ICU における薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日東京慈恵会医科大学附属病院薬剤師五十嵐貴之

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1 ICU における薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日東京慈恵会医科大学附属病院薬剤師五十嵐貴之

2 基本情報

3 概要薬物性肝障害 (Drug Induced Liver Damage: DILI) は大きく分けると中毒性特異体質性に分類される低頻度ながら多くの薬物で肝障害が生じる可能性があり肝障害が発生した場合はDILIを疑い速やかに使用を中止すれば重篤化することはほとんどないしかし気づかずに長期使用すると重篤化することがある重篤副作用疾患別対応マニュアル : 薬物性肝障害 (H20.4 改訂 )

4 分類薬物性肝障害の発症機序による分類薬事 (Vol.56 No.1) 肝酵素による薬物性肝障害の病型分類日本内科学会雑誌第 98 巻第 9 号

5 アレルギー性特異体質薬物服用後 1-8 週間で発症発熱皮疹皮膚掻痒感好酸球増加が認められる DLSTが陽性となりうる ( メソトレキセート, フルオロウラシル, ウコンなどは偽陽性を示す可能性が高い ) 薬物代謝産物が蛋白と結合して抗原性を獲得し T 細胞依存性肝障害が惹起される肝臓 48 巻 5 号 (2007)

6 代謝性特異体質 CYPやグルタチオン - S- 転移酵素などの薬物代謝関連酵素の遺伝的素因が原因一部の患者でのみ毒性を有する薬物中間代謝産物が産生され肝障害が惹起される肝障害の発症時期は様々で 1 年以上の長期服用後においても発症することがある DLSTは陰性であることが多い肝臓 48 巻 5 号 (2007)

7 患者の年齢分布発症までの期間 90 日以上経過してから肝障害が出現する場合も少なからず存在する日本内科学会雑誌第 98 巻第 9 号

8 DILI の原因薬剤抗生物質は抗結核薬抗真菌薬が多い傾向解熱鎮痛薬ではロキソプロフェンが圧倒的に多い 10 年前と比較すると健康食品漢方薬による肝障害が増加傾向にある日本内科学会雑誌第 98 巻第 9 号

9 DILI の被疑薬の報告数 (2004 年 4 月 ~2014 年 7 月までのデータ ) 一般名商品名 ( 当院採用薬 ) 薬物性肝障害劇症肝炎ロキソプロフェンロキソニンレバミピドムコスタイソニアジドイスコチンテルビナフィンラミシール 53 4 レボフロキサシンクラビット 50 9 クラリスロマイシンクラリスランソプラゾールタケプロンジクロフェナクボルタレン 41 9 ファモチジンガスターアセトアミノフェンカロナールチクロピジンパナルジンアロプリノールアロシトールアトルバスタチンリピトールアスピリンバイアスピリンテプレノンセルベックス 30 3 フロセミドラシックスアムロジピンアムロジンカルボシステインムコダインプレドニゾロンプレドニンワルファリンワーファリングリメピリドアマリール酸化マグネシウムマグミット 16 2 処方数の多さからかロキソプロフェンによる DILI が多い抗結核薬抗真菌薬による肝障害も報告数が多い PMDA データベースより

10 健康食品サプリメントによる肝障害予後不良である劇症肝炎遅発性肝不全 (LOHF) が全体の 12.8% を占めている発見が遅れることに起因しているかもしれない

11 診断 Am J Gastroenterol 2014; 109:

12 診断 :Roussel Uclaf Causality Assessment Method: RUCAM <=0 excluded, 1-2 unlikely, 3-5 possible, 6-8 probable >8 highly probable Group I: HAV,HBV,HCV, 胆道疾患 (US), アルコール, ショック肝 Group II: サイトメガロウイルス感染, EB ウイルス感染, ヘルペス感染添付文書に記載あり +2 点添付文書に記載ないが報告あり +1 点 Am J Gastroenterol 2014; 109:

13 診断 (DDW- J2004) カテゴリー 1: HAV,HBV,HCV, 胆道疾患 (US), アルコール, ショック肝カテゴリー 2: サイトメガロウイルス感染, EB ウイルス感染, 日本の添付文書ではほとんどの薬剤に肝障害の記載があるため点数が高くなりすぎることを懸念し +1 のみとしているまた DLST 好酸球増多によるスコアリングが記載判定基準 : 2 点以下 : 可能性が低い 3,4 点 : 可能性あり 5 点以上 : 可能性が高い日本内科学会雑誌第 98 巻第 9 号

14 被疑薬の詳細を調べるには Isoniazid で検索

15 被疑薬の詳細を調べるには

16 基本情報まとめ特異体質性肝障害は予測することが難しい薬物服用後比較的早期にDILIを発症することが多いが 90 日以上経過してから発症することもある近年では健康食品や漢方などによる肝障害も増加してきているスコアリングシステムを活用することがDILIの診断に役立つかもしれない

17 ICU ではどうすべきか?

18 Use of Hy s Law and a New Composite Algorithm to Predict Acute Liver Failure in Pabents with Drug- Induced Liver Injury Gastroenterology 2014;147: Hy s law とは FDA が重度の薬剤性肝障害の可能性を評価する際に用いている予後指標で肝酵素の大幅な上昇と同時にビリルビンも上昇し, 被疑薬以外の原因の可能性が否定されていることをいう u スペインのDILIレジストリ ( ) より771 人の患者 (801 例のDILI) を抽出 u AST/ALT, T- Bilなどのピーク値を元に急性肝不全や肝移植に至った症例を解析 u 患者背景

19 急性肝不全肝移植に至った症例抗結核薬抗菌薬

20 重症化する検査データの特徴 1 u ALT>3 and TBL>2, R>5 and TBL>2, nr>5 and TBL>2 で比較 Ø nr: (AST or ALT / AST or ALT の正常上限値 ) (ALP/ALPの正常上限値 ) AST or ALTどちらか高値であった方を選択 DILI 判明時 ALT 最大時 TBL 最大時 nr 値を用いたほうが感度特異度ともに上昇する

21 重症化する検査データの特徴 2 u タイミングにおける特徴 u 肝不全の予測アルゴリズム DILI 判明時 ALT 最大時 TBL 最大時 AST が基準値の 17.3 倍以下のとき AST/ALT 比が 1.5 倍を超えることが予後不良因子 TBL 高値, AST/ALT 比高値, AST 高値が危険因子と考えられる AST が基準値の 17.3 倍を超えるとき TBL が基準値の 6.6 倍を超えることが予後不良因子

22 まとめ肝細胞障害型のDILIを呈する症例では肝不全へ移行する割合が高い AST, ALTのどちらか高い値を使用してR 値を計算する nr 値のほうが感度特異度ともに高い DILIの診断がついた場合 AST/ALT 比が高い場合は予後不良因子である

23 HEPATOLOGY, Vol. 60, No. 1, 2014 u EPaNIC trial のサブ解析 u 48 時間以内に PN を入れる群と 8 日間以上 PN を行わなかった群で比較

24 結果 u 肝酵素の比較 u 超音波の診断結果 Early PN 群でビリルビンは低く ALT, γ- GT は高い胆泥は Early PN 群で多かった

25 結果 u TBL の推移 Late TPN, Early TPN Ø Late TPN で最初は TBL が上昇するが時間が経つと Early TPN と差が無くなる u ICU 入室 1 日目における TBL の値と予後 Ø TBL が基準値の 2.5 倍以上ある場合に死亡率が増加する

26 まとめ重症患者におけるビリルビン上昇は起こりうる現象であり必ずしも胆汁うっ滞を示すというわけではなさそうである早期 TPNによりビリルビン上昇は抑えられるが ALT, γ- GTは上昇し胆泥の頻度も増加する TPNを投与するのはなるべく遅らせたほうが良いと考えられる

27 総括 DILI の診断は難しいがスコアリングシステムなどである程度の予測が可能である AST/ALT 比が高い場合 TBL が高い場合などは肝不全へ移行するリスクが高いため注意が必要栄養による肝障害も念頭に入れる必要があるがビリルビンの軽度上昇であれば許容できると考えられる

日本内科学会雑誌第104巻第5号

日本内科学会雑誌第104巻第5号薬物性肝障害の診断と治療滝川一要旨近年, 薬の副作用は社会的にも注目されており, 中でも肝障害は劇症化して死に至る場合もある. 薬物性肝障害 (drug-induced liver injury:dili) の診断には薬物投与と肝障害の推移との関連と除外診断が重要であるが, 診断基準としては, 日本消化器関連学会週間 (JDDW-Japan)2004のワークショップで提案されたものが現在広く用いられている.

ICU における 薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日 東京慈恵会医科大学附属病院 薬剤師五十嵐貴之

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