差はなく, 妊娠成立後の MTX 曝露では累積流産率は 42.5 % で先天性奇形は 6.6 % と一般集団より高かった. いずれの群でも人工妊娠中絶率は一般集団より高かったと報告されている 4). 第 8 章妊娠 授乳希望時の対応 63

66 男性に投与する場合は, 投与中および投与終了後少なくとも 3 カ月間は配偶者が妊娠を避けるように, わが国の添付文書には記載されている. しかし, 男性側の MTX 使用については, フランス, ドイツより, それぞれ配偶者の妊娠 3 カ月前から受胎時の間に MTX 使用した男性それぞれ 42 例,113 例において, 配偶者の異常出産 ( 累積流産率, 大奇形発生率 ) は上昇しなかったと報告されている 5,6). 予防対策 1 MTX 投与にあたり, 児へのリスクを説明し, 男女とも内服中は避妊を要請する. 2 海外のエビデンスを基にした MTX 使用法に関して,MTX を投与中の関節リウマチ患者が妊娠を希望した場合には, 女性でも男性でも妊娠計画の少なくとも 3 カ月前には MTX を中止することが推奨されている 7).2016 年に EULAR から発表された妊娠授乳についても, 同様に妊娠の1 3 カ月前にMTX を中止することが推奨されている 8). わが国の MTX の添付文書では, 妊娠する可能性のある婦人に投与する場合は, 投与中および投与終了後少なくとも 1 月経周期は妊娠を避けるよう注意を与えることとされている. 2 授乳 MTX は, 乳汁中にわずかではあるが検出されたとする報告がある 9,10) ため, 授 乳中は MTX の投与は禁忌である 11,12). References 1) Hyoun SC, et al : Teratogen update: methotrexate. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 94 : , )Østensen M, et al : Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther, 8 : 209, )Østensen M & Förger F : Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol, 5 : , )Weber-Schoendorfer C, et al : Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol, 66 : , )Beghin D, et al : Paternal exposure to methotrexate and pregnancy outcomes. J Rheumatol, 64 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

67 38 : , )Weber-Schoendorfer C, et al : No evidence for an increased risk of adverse pregnancy outcome after paternal low-dose methotrexate: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford), 53 : , )Visser K, et al : Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis, 68 : , )Götestam Skorpen C, et al : The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis, 75 : , )Johns DG, et al : Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol, 112 : , )Thorne JC, et al : Methotrexate use in a breastfeeding patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 41 : 2332, )Temprano KK, et al : Antirheumatic drugs in pregnancy and lactation. Semin Arthritis Rheum, 35 : , )Sammaritano LR & Bermas BL : Rheumatoid arthritis medications and lactation. Curr Opin Rheumatol, 26 : , 2014 第8 章第 8 章妊娠 授乳希望時の対応 65

68 第 9 章 副作用への対応 1 一般的注意と患者教育 推奨 MTX 開始時には, 副作用の予防, 早期発見, 早期治療のために, 主な副作用の初期症状を十分説明し, 投与継続中も患者教育をくり返し実施する. 骨髄障害, 間質性肺炎, 感染症, リンパ増殖性疾患などの重要な副作用については, 危険因子の評価と予防対策を実施し, 発生時には適切な対処をすみやかに行う. 1) 患者教育の重点項目 MTX 開始時には, 副作用の予防, 早期発見, 早期治療のために以下の1 4を十分説明し, 投与継続中も医師あるいは医療スタッフによる患者教育をくり返し実施する. 日本リウマチ学会が作成したパンフレット メトトレキサートを服用する患者さんへ には, 内服方法, 服用上の注意点, 主な副作用について解説されており, 患者教育に有用である ( からパンフレットをダウンロードできる ). 1 MTX 投与中は常に副作用の出現に注意を払う. 2 特に MTX 開始後 ( あるいは増量後 )1 カ月程度は消化器症状 ( 口内炎, 下痢, 食思不振 ), 肝障害など用量依存性の副作用が出現する可能性がある. 3 MTX 投与期間中は常に, 骨髄障害, 感染症, 間質性肺炎, リンパ増殖性疾患に注意しなければならない. 4 MTX 投与量安定後は,2 3カ月間隔の受診となる場合もあるため, 次項 2)A E 66 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

69 の症状 ( 副作用の初期症状あるいは副作用を誘発する症状 ) が出現したら, すみやかに主治医に連絡をとるか, 服用薬とお薬手帳を持って近医を受診する. 2) 副作用早期発見のための重要な自覚症状と対応 ( 表 13) A. 発熱 咳嗽 息切れ 呼吸困難細菌性肺炎, ニューモシスチス肺炎, 間質性肺炎など重症な肺障害の可能性がある. 発熱を伴わない軽度の咳嗽のみで安易に MTX を中止すべきではないが, 急に上記の症状が出現したときにはすみやかに MTX を中止させ, 精査する. B. 食思不振 嘔吐 下痢 新たな口内炎 咽頭痛高齢者では発熱 嘔吐 下痢などにより予期せず脱水となることが少なくない. 脱水になると MTX 血中濃度が著しく上昇するため, いままでには認められなかった骨髄障害 ( 血球減少症 ) が急速に出現する. この場合, 口内炎 口腔内びらん 咽頭痛などが出現することが多い. 脱水の場合にはすみやかに MTX を中止させ, 精査する. C. 嘔気 倦怠感一時的なものであれば問題ないが, 慢性的な場合 症状が強い場合には MTX 濃 表 13 副作用早期発見のための重要な自覚症状自覚症状可能性のある副作用対応 発熱 咳嗽 息切れ 呼吸困難 食思不振 嘔吐 下痢 新たな口内炎 咽頭痛 嘔気 倦怠感 皮下出血 ( 出血傾向 ) 尿量減少 下腿浮腫 体重増加 重症な肺障害 ( 細菌性肺炎, ニューモシスチス肺炎, 間質性肺炎など ) 脱水などで MTX 血中濃度が著しく上昇したことによる骨髄障害 ( 血球減少症 ) 特に高齢者の場合に多い ( 慢性的な場合, 症状が強い場合 )MTX 濃度の上昇, 肝機能障害など 血小板減少症 ( 骨髄障害 ) 腎機能低下 左記の副作用が疑われる場合には, すみやかに MTX 使用を中止させ, 精査する 精査 すみやかに受診させ, 末梢血検査などを実施する 第9 章腎機能を確認し, 腎機能低下を認める場合は MTX を減量あるいは中止する 第 9 章副作用への対応 67

70 度の上昇, 肝機能障害などの可能性があるため, 精査する. D. 皮下出血 ( 出血傾向 ) 血小板減少症 ( 骨髄障害 ) による可能性があり, すみやかに受診させ末梢血検査, 生化学検査などを実施する. E. 尿量減少, 下腿浮腫, 体重増加など腎機能を確認し, 腎機能低下を認める場合には MTX を減量あるいは中止する. 治療開始時に腎機能が正常であっても, 関節リウマチ (RA) の治療中には, 抗リウマチ薬,NSAID などによる薬剤性腎機能障害が出現する可能性がある. 2 骨髄障害 推奨 MTX による骨髄障害はしばしば致死的となるため, 危険因子を考慮したうえで過量投与にならないよう注意する. 高齢, 腎機能障害など高リスク例では葉酸を投与開始時より併用し, 低用量から開始し, 高用量は避ける. 誘因となる脱水徴候があるときや骨髄障害の発生が疑われる重症な口内炎のときには, 内服しないようにくり返し説明する. 重篤な副作用としての頻度は高用量承認以降も増えているわけではないが,MTX との因果関係が否定できない死亡症例の 29.5 % が血液障害で, ほぼすべてが骨髄障害である 1). 汎血球減少をきたすことが多く, 死亡症例における副作用分類として最多である. 骨髄障害は血中 MTX 濃度依存性の副作用であるが, 高用量承認以降を含めた死亡症例においても 10 mg/ 週以上を服用していた症例は 3 % 未満であり 1), 服用量よりも以下の危険因子の関与が大きいと考えられる. 1) 危険因子 誘因 A. 腎機能障害 2-6) (GFR < 60 ml/ 分 /1.73m 2 相当 ) MTX は % が腎から排泄されるため, 高度の腎機能障害例 (GFR < 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

71 ml/ 分 /1.73m 2 相当 ) や透析症例に使用した場合には致死的な骨髄障害をきたす ため禁忌である. 腎機能の評価については, 第 2 章禁忌と慎重投与 (p.19) の項 を参照. 1-3,5,6) B. 高齢高齢者の場合, 潜在的に腎機能障害を有することが多く, また摂食不良などに よる脱水をしばしば引き起こすため MTX の血中濃度が中毒量に達することがあ る. 高用量承認以降を含めた死亡例をみても,70 歳以上が 64.6 % を占め,50 歳 台では 10 % 未満である 1). 5,6) C. 葉酸欠乏 2) 新しい口内炎には注意する. また末梢血検査で持続的なMCV(mean corpuscular volume) の上昇 (> 100 fl) がある場合, 有意に骨髄障害の累積発症率が 高くなる 7). 2,4-6) D. 多数薬剤 (5 剤以上 ) の併用 1) インドメタシンなどの NSAID の併用を危険因子とする報告もある. 2,4,6) E. 低アルブミン血症 MTX の % は血中でアルブミンと結合しているため, 低アルブミン血症 では遊離 MTX が増え, 骨髄毒性を高める. F. 脱水発熱, 摂食不良, 嘔吐, 下痢, 熱中症などにより脱水をきたすと,MTX 血中濃 度が著しく上昇し, 骨髄障害の引き金となる. 2) 予防対策 まず大切なことは医師の処方ミス, あるいは患者の服用間違いによる過量投与を未 然に防げるよう, 薬剤師との連携を密にすることである. 高用量承認以降を含めた死 亡例において, 血液障害の 2.3 % が 過量投与 と報告されている 1). 特に高度の腎 機能障害 (GFR < 30 ml/ 分 /1.73m 2 相当 ) を有する患者, 透析患者に対しては投 与しない. なお中等度でも腎障害がある患者 (GFR < 60 ml/ 分 /1.73m 2 相当 ) や 第高齢者, 薬剤性骨髄障害の既往を有する患者には慎重に投与する. このようにリス 9 章クの高い患者では葉酸製剤の併用 (5 mg/ 週 ) が強く推奨され ( 第 4 章,p.45), 日常診療では常に脱水症状や口内炎などに注意する. 末梢血検査では白血球分画や 第 9 章副作用への対応 69

72 MCV も確認し, その絶対値のみでなく推移にも注意を払う. 特に高齢者や罹病期間の長い RA 患者では, 筋肉量の低下などにより血清クレアチニン値が低値となるため, シスタチン C を用いた推算式 ( 第 2 章,p.23) を参考に腎機能の正しい評価に努める. 3) 発生時の対処方法骨髄障害発生時にはただちに MTX を中止し, 専門医療機関に紹介する. 頻回に末梢血検査を行い, 骨髄の回復を確認する. 重症な場合 ( 大球性貧血 < 8 g/dl, 白血球 < 1,500/mm 3, 血小板 < 50,000/mm 3 ) では, 活性型葉酸を用いたロイコボリン レスキュー ( 第 4 章,p.50) と十分な輸液を行う. また無顆粒球症では G-CSF の投与を, 血小板減少が高度で出血傾向が認められるときには血小板輸血を行う. 白血球減少に伴う二次的な感染症にも留意し, 必要に応じて抗菌薬, 抗真菌薬の投与を行う. 3 間質性肺炎 (MTX 肺炎 ) 推奨 1 初期症状に関する患者教育が重要である.MTX 開始時には, 原因の明らかではない乾性咳嗽, 息切れ, 呼吸困難感を感じたときは, すみやかに受診をするよう説明する. 2 MTX 肺炎は投与開始後 2 3 年以内に発生することが多いが, 投与期間の長い症例にも発生する可能性があるので, 投与中は常に念頭に置く. 開始時および経過中は定期的に胸部画像を評価する. 3 MTX 肺炎が疑われたときには, すみやかに他の疾患を除外し, 中等量 高用量ステロイドを中心とした必要な治療を開始する. MTX 肺炎の発現頻度は報告により異なるが,1 7 % 前後であるとされる 8,9). 死亡率は 13 % との報告がある 10). 通常, 急性もしくは亜急性の間質性肺炎の経過 70 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

73 をとる. リウマトレックス カプセル適正使用情報 Vol.21 によると間質性肺炎による死亡は, 本邦での MTX と因果関係が否定できない死亡症例 582 症例のうちの 25.9 % を占める肺障害 151 例の大半 (139 例,92 %) を占めていた 1). 肺障害発現時の年齢は 60 歳代,70 歳代で 72.9 %, 投与量は 82 % が 4 6 mg/ 週であり用量依存性の指摘はない. 発生時期は海外でも 9) 本邦でも MTX 開始後 1 年未満が多い (61.8 %) とされる 1) が, 平均 31.0 カ月 (4 104 カ月 ) であったとする報告もある 11). したがって,MTX 投与中は常に MTX 肺炎を念頭に置く必要がある.8 mg/ 週を超えて MTX を投与された患者を対象とした長期の使用実態下における特定使用成績調査では,8 mg/ 週を超えて使用後 24 週までの間質性肺炎発生数は 12 例 (0.42 %), うち重篤 7 例 (0.25 %),24 週後 52 週まででは 2 例 (0.60 %), うち重篤 1 例 (0.30 %) であった 1). このほか MTX 肺炎を生じた 11 例では, いずれも肺病変発生時にリンパ球数が減少していたとする報告がある 12). 1) 危険因子 1 既存のリウマチ性肺障害, 高齢, 糖尿病, 低アルブミン血症, 過去の DMARD 使用歴があげられている 13,14). 2 全くリスク因子のない症例に発症することも少なくない 9). 2) 予防対策 1 患者にはあらかじめ, 発熱, 咳嗽, 息切れ, 呼吸困難などの初期症状を定期的に説明し, これらの症状が急性あるいは亜急性に出現した場合には,MTX の中止, 医療機関への連絡, および可及的すみやかな受診を指示する. 2 呼吸器病変が疑われた場合には, 聴診, 経皮的酸素飽和度モニター (SpO 2 ), 胸部 X 線検査, 胸部 CT 検査 高分解能 CT(HRCT) が望ましい などを行う. 3) 発生時の対処方法 1 MTX をただちに中止した後, 専門医療機関に紹介し,MTX 肺炎, 呼吸器感染 第症,RA に伴う肺病変などの出現 増悪を鑑別するための検査をすみやかに進 9 章める. 一般的には, 尿中 血中迅速抗原検査などでウイルスや一般細菌感染などを除外し,β -D- グルカン測定, 喀痰 誘発喀痰で一般菌培養とともにニュー 第 9 章副作用への対応 71

74 モシスチス PCR 検査を提出する. 胸部 X 線,HRCT 所見にて, びまん性のすりガラス陰影や汎小葉性陰影がみられた場合 ( 図 5A D), 間質性肺炎を疑う. MTX 肺炎では近接する正常肺と明瞭に境されたすりガラス陰影 (ground glass opacity:ggo) が特徴的とされる ( 図 5B,C) ものの, 明瞭な境界が認められない例も少なくなく ( 図 5D),CT 画像だけでニューモシスチス肺炎と MTX 肺炎を鑑別することはできない. 可能であれば気管支肺胞洗浄液検査にて, 洗浄液の細胞分画を確認し, ニューモシスチス PCR 検査を含む微生物学的検査を提出する.β -D- グルカン陰性でニューモシスチス PCR 陰性, すべての微生物学的検査が陰性であれば,MTX 肺炎や RA による間質性肺炎を疑う. 日本呼吸器学会より発刊されている 薬剤性肺障害の診断 治療の手引き が参考にな A B C D 図 5 MTX 肺炎の胸部画像所見胸部 X 線,HRCT にて, 広範なびまん性すりガラス陰影と斑状影を認める. 胸部 HRCT では, 正常肺と明瞭に区別されたびまん性すりガラス陰影を認めることが特徴 (B,C) とされるが, 境界が明瞭でない場合 (D) も少なくない ( 東京女子医科大学中島亜矢子先生提供 ). 72 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

75 る 15). 症状発現から診断までの期間は平均 8±6 日前後である 11). 15) 2 必要に応じ呼吸器専門医にコンサルトする. 図 6に呼吸器疾患の鑑別を示す. 3 MTX による薬剤性肺炎が疑われた場合は MTX を中止後, ただちに副腎皮質ステロイドの中等量 高用量の投与 ( 経口プレドニゾロン mg/kg/ 日 ) を行う. 重症度に応じてステロイドパルス療法 ( メチルプレドニゾロン 500 mg ~ 1,000 mg/ 日,3 日間連続点滴静注 ) を併用する 10,11). 4 ニューモシスチス肺炎や細菌性肺炎などの肺疾患の鑑別が困難なときは, 副腎皮質ステロイドにスルファメトキサゾール トリメトプリム ST 合剤 6 12 g/ 日 : 本章 4. 感染症 3) 発生時の対処方法の項参照,p.78 などの抗菌薬投与を並行して行う. 状況に応じて, 他の真菌性 ウイルス性肺炎に対する治療も併用する. 5 副腎皮質ステロイドでの加療中には, 新規の肺感染症に留意する. 必要に応じ, 感染症専門医にコンサルトする. MTX 投与前のスクリーニング 肺病変の確認 病歴, 胸部 X 線写真,CT など そのほかの危険因子の確認 高齢, 低アルブミン血症, PSL 併用, 糖尿病合併, 発熱 咳 呼吸困難 ( 低酸素血症 ) MTX 中止 身体所見 SpO 2 胸部 X 線 胸部 CT そのほかの検査 放射線 呼吸器専門医に相談 浸潤影, 結節, 空洞など 間質性陰影 喀痰 ( 誘発 ) BALF: スメア, 培養 抗酸菌を含む細菌の検出 真菌の検出 血 尿検査 : 肺炎球菌, 真菌抗原 血液培養 すべて陰性 誘発喀痰 BALF:Pneumocystis jirovecii(pcr, 染色 ), サイトメガロウイルス (PCR) β-d-グルカンの測定 血 尿検査 : マイコプラズマ, クラミジア, レジオネラ, サイトメガロウイルス いずれか陽性 抗菌薬, 抗真菌薬が無効 すべて陰性 β-d- グルカン高値 Pneumocystis jirovecii PCR 陽性, 菌体検出 β-d- グルカン陰性 Pneumocystis jirovecii PCR 陰性 そのほかの病原体検出 細菌性肺炎 結核 非結核性抗酸菌症 真菌性肺炎 関節外症状など第9 章 薬剤性肺障害 RA に伴う間質性肺炎 ニューモシスチス肺炎 (PCP) PCP 以外の異型肺炎 サイトメガロウイルス肺炎 図 6 MTX 投与中の発熱 呼吸器症状発現時の対処 PSL: プレドニゾロン,BALF: 気管支肺胞洗浄液,PCR:polymerase chain reaction,spo 2 : 経皮的酸素飽和度 第 9 章副作用への対応 73

76 4) 治療後の注意点 10) MTX の再投与により薬剤性肺炎の再燃が 25 % にみられた報告があるため, 再投与は行わない. その後の RA 治療薬による薬剤性肺炎の発現にも十分留意する必要がある. 4 感染症 ( ウイルス性肝炎を除く ) 推奨 1 MTX 投与前は感染症のスクリーニング検査を確実に実施し, 感染症リスクを評価するとともに, 抗結核薬,ST 合剤の投与などの適切な予防対策を講じる. 2 早期発見と重症化を防ぐ目的で, 感染が疑われる際の症状, 休薬と早期受診について患者教育を行う. 3 頻度が高い感染症として, 約半数を占める呼吸器感染症と帯状疱疹の発現に注意して観察する. 4 長期投与例では,MTX による免疫抑制, 加齢, 合併症等による感染症リスクの増大を考慮し, 診療にあたる 年 12 月 31 日までに報告された MTX との因果関係を否定できない 582 例の死亡症例のうち, 死亡の主な原因が感染症と考えられた症例は 107 例 (18.4 %) を占めた. そのうち, ニューモシスチス肺炎 ( 図 7) や結核などの日和見感染症 55 例 (51 %), 肺炎 細菌性肺炎 31 例 (29 %), 敗血症 敗血症性ショック 13 例 (12 %) が主な感染症であった 1). また, 真菌感染症のなかでは, クリプトコッカス感染症 ( 肺炎, 髄膜炎 ) の報告例が比較的多く, クリプトコッカス感染症による死亡例も 4 例報告されている 1). クリプトコッカス感染症 ( 図 8) ではβ -D- グルカンは上昇しないので注意する 年に発現した重篤な感染症 42 件のうち,MTX 投与量が 10 mg/ 週以上であった症例は 25 件,59.5 % で, 重篤な血液障害, 重篤な肺障害よりも 10 mg/ 週 74 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

77 図 7 MTX 治療中に合併した感染症 1 ニューモシスチス肺炎胸部単純 X 線写真 (A) では, 肺門から広がるびまん性のすりガラス陰影を認める. 胸部 CT(B) では, 両側肺野内側に斑状すりガラス陰影が多発している. β -D- グルカン 157 pg/dl ( 和歌山県立医科大学藤井隆夫先生提供 ). A B 以上の割合が高かった 1). MTX の長期安全性を検討した systematic literature review 16) では,3 年以上の MTX 治療を受けた患者の8.3 % が重篤感染症を発症し, そのうちの 79 % が最初の 2 年間に発現したと報告された. 一方, わが国の集計では, 感染症が死亡の主な原因と考えられた 107 例のうち, 感染症発現までの MTX 投与期間が 2 年以上の患者は 44.6 %, 発現時の MTX 投与量が 8 mg/ 週以上の患者は 31.2 % を占めた 1). また, 特定使用成績調査による 8 mg/ 週を超える MTX 開始後の感染症については, 開始から 24 週間に 47 症例 (58 件 ),25 週から 52 週までに 9 症例 (12 件 ) の重篤な感染症が報告されている.24 週までの主な重篤な感染症は, 肺炎 13 件, ニューモシスチス肺炎 5 件, 尿路感染 3 件であった 1). したがって,MTX 投与期間の長短にかかわらず感染症に注意して患者を観察し, 特に, 長期投与患者においては MTX による免疫抑制および, 加齢 合併症による生理機能の低下による感染症リスクの増大の可能性を考慮する必要がある. 必ずしも重篤にはならないが RA 患者における比較的頻度が高い感染症として帯第状疱疹が知られている. 観察開始時の生物学的製剤使用率が 3 % の日本の大規模 9 章コホート研究における帯状疱疹の粗発現率は 12.1/1,000 患者年であり, ベースラ インでの MTX 使用は帯状疱疹発症の有意なリスク因子であった ( ハザード比 1.38, 第 9 章副作用への対応 75

78 図 8 MTX 治療中に合併した感染症 2 肺クリプトコッカス症 MTX 12 mg/ 週, プレドニゾロン 4 mg/ 日内服中, 定期的胸部 X 線検査で左下肺野の浸潤影を指摘された. 自覚症状はない. 胸部 CT 検査で左下肺野に空洞を伴う不整形な結節影をみとめる ( 東海大学鈴木康夫先生提供 ). 95 % 信頼区間 ) 17). 罹病期間 1 年未満の MTX-naïve RA 患者に対して,MTX を 16 mg/ 週まで急速に増量し, プラセボまたはセルトリズマブペゴルを併用した C-OPERA 試験では, 52 週間の観察期間中にプラセボ+ MTX 群の 14 例 (8.9 %) に重篤な有害事象を認め,7 例 (4.5 %) に重篤な感染症を認めた. その内訳はニューモシスチス肺炎 2 例, 細菌性肺炎 肺炎 マイコプラズマ肺炎 4 例, 急性腎盂腎炎 1 例であった 18). 1) 危険因子 1 高齢, 既存肺疾患, 関節外症状, 糖尿病, 副腎皮質ステロイド使用, 過去の 3 年以内の重篤な感染症は RA 患者における共通した感染リスク因子である 19,20). 76 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

79 2 慢性呼吸器感染症 ( 副鼻腔炎, 慢性気管支炎など ), 歯周病などの慢性感染症合併. 1) 3 腎機能障害 : 腎障害を有する患者では,MTX の血中濃度が上昇し, 骨髄障害による感染症合併をきたしやすくなる. 1) 4 骨髄障害. 5 日和見感染症既往 ( 肺結核, ニューモシスチス肺炎, サイトメガロウイルス感染症など ). 2) 予防対策 1 活動性の感染症がある場合は, その治療を先行して行い, 開始前に治癒を確認 する 歳以上の高齢者では肺炎球菌ワクチンを接種する. 3 インフルエンザワクチンを毎年接種する. 4 活動性結核が否定できない場合には呼吸器専門医, 感染症専門医へのコンサル トを考慮する. なお以下のいずれかに該当し, 総合的に潜在性結核が疑われる 患者には, 原則として MTX 開始前に適切な抗結核薬を投与する. ❶ 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者. ❷ 結核の治療歴 ( 肺外結核を含む ) を有する患者. ❸ 画像検査や IGRA, ツベルクリン反応検査により, 潜在性結核が強く疑われる患者. ❹ 結核患者との濃厚接触歴を有する患者. 5 年齢 病歴 合併症 胸部画像所見 副腎皮質ステロイド使用量 末梢血リン パ球数などから総合的にニューモシスチス肺炎の発症リスクが高いと判断され る症例には,ST 合剤 (1 錠または 1 g/ 日, 連日あるいは,2 錠または 2 g/ 日, 週 3 回 ) による化学予防を考慮する.ST 合剤が使用できない場合には, ペンタ ミジン イセチオン酸塩吸入, またはアトバコン内用懸濁液の使用を考慮する. 6 症状および画像から非結核性抗酸菌症 ( 図 9) が疑われる場合には, 喀痰検査, HRCT 検査, 抗 MAC-GPL IgA 抗体 ( キャピリア MAC 抗体 ELISA) を測定 第し, 必要に応じて呼吸器専門医などにコンサルトする. 9 章7 生ワクチン ( 水痘 帯状疱疹, 風疹, 流行性耳下腺炎などのワクチン ) は, 免疫抑制療法中は投与しない. 第 9 章副作用への対応 77

80 A1 B1 C1 C2 B2 A2 図 9 MTX 治療中に合併した感染症 3 非結核性抗酸菌症 A) 胸部単純 X 線検査で右中肺野の小粒状影 (A1 ) を認めた. 胸部 CT 検査では右中葉と左舌区に気管支拡張と小葉中心性結節影をみとめる (A2). B) 胸部単純 X 線検査で右中下肺野の小粒状影と気管支拡張, 左下肺野に淡い浸潤影を認める (B1). 胸部 CT 検査では右中葉と左下葉に気管支拡張と気管支壁肥厚, 小結節影と浸潤影を認める (B2). 喀痰培養で M. avium 陽性. C) 胸部単純 X 線写真で左中肺野の粒状影, 右上 中肺野の気管支拡張と散在する粒状影を認める (C1). 胸部 CT 写真では右下葉背側の粒状影, 空洞形成, 左上葉の小葉中心性結節影, 空洞形成を認める (C2). 喀痰検査 M. avium PCR 陽性. ( 東海大学鈴木康夫先生提供 ) 3) 発生時の対処方法 1 ただちに MTX を中止し, 適切な医療機関に対応を依頼する. 2 病原体の同定を進め, 適切な抗菌薬, 抗真菌薬, 抗ウイルス薬などによる治療を行う. 必要に応じて, 感染症専門医などにコンサルトする. 3 ニューモシスチス肺炎の治療には ST 合剤を 1 回 3 4 錠 (3 4 g),1 日 3 回投与する (Ccr < 30 ml/ 分の腎機能障害がある場合は半量を目安とする ). 治療期間は 2 週間を目安にする. 呼吸不全 ( 室内気で PaO 2 < 70 Torr) の場合は高用量ステロイドを短期間併用する.ST 合剤による副作用が発現した場合は, ペンタミジン点滴静注, アトバコン内用懸濁液を考慮する. 78 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

81 5 消化管障害 MTX 投与にあたり, 口内炎や嘔気などの消化管障害が生じうることを投 与開始時に説明する. 発生時には葉酸 ( フォリアミン ) や制吐薬が有効 である場合がある. MTX の消化管障害には, 口内炎, 嘔気, 下痢, 腹痛などがある. 発現頻度は % に及ぶとする報告もある 21).MTX の消化管症状による中止理由として は口内炎 2.2 %, 嘔気 1.8 %, 下痢 1.4 %, 腹痛などがあげられる 8). 1) 危険因子 明らかなものは指摘されていない. 2) 予防対策あらかじめ葉酸製剤を併用 ( 第 4 章,p.45) することにより消化管症状の発現が低下したとする報告がある 22,23). プラセボを対照とした二重盲検試験の最新のメタ解析では, 葉酸製剤は嘔気や嘔吐, 腹痛などの消化管障害を 26 % 減弱させたと報告されている 24). 推奨 3) 発生時の対処方法 1 葉酸 ( フォリアミン ) や活性型葉酸 ( ホリナートカルシウム ; ロイコボリ 23) ン ) 併用は二重盲検試験で消化管症状に有用であったとの報告, 有用では 25) なかったとする報告の両者があるものの, 系統的レビューでは葉酸, 活性型葉酸の補充は消化管症状の発現を軽減すると結論されている 22,24). 第2 カナダの RA 治療ガイドラインでは,MTX の分割投与や皮下投与により, 消化 9 章管障害の軽減が得られる可能性が示されている 26). 3 日本人において,MTX 投与時のアフタ性口内炎に対しイルソグラジンマレイ 第 9 章副作用への対応 79

82 ン酸塩が有効であることを示唆する報告がある 27). 4 MTX 服用日にグラニセトロン塩酸塩の併用 ( 保険適用外 ) が MTX の嘔気 嘔吐抑制に有用であったという報告がある 28).MTX 服用日にドンペリドン, メトクロプラミドの併用も試みてみる. 6 肝障害 (HBV 再活性化を含む ) 推奨 MTX 開始前には肝機能, 肝炎ウイルスのスクリーニング検査 (HBs 抗原, HBs 抗体,HBc 抗体 ) を確実に実施し, 経過中は定期的にモニタリングを 行う.MTX による肝機能障害の予防には葉酸製剤の併用が推奨される. MTX による肝障害は, 用量依存性に発現する主として肝細胞障害型の肝機能障害と, 肝炎ウイルスに関連した肝障害に大別される.2014 年 12 月 31 日までに報告されたMTXとの因果関係を否定できない582 例の死亡症例のうち,22 例 (3.8 %) が重篤な肝障害による死亡で,B 型肝炎 急性 B 型肝炎 8 例, 劇症肝炎 7 例, 肝障害 3 例, その他 4 例であった 1). 慢性肝疾患のある患者は本剤の禁忌に該当するため, 投与前の肝機能評価および肝炎ウイルスのスクリーニングは必須である ( 第 5 章,p.54). MTX 単剤投与時の長期安全性に関するメタ解析 ( 患者数 3,808 人, 平均投与量 10.5 mg/ 週, 平均観察期間 55.8 カ月 ) では AST/ALT が上昇する患者の割合は 20.2 % で, 基準値上限の 2 倍から 3 倍,3 倍を超える AST/ALT 上昇は 12.9 % および 3.7 % にそれぞれ認められた 16).MTX 投与下の肝線維化に関するメタ解析では 334 名の RA 患者 ( 平均投与量 9.3 mg/ 週, 平均観察期間 55 カ月 ) のうち, 中等度以上の肝線維化または肝硬変が 2.7 % で観察された 29). ただし,MTX 開始時に肝生検を施行した 2 件の前向き研究に限ると,4 年間の MTX 治療後に重症肝硬変を発症した症例は 1 例も認めなかった 30,31).MTX 投与に伴う肝線維化または肝硬変は稀であり, 肝機能異常が持続する場合には可能性の 1 つとして考慮する必要 80 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

83 は残っているものの, 最近の欧米の推奨 32-35) では肝生検の必要性については特に 言及されていない. 1,33) 1) 危険因子 1 慢性ウイルス性肝炎. 2 肝炎ウイルスキャリア. 3 その他の慢性肝疾患 ( 脂肪肝を含む ). 4 AST/ALT が基準値の上限の 2 倍を超える肝機能障害. 2) 予防対策 MTX 投与中は AST,ALT,ALP, アルブミンなどを継続的にモニタリングする ( 第 6 章,p.57). A. 肝炎ウイルスキャリア 既往感染患者に対する予防対策 1 B 型肝炎ウイルスキャリアの RA 患者では MTX 投与中あるいは投与中止後の再活性化 劇症肝炎が報告されており,MTX の投与を極力回避する. やむを得ず投与する場合には, 消化器内科専門医の管理のもと, 抗ウイルス薬 ( エンテカビル水和物など ) の予防投与を併用し, 慎重にモニタリングする 36,37). 2 B 型肝炎ウイルス既往感染 (HBs 抗原陰性,HBc 抗体または HBs 抗体陽性 ) の RA 患者でMTX 投与中の再活性化が報告されている 38). 既往感染者に投与する場合には, 慎重にモニタリングする 36,37). 3 C 型肝炎ウイルスキャリアの RA 患者では, 抗ウイルス薬治療に関してまず消化器内科専門医などへの相談を考慮する. これらの患者ではウイルス性肝炎が増悪する可能性が否定できないため, リスク ベネフィットバランスを慎重に検討する. B. 用量依存性肝機能障害に対する予防対策用量依存性肝機能障害の予防には葉酸製剤の併用 (5 mg/ 週以下 ) が推奨される 32) ( 第 4 章,p.45). 第3) 発生時の対処方法 9 章A. 肝炎ウイルスキャリア 既往感染患者における肝障害肝炎ウイルスキャリア 既往感染患者に, 肝機能障害が発現した場合には,MTX 第 9 章副作用への対応 81

84 中止の可否も含めて, ただちに消化器内科専門医にコンサルトする.MTX 中止に伴う B 型ウイルス性肝炎の劇症化が報告されている 36,37). B. 肝炎ウイルス非感染患者における肝障害 1 肝炎ウイルス非感染患者で,MTX 投与中の AST/ALT が基準値上限の 3 倍以内に上昇した場合には,MTX 投与量を調整する, あるいは葉酸製剤の開始または増量を考慮する 32). 2 肝炎ウイルス非感染患者で,MTX 投与中の AST/ALT が基準値上限の 3 倍以上に増加した場合には,MTX を一時中止もしくは減量し, 葉酸製剤の開始あるいは増量, 連日投与を行う. 3 上記によっても肝機能が改善しない場合には, 肝機能障害の他の原因を検索するとともに, 消化器内科専門医へのコンサルトを考慮する 36,37). 7 リンパ増殖性疾患 (LPD) 推奨 MTX 投与中にリンパ増殖性疾患 (lymphoproliferative disorders:lpd) を疑う症状, 徴候, 検査異常を認めた場合は,MTX および併用している免疫抑制薬をただちに中止する.RA 患者で免疫抑制薬治療中に発生する LPD は節外病変が高頻度であるため, 軟部組織腫瘤 難治性口内炎などについても, 必要に応じて血液内科や関連診療科にコンサルトする.LPD 寛解後の RA 治療は, 免疫抑制薬を極力避け,MTX の再開や TNF 阻害薬の投与は再発のリスクを考慮し原則行わない. LPD とは, リンパ球が過剰に増生した状態で, 単一の腫瘍を指すものではなく, 自然消退する良性のリンパ球増殖から真の悪性リンパ腫まで含んだ概念である. RA 患者では, 一般人口に比して約 2 6 倍悪性リンパ腫の標準化罹患比 (SIR) や相対危険率が高い 39-42) と報告されている.RA 患者において悪性リンパ腫の発生頻度が高いことは,1980 年代前半の MTX や生物学的製剤が広く使われる以前 82 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

85 から知られている 43,44). RA におけるリンパ腫の発生には, 遺伝的背景,RA に伴う慢性炎症や免疫異常, Sjögren 症候群や治療薬による免疫抑制などさまざまな因子が関与していると考え られる 45). 約 400 例の RA 患者にみられた悪性リンパ腫の検討では,MTX を含む 治療薬や治療期間とは関連なく, 累積疾患活動性と関連したと報告されている 46). わが国の研究では RA 患者の悪性リンパ腫の危険因子として高齢,MTX 使用, タ クロリムス使用が抽出されている 40) が, 疾患活動性の関与は検討されておらず, 薬剤使用と悪性リンパ腫の関連性についてはさらなる解析が必要である. 一方, 自己免疫疾患に対して免疫抑制薬で治療を受けている患者に発生するリ ンパ系組織増殖やリンパ腫は, 造血器とリンパ系組織腫瘍の WHO 分類 (2008) では 他の医原性免疫不全症関連リンパ増殖性疾患 というカテゴリーに分類さ れている 47). 医原性免疫不全症関連 LPD では, 局所において Epstein Barr(EB) ウイルスの再活性化が相当数, 認められることが報告されている 47). また, 病理 組織学的にはびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (diffuse large B cell lymphoma:dlbcl) が多く 42), 皮膚, 口腔内 咽頭や肺など節外病変が比較的多い のも特徴である. 医原性免疫不全症関連 LPD のリンパ節病変 リンパ節外病変とも,MTX や免疫 抑制薬の中止により自然退縮する例が多く報告されている. 造血器とリンパ系組 織腫瘍の WHO 分類 (2008) 47) によれば退縮率は約 30 % であるが, わが国の MTX 投与を受けている RA 患者のリンパ増殖性疾患 302 例を集計したリウマトレッ クス カプセル適性使用情報 Vol.21 によれば 80 % 以上が退縮している 1). しか し, 自然退縮する患者の臨床病理学的特徴 (EBV 潜伏感染, 病理組織など ) につ いては, コンセンサスは得られていない. 関連薬剤では MTX が最初に報告されたが, その後,TNF 阻害薬やその他の免疫 抑制薬治療中の報告もみられる. 今後,MTX, 生物学的製剤や JAK 阻害薬を積極 的に使用する最新の RA 治療戦略において,LPD の発生件数の推移を注視してい く必要がある. ただし, 最近のわが国の生物学的製剤使用 RA 患者を対象とした コホート研究における悪性リンパ腫のリスクは一般人口よりも上昇していたが, 既存の抗リウマチ薬で治療されている患者集団のリスクとほぼ同等であった 48). 第9 章第 9 章副作用への対応 83

86 1) 危険因子 RA 患者に発生する LPD の危険因子は現時点で明確ではない. 最近,MTX を使用した RA 患者では,LPD を発症した患者と発症しなかった患者を比較した場合, LPD 発生患者では有意に MTX 使用量が多いとするデータが本邦から報告されたが, 疾患活動性による調整がなされていない 49).RA 患者における LPD の罹患率, 危険因子を明らかにするには, さらなる検討が必要と考えられ, 日本リウマチ学会により調査が開始された. なお, 本邦において MTX の高用量承認後, 重篤な副作用報告書で LPD の発生頻度の増加はない 1). 2) 早期発見対策 MTX 治療中の RA 患者の検討では,MTX 開始から LPD 発現までの投与期間は 2 年以上が 90 % であった 1, 49) が, 必ずしも好発時期は明確でない.MTX 使用中に, 原因不明の発熱, 寝汗, 体重減少, リンパ節腫大, 皮下腫瘤, 持続性 難治性咽頭痛, 肝脾腫, 白血球分画の異常, 貧血 血小板減少, 高 LDH 血症などを認めた場合には LPD を鑑別する.MTX, 生物学的製剤やその他の免疫抑制薬治療中に発生する LPD ではリンパ節外が原発であることも多く, 皮膚病変, 咽頭 扁桃病変, 軟部組織腫大, 異常肺陰影の出現などにも注意する ( 図 10) 50). 患者には頸部や腋窩などにリンパ節の腫脹を見つけた際に, すぐ受診するようあらかじめ説明しておくことも大切である. 3) 発生時の対処方法 LPD が疑われた場合には,MTX と併用している生物学的製剤や免疫抑制薬を中止し, 感染症 ( 特に結核 ), 悪性腫瘍などの鑑別とともに,LPD の確定診断のための検査と全身検索を考慮する.LPD が疑われる部位により皮膚科, 耳鼻咽喉科, 血液内科などの各専門医にコンサルトする. MTX をはじめとする免疫抑制薬治療中に発生する LPD では, 報告により異なるが, 薬剤中止により自然退縮する症例が約半数程度みられる. 免疫抑制療法を中止して 2 週間経過しても退縮傾向がない場合には, 生検を積極的に考慮する. 生検によって, リンパ腫と診断された場合には臨床経過を踏まえて化学療法などを考慮する.LPD 寛解後の RA 治療は, 免疫抑制薬を極力避け,MTX の再開や TNF 阻害薬 84 関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) 診療ガイドライン 2016 年改訂版

87 B C A 第9 章 図 10 MTX 治療中に発生した医原性免疫不全関連リンパ増殖性疾患の節外病変 A) EBV 陽性 mucocutaneous ulcer (EBVMCU) の皮膚所見. 周囲に紅斑を伴う辺縁明瞭な皮膚潰瘍で, 痂皮形成と壊死を認める ( 文献 50 より転載 ). B) 両側肺野に大小さまざまな均等影が多発している.MTX 使用中に多発性の陰影が出現し, 入院して感染症などの精査を行ったが有意な病原体は検出されず,MTX 中止のみで改善した. 肺生検は実施していない ( 和歌山県立医科大学藤井隆夫先生提供 ). C) 下咽頭の潰瘍性病変と周囲の発赤. 持続する咽頭痛で耳鼻咽喉科に通院していた. 生検組織の病理診断は diffuse large B-cell lymphoma.mtx 中止により自然退縮した ( 東海大学鈴木康夫先生提供 ). の投与は再発のリスクを考慮し原則行わない 年 12 月 31 日までに収集された悪性リンパ腫 545 例 553 件を対象にした解析 では,24 例の再発例がみられた. 再発までの期間が確認できた 15 件中, 寛解後再 発までの期間が 1 年以上であった 7 件の治療状況を検討すると,MTX 再投与 1 例, タクロリムス 3 例, シクロスポリン 1 例, リツキシマブ 1 例, 不明 1 例であった 1). MTX 使用中に出現する重要な副作用の危険因子 / 誘因 予防対策と発現時の対処 法を表 14 にまとめる. 第 9 章副作用への対応 85