日本内科学会雑誌第104巻第5号

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こうたみねむら
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1 薬物性肝障害の診断と治療滝川一要旨近年, 薬の副作用は社会的にも注目されており, 中でも肝障害は劇症化して死に至る場合もある. 薬物性肝障害 (drug-induced liver injury:dili) の診断には薬物投与と肝障害の推移との関連と除外診断が重要であるが, 診断基準としては, 日本消化器関連学会週間 (JDDW-Japan)2004のワークショップで提案されたものが現在広く用いられている. これは, 診断時のALT 値とALP 値から肝障害のタイプ分類をした後,8 項目のスコアを計算し, 総スコア5 点以上については可能性が高い,3,4 点については可能性あり,2 点以下については可能性が低いとの判定を行うものである. 薬物性肝障害の治療は, 肝細胞障害型ではグリチルリチン注射薬やウルソデオキシコール酸経口投与が行われることが多いが, きちんとしたエビデンスはないのが現状である. 胆汁うっ滞型では, ウルソデオキシコール酸, プレドニンゾロン, フェノバルビタールが投与される. 劇症化例では血液透析と持続的血液濾過透析を行い, 無効の場合は肝移植が唯一の救命法になる. 日内会誌 104:991~997,2015 Key words 肝細胞障害型, 胆汁うっ滞型, 起因薬, 健康食品,DLST はじめに近年, 薬の副作用は社会的にも注目されており, その中でも肝障害は劇症化して死に至る場合もあり, 重要視されている. 薬物の多くは肝で代謝されるため 1), 薬物にさらされる肝の障害は避けて通れない副作用である. 薬物性肝障害 (drug-induced liver injury:dili) は, 近年では保険収載薬以外にも, 民間薬や健康食品によって起こることも多い. 1.DILIの分類 DILIは, 成因別には予測可能なものと予測不可能な特異体質によるものに大別される. アセトアミノフェンに代表されるような予測可能で濃度依存性に肝障害を起こす薬物はむしろ例外的であり, 多くは特異体質に基づく予測ができない肝障害である. 特異体質によるDILIはさらにアレルギー機序によるものと, 個体の特異体質のために産生された肝毒性の高い代謝物が肝障害を生じると考えられる代謝性とでもいうべきものに大別される. アレルギー性の診断は発熱, 発疹, 皮膚瘙痒, 好酸球増多などのアレルギー所見が得られれば診断の確実性が増加する. これに対して, 代謝性の特異体質によるものは診断しにくく, 特定の個人のみで生じる特異な代謝物を同定しない限り, あくまで推察に基づいた診断しかできない. 肝障害のタイプ別には肝細胞障害型, 胆汁帝京大学内科 The Cutting-edge of Medicine;Diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Hajime Takikawa:Department of Medicine, Teikyo University School of Medicine, Japan. 991

2 うっ滞型および両者の混合型の3つに分類される. 2.DILIの診断 DILIの診断には, 薬物投与と肝障害の出現と消退の時間的関係, 他の原因の除外診断の2つがポイントとなる. なお, 民間薬や健康食品などで肝障害が起こる場合もあり, 患者が意識していない場合もあるので, これらについても忘れずに聴取する. 典型例は, 急性肝障害の症状 ( 全身倦怠感や食欲不振など ) もしくは肝内胆汁うっ滞 ( 黄疸やかゆみ ) を呈するが, 症状がなく, 血液生化学検査値の異常により発見されることも多い. アレルギー性の機序による肝障害が多いことから, 発熱, 皮疹の有無を聴取するとともに, 白血球数と分画 ( 好酸球 ) を測定する. また, 肝細胞障害型では劇症化を早く予知するために, プロトロンビン時間の経時的変化と意識レベルとに注意する. 除外診断としては, 急性ウイルス性肝炎, アルコール性肝障害, 過栄養性脂肪肝, 自己免疫性肝炎, 原発性胆汁性肝硬変, 胆石症, 閉塞性黄疸, ショック肝などが挙げられ, これらの疾患を念頭に置いて詳細な病歴聴取と検査とを行う. 具体的には, 海外渡航歴, 生ものの摂取, 性交渉 ( 以上, 急性ウイルス性肝炎 ), 飲酒歴 ( アルコール性肝障害 ), 体重の急激な変化 ( 脂肪肝や悪性腫瘍による閉塞性黄疸 ), 右季肋部痛 ( 胆石症 ), 黄疸が著明な場合の尿と便の色 ( 閉塞性黄疸, 急性肝炎, 他 ) を聴取し,IgM HA (immunoglobulin M hepatitis A) 抗体,HBs(hepatitis B surface) 抗原 (IgM HBc(hepatitis B core) 抗体 ),HCV(hepatitis C virus) 抗体 (HCV-RNA), IgM CMV(cytomegalovirus) 抗体,IgM EB VCA (Epstein-Barr viral capsid antigen) 抗体,IgG, IgM, 抗核抗体, 抗ミトコンドリア抗体の測定と腹部超音波検査を行う.B 型肝炎とC 型肝炎については, できるだけIgM HBc 抗体とHCV-RNA を測定するのが好ましい. さらに最近,IgA HEV (hepatitis E virus) 抗体測定が保険適応となったので, この測定も行ってほしい. なお, 肝細胞障害型では劇症化することもあるので, 重症例では他の急性肝障害と同様, プロトロンビン時間の経時的変化と意識レベルに注意する. また, 重症例ではできるだけ速やかに専門医に相談することが必要である年に, 国際コンセンサス会議の診断基 2) 準を日本の現状に合うように改訂した診断基準案を提案した 3). その後の議論を経て,2004 年の日本消化器関連学会週間 (JDDW-Japan) 2004のワークショップでそれをさらに改訂した診断基準を提案した ( 表 1) 4,5). まず表 2のごとく, 初診時のALT(alanine aminotransferase) 値とALP(alkaline phosphatase) 値から肝細胞障害型と胆汁うっ滞型 + 混合型に病型を分類する. 次いで, 表 1のように,1. 発病までの期間,2. 薬物中止後の経過,3. 危険因子,4. 薬物以外の原因の有無,5. その薬物による肝障害の報告,6. 好酸球増多,7.DLST(drug-induced lymphocyte stimulation test),8. 偶然の再投与が行われたときの反応の8 項目でスコアリングを行い, 総スコアが5 点以上で可能性が高い,3,4 点で可能性あり,2 点以下で可能性が低いと判定するものである. まだ改善の余地は残されているものの, その有用性のコンセンサスは得られている. この診断基準およびスコア計算のソフトは日本肝臓学会のHP(home page) からダウンロード可能である ( mtphama). この診断基準では, 国際コンセンサス会議のものと同様,ALT 値が正常上限の2 倍,ALP 値が正常上限を超えたものを肝障害と定義している.2 種類以上の薬物が投与されている場合には, 一番疑わしい薬に関してスコアリングを行い, 次のステップとして併用薬の中でどれが疑わしいかを表 1の1,2,5,7 の項目から推定す 992

3 表 1 DDW-J 2004 薬物性肝障害ワークショップのスコアリング 4) 肝細胞障害型胆汁うっ滞または混合型スコア 1. 発症までの期間 1) 初回投与再投与初回投与再投与 a. 投与中の発症の場合投与開始からの日数 5~90 日 1~15 日 5~90 日 1~90 日 +2 <5 日,>90 日 >15 日 <5 日,>90 日 >90 日 b. 投与中止後の発症の場合投与中止後の日数 15 日以内 15 日以内 30 日以内 30 日以内 >15 日 >15 日 >30 日 >30 日 0 2. 経過 ALTのピーク値と正常上限との差 ALPのピーク値と正常上限との差投与中止後のデータ 8 日以内に 50% 以上の減少 ( 該当なし ) 日以内に 50% 以上の減少 180 日以内に 50% 以上の減少 +2 ( 該当なし ) 180 日以内に 50% 未満の減少不明または 30 日以内に50% 未満の減少不変, 上昇, 不明 0 30 日後も 50% 未満の減少か再上昇 ( 該当なし ) -2 投与続行および不明 0 3. 危険因子肝細胞障害型胆汁うっ滞または混合型飲酒あり飲酒または妊娠あり飲酒なし飲酒, 妊娠なし 0 2) 4. 薬物以外の原因の有無カテゴリー 1,2 がすべて除外 +2 カテゴリー 1 で 6 項目すべて除外カテゴリー 1 で 4 つか 5 つが除外 0 カテゴリー 1 の除外が 3 つ以下 -2 薬物以外の原因が濃厚過去の肝障害の報告過去の報告あり, もしくは添付文書に記載ありなし 0 6. 好酸球増多 (6% 以上 ) ありなし 0 7.DLST 陽性 +2 擬陽性陰性および未施行 0 8. 偶然の再投与が行われたときの反応肝細胞障害型胆汁うっ滞または混合型単独再投与 ALT 倍増 ALP(T.Bil) 倍増 +3 初回肝障害時の併用薬と共に再投与 ALT 倍増 ALP(T.Bil) 倍増初回肝障害時と同じ条件で再投与 ALT 増加するも正常域 ALP(T.Bil) 増加するも正常域 -2 偶然の再投与なし, または判断不能 0 総スコア 1) 薬物投与前に発症した場合は関係なし, 発症までの経過が不明の場合は記載不十分と判断して, スコアリングの対象としない. 投与中の発症か, 投与中止後の発症かにより,aまたはbどちらかのスコアを使用する. 2) カテゴリー 1:HAV,HBV,HCV, 胆道疾患 (US), アルコール, ショック肝カテゴリー 2:CMV,EBV. ウイルスはIgM HA 抗体,HBs 抗原,HCV 抗体,IgM CMV 抗体,IgM EB VCA 抗体で判断する. 判定基準 : 総スコア 2 点以下 : 可能性が低い 3,4 点 : 可能性あり 5 点以上 : 可能性が高い 993

4 表 2 肝酵素による薬物性肝障害の病型分類 4) 肝細胞障害型 ALT>2N+ALP NまたはALT 比 /ALP 比 5 胆汁うっ滞型 ALT N+ALP>2NまたはALT 比 /ALP 比 2 混合型 ALT>2N+ALP>Nかつ 2<ALT 比 /ALP 比 <5 N: 正常上限,ALT 比 =ALT 値 /N,ALP 比 =ALP 値 /N 表年 ~2006 年の薬物性肝障害例の起因薬と 10 年前との比較 6) ( 起因薬を 1 剤に特定できた 879 例での検討 ) 起因薬 1997~2006 年 8) 1989~1998 年抗生物質 14.3%(126 例 ) 22.0% 精神科神経科用薬 10.1%(89 例 ) 7.8% 健康食品 10.0%(88 例 ) 0.7% 解熱鎮痛抗炎症薬 9.9%(87 例 ) 11.9% 循環器薬 7.5%(66 例 ) 6.5% 漢方薬 7.1%(62 例 ) 4.7% 消化器用薬 6.1%(54 例 ) 7.4% 一般市販薬 5.5%(48 例 ) 5.8% ホルモン製剤 3.6%(32 例 ) 4.6% 抗アレルギー薬 3.2%(28 例 ) 3.7% 造血と血液凝固関係製剤 2.8%(25 例 ) 3.6% 高脂血症薬 2.7%(24 例 ) 0.7% 抗がん薬 2.6%(23 例 ) 2.9% る. 薬物の再投与によって肝障害が起こるかを調べるチャレンジテストは, 現在では倫理的に行うべきでないとされているので, 項目 8はあくまで偶然に基づく場合に用いるものである. 薬剤リンパ球刺激試験 (drug-induced lymphocyte stimulation test:dlst) は保険適応でなく, 疑陽性や偽陰性が起こり得るという欠点も指摘されているが, 可能であれば被疑薬について行った方がよい. 3.DILI の最近の動向 1) 2008 年の全国アンケート調査 1,676 例の分析 6,7) 結果 2008 年 6 月の日本肝臓学会総会で,29 施設から 1997~2006 年の 10 年間の 1,676 例の薬物性肝障害症例の集積を行った. 男性が721 例, 女性が955 例で, 平均年齢は55 歳であった. 服薬開始から肝障害発現までの期間は, 不明を除いた症例の期間を累積すると7 日以内が26%, 14 日以内が40%,30 日以内が62%,90 日以内が84% であり,90 日を超える症例が16% もあったことは注目すべきである. 肝障害のタイプ別では肝細胞障害型が59%, 混合型が20%, 胆汁うっ滞型が20% で, 肝細胞障害型の割合が 1989~1998 年の 10 年間の 2,515 例の薬物性肝障害症例の集計での46% 3) より増加していた. DLSTは61% の症例で施行され, 陽性率は33% であった.DDW-Japan 2004 ワークショップの診断基準のスコアリングでは, 可能性が高いが 87.3%, 可能性あり以上が97.8% と感度は良好であった. 994

5 表 ~2013 年の経口薬による薬物性肝障害報告数 ( 医薬品医療機器総合機構情報提供 HPから ) 症例数 ( 劇症肝炎 / 肝不全 ) 代表的商品名ラミシール (3) (4) 340(7) プラビックス 37(3) 62(3) 43(1) 37(1) 16 24(2) 22(1) 241(11) テグレトール 45(1) 29(1) 41(4) 33 35(1) 13(1) (8) パナルジン 67(3) 62(1) 28(2) 18(2) 14(1) (9) イレッサ 21 20(2) 30(3) (5) ロキソニン 41(3) 29 22(1) 22(1) 21 29(1) (6) UFT 21(1) 27(3) 38(6) 18(1) 22(3) 20(1) 10(2) 156(17) ローコール 33 59(1) (1) クレストール 29(1) 26(1) 19(2) 17(1) 13 14(1) (6) リピトール 33(1) 18 17(1) 16(1) 19(1) (4) イスコチン 19 17(2) 17(1) 14(1) 29(1) 22 16(4) 134(9) クラリス 16(1) 19(3) 17(1) 18 17(1) 26(3) (9) クラビット 12 13(1) 17(1) 32 18(1) (3) カロナール 11 15(2) 17 15(1) 18(1) 27(2) 14(1) 117(7) ザイロリック 18 11(3) (1) 111(4) ユリノーム 15(1) 23(5) (1) 10(1) (8) ガスター (2) 19(2) (4) リピディル表 3に2008 年の1,676 例の症例集積での起因薬の割合と1999 年の日本肝臓学会西部会での 8) 為田らの1989~1998 年の症例集計との比較を示す. 抗生物質 14.3%, 解熱鎮痛抗炎症薬が9.9% と頻度が高いのは10 年前と同様であるが, 健康食品が10.0%, 漢方薬が7.1% と10 年前より増加しており, 特に健康食品による報告の増加が著しい. なお, 健康食品と漢方薬は, 服用開始から肝障害発現までの日数の平均が各々 260 日,124 日と, 他の薬物の平均 64 日より長かったので, 起因薬の検索に際して注意が必要である. 65 歳未満の非高齢者と65 歳以上の高齢者を比較してみると, 薬物の投与日数が非高齢者の 78±222 日に対し, 高齢者で104±297 日と有意に長く, 合併症ありの比率が非高齢者の64% に対し, 高齢者で93% と有意に多く,DDW-Japan 2004ワークショップの診断基準のスコアが非高齢者の6.7±1.9 点に対し, 高齢者で6.4± 1.9 点と有意に低かった. 高齢者では, 起因薬で循環器用薬や造血と血液凝固関係製剤の割合が高く, これらの薬物を服用する頻度が増加しているためと想定される. 逆に健康食品, 消化器用薬や和漢方薬は, 非高齢者に比較して割合が低下していた. 2) 医薬品医療機器総合機構情報提供 HPからの薬物性肝障害症例の集計医薬品医療機器総合機構情報提供 HPには, 医療用医薬品の有害事象の報告件数が掲載されている. 表 4はここから個人的に集計した2007~ 2013 年の薬物性肝障害報告数を示す. これはあくまで医薬品医療機器総合機構に報告のあった数に基づいたもので, 診断の精度については不明であることをご了解いただきたい. 塩酸テルビナフィン, 硫酸クロピドグレル, カルバマゼ 995

6 ピン, 塩酸チクロピジン, ゲフィチニブが起因薬のベスト5である. 3) 全国施設の前向き症例集計の結果現在, 全国の施設にお願いして, 薬物性肝障害症例を集計している. 昨年 7 月までに安佐市民病院, 北里大学病院, 帝京大学病院, 東海大学病院, 三重大学病院, 愛媛大学病院, 福岡大学病院, 福島県立医科大学病院, 増子記念病院, 群馬大学病院, 金沢大学病院, 山形大学病院, 倉敷成人病センター, 東京女子医科大学病院, 久留米大学病院, 富山大学病院, 岡山済生会病院, 愛知医科大学病院, 東京医科大学茨城医療センター, 昭和大学病院, 千葉大学病院, 順天堂大学病院, 埼玉医科大学病院, 聖マリアンナ医科大学病院および岡山大学病院から211 例の症例を集積することができた. 男性 87 例, 女性 124 例, 平均年齢 57 歳 (17 ~84 歳 ) で, 肝障害のタイプは肝細胞障害型が 137 例 (65%), 混合型が 43 例 (20%), 胆汁うっ滞型が31 例 (15%) であった.DLST は59% の症例で施行され, 陽性率は44% であった. 発症までの期間は30 日までが53%,60 日までが 69%,90 日までが78% であり,22% の症例は 3カ月以上服用して発症した点に注目すべきである.DDW-Japan 2004 ワークショップの診断基準のスコアは, 可能性が高いが93%, 可能性あり以上が99% と感度は良好であった. 被疑薬 ( 重複あり ) については, 抗菌薬抗真菌薬が41 例 (11%), 非ステロイド性抗炎症薬が40 例 (11%), 消化器科用薬が35 例 (10%), 精神神経科用薬が32 例 (9%), 健康食品が 29 例 (8%), 抗癌薬が28 例 (8%), 循環器科用薬が25 例 (7%), 漢方薬が24 例 (7%) と上位を占めていた. であれば直ちに中止するのが基本である. 全身倦怠感, 食欲不振などの症状が強い場合, 黄疸例 ( 例えば総ビリルビンで4 mg/dl 以上 ),ALT 高値 ( 例えば400 IU/l 以上 ), プロトロンビン時間延長例では, 入院加療が望ましい. その場合は, 急性肝炎の治療に準じ安静臥床とし, 消化のよい食事を与え, 摂食できない場合は輸液を行う. 多くの場合は薬物中止により軽快し, 薬物療法の必要ない場合が多く, 基本的に必要なのは黄疸遷延化例と劇症肝炎移行が疑われる例である. 肝細胞障害型の肝障害でグリチルリチンの静注が行われる場合がある. きちんとしたエビデンスは得られていないが,ALT 値が高値の場合には現実的に用いられることも多い. また, ウルソデオキシコール酸を投与することもあるが, これもエビデンスは得られていない. 胆汁うっ滞型で黄疸が長期に遷延する場合には, ウルソデオキシコール酸, 副腎皮質ステロイド薬, フェノバルビタールが有効なことがある. 副作用の点からこの順に使用するのがよいと考える. 併用も可能である. その他, 茵陳蒿湯やタウリンが有用との報告もある. 瘙痒感が強い場合は, コレスチミドの投与が有用である. 黄疸が遷延した場合は, 脂溶性ビタミンの補給も必要になる. プロトロンビン時間の著明な延長や意識障害など劇症化が認められた場合には, 直ちに人工肝補助療法を行うか, 可能な施設に転送する. 血漿交換 + 血液濾過透析により改善がみられない場合は, 家族と相談のうえ, 早めに肝移植の行える施設とコンタクトを取る必要がある. なお, 今後, 同じ薬物服用により, もっと重篤な肝障害を起こす可能性があるので, 被疑薬の名前を伝えて, 注意を喚起する必要がある. 4.DILI の治療 DILI を疑った場合, 起因薬物を現在も服用中 996

7 おわりに諸外国では, 以前からDILI 症例の集計と遺伝子分析用のサンプルの保存と分析を行っており, 我が国でも行う必要があると感じていた. 数年前から全国の施設にお願いして,DILI 症例と遺伝子分析用の血液サンプルを集積している. 遺伝子分析については国立医薬品食品衛生研究所, 東京大学薬学系研究科および理化学研究所との共同研究である. これまで,GST M1, T1の遺伝子多型の解析,HLA(human leukocyte antigen) の解析とGWAS(genome-wide associ ation study) の途中経過も出ている. これらについてはさらにデータを集積してから報告したいと考えている. 今後も, 症例を集積して我が国のDILIの実態を明らかにしていくとともに, 遺伝子分析を行い, 発症と関連する因子を明らかにしたいと考えている. 症例をご提供いただいた先生方に深謝する. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) 滝川一 : 肝薬物代謝と臨床との係わり. 肝臓 42 : , ) Danan G, Benichou C : Causality assessment of adverse reactions to drugs. I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings : application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 46 : , ) 滝川一, 他 : 新しい薬物性肝障害診断基準の提案国際コンセンサス会議による診断基準の改定をもとに. 肝臓 44 : , ) 滝川一, 他 :DDW-J 2004 ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案. 肝臓 46 : 85 90, ) Takikawa H, Onji M : A proposal of the diagnostic scale of drug-induced liver injury. Hepatol Res 32 : , ) 堀池典生, 他 : 薬物性肝障害の実態全国調査, 薬物性肝障害の実態. 恩地森一監修. 中外医学社, 東京,2008, ) Takikawa H, et al : Drug-induced liver injury in Japan : an analysis of 1676 cases between 1997 and Hepatol Res 39 : , ) 為田靭彦, 他 : 薬剤性肝障害の全国集計, 最新肝臓病学. 渡辺明治, 樋口清博編. 新興医学, 東京,2001,

ICU における薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日東京慈恵会医科大学附属病院薬剤師五十嵐貴之

ICU における薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日東京慈恵会医科大学附属病院薬剤師五十嵐貴之 ICU における薬物性肝障害 1 ー基礎編ー 2014 年 9 月 2 日東京慈恵会医科大学附属病院薬剤師五十嵐貴之基本情報概要薬物性肝障害 (Drug Induced Liver Damage: DILI) は大きく分けると中毒性特異体質性に分類される低頻度ながら多くの薬物で肝障害が生じる可能性があり肝障害が発生した場合はDILIを疑い速やかに使用を中止すれば重篤化することはほとんどない