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かおりたかぎ
5 years ago
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1 ミトコンドリア病研究患者公開フォーラム CO I 開示発表者名 : 古賀靖敏演題発表に関連し開示すべき CO I 関係にある企業などはありません 1

2 ミトコンドリア病研究患者公開フォーラムミトコンドリア病の現在の治療について久留米大学医学部小児科古賀靖敏 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine 2

3 胞体内解糖系ピルビン酸乳酸アラニン遊離脂肪酸カルニチンフリーラジカルスカベンジャービタミン E SOD (superoxide dismutase) 外膜膜間腔内膜ミトコンドリア内ピルビン酸代謝系 PC (Biotin) オキザロ酢酸ピルビン酸カルニチン NAD PDHC ( チアミンリポ酸 FAD) NADH アセチルCoA 脂肪酸 CPTⅠ CPTⅡ CPTⅡ 脂肪酸 β- 酸化系ウリジンタウリン ADP ATP FADH2 H2O NADH2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ チトクロームC Ⅳ Ⅴ コエンザイム Q TCA 回路コハク酸補酵素の生合成系カルニチン転送体電子伝達系ビタミン C ビタミン K O2 ANT1 * * ATP 転送系アルギニン ADP ATP ウリジンタウリン核酸合成系クレアチンリン酸 CK クレアチンミトコンドリア形態形成関連遺伝子 ( 品質管理 ) 3

4 本日の講演内容 1. 希少疾病に対する治療薬開発の問題 2. アルギニン治療 3. タウリン治療 4. ピルビン酸治療 5. 将来展望 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine 4

5 ミトコンドリア病治療薬開発の問題点患者数が少ない一般市民の関心が少ない希少疾病公的研究費が少ない疫学研究がない自然歴診断基準重症度分類診断ガイドライン研究者や専門医が少ない研究しても利益がない企業にとって利益が出ない治療薬開発の基盤が脆弱である製薬企業の開発への関心が少ない Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine 治療的孤児となる 5

6 疫学調査後ろ向き研究介入前向き研究ガイドライン四指針の対象ヒトゲノム遺伝子解析疫学研究臨床研究ヒト幹細胞臨床研究と治験基礎研究からの創薬のシーズ臨床研究自主臨床研究治験症例研究橋渡し研究 GCP regulation 企業主導型治験医師主導型治験治験と臨床研究の差は年々縮小 6

トランスレーショナルリサーチ ( 橋渡し研究 ) 基礎研究結果動物実験で成功した

7 トランスレーショナルリサーチ ( 橋渡し研究 ) 基礎研究結果動物実験で成功した新しい遺伝子を発見発症機構を解明した病気の進展に必須の遺伝子制御機構を解明した魔の川死の谷リスベラトールポリフェノールクルクミン ( ウコン ) 橋渡し研究トランスレーショナルリサーチ臨床研究応用ヒトでの治療法の開発研究を行っても必ずしも成功する訳ではない動物とヒトでは異なる Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine 7

8 ID 対象疾患薬物名形式相スポンサー期間 NCT Mitochondrial disorders Tichtic acids open pilot NCRR 2000 Feb 2005 Jun NCT MELAS dichroloacetate RCT 2 NICHD 2000 Mar 2005 stop NCT Mitochondrial disorders acetyl-urdine open 1 Repligen Corporation 2003 May 2005 Aug NCT Bipolar Coenzyme Q10 RCT 2 NIMH 2006 May 2009 May NCT Mitochondrial disorders Coenzyme Q10 RCT 3 Florida University 2007 Jan 2009 May NCT LOHN curcumine RCT 3 Mahidol University 2005 May 2009 Dec NCT LOHN Idebenone RCT 2 Santhera Pharmaceuticals 2007 Nov 2008 Dec NCT MELAS Idebenone RCT 2 Santhera Pharmaceuticals 2009 Apr 2013 Feb NCT LOHN Idebenone RCT 3 Santhera Pharmaceuticals 2011 Dec stop NCT NCT Mitochondrial disorders Fatty acids abnormality Acetylcarnitinr + a-lipic acids Oil special 107 and MYGLIOL 810 RCT 2 Stanley Medical Research Institute 2008 Aug 2010 Aug RCT Pilot Hôpitaux de Paris 2006 May 2011 Feb NCT Neuro-muscular disorders Tochopherol RCT 2 Pennwest Pharmaceuticals Co Feb 2011 Apr NCT Mitochondrial disorders EPI-743 RCT 1/2 NHGRI 2012July 2015 Sep NCT Leigh EPI-743 RCT 2 NHGRI 2012 Nov 2013 Jun NCT Mitochondrial disorders EPI-743 open 1/2 NHGRI 2012 Jun 2015 Sep NCT MELAS arginine open 2 Toronto children s hospital 2012 May 2013 Mar NCT MELAS Arginine+citrulline open 1/2 Texas children s hospital 2009 Jul 2012 Jun NCT Mitochondrial myopathy RTA408 RCT 2 Reata Pharmaceuticals, Inc 2015 April 2016 June NCT Mitochondrial myopathy MTP-131 RCT 2 Stealth BioTherapeutics Inc Feb 2016 April NCT Mitochondrial myopathy Bezafibrate open 2 Newcastle-upon-Tyne Hospitals NHS Trust 2015 Sep 2016 July NCT MELAS, Leigh, LHON KH-176 RCT 1 Drug Research Unit Ghent, Belgium 2015 May 2016 July NCT LHON GS010 RCT 3 GenSight Biologics 2016 Jan 2018 Jan

9 日本における治験臨床研究 ID 対象疾患薬物名形式相スポンサー期間 NCT NCT MELAS (acute phase) MELAS (interictal phase) Arginine Open 3 MHLW/JMACCT Arginine Open 3 MHLW/JMACCT NCT Leigh EPI-743 Open 2 UMIN UMIN MELAS (interictal phase) MELAS (interictal phase) EPI-743 Open 臨床研究 Dainippon Sumitomo Co. 国立精神神経センター 2008July 2012 Sep 2008July 2012 Sep Ongoing Ongoing Taurine Open 2/3 MHLW/AMED Ongoing NCT MRCD 5ALA/Fe RCT 2/3 JMACCT Ongoing JMA-IIA00093 MELAS/ MELA Pyruvate RCT 2 MHLW/AMED Preparation 6

10 本日の講演内容 1. 希少疾病に対する治療薬開発の問題 2. アルギニン治療 3. タウリン治療 4. ピルビン酸治療 5. 将来展望 10 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine

11 胞体内解糖系ピルビン酸乳酸アラニン遊離脂肪酸カルニチンフリーラジカルスカベンジャービタミン E SOD (superoxide dismutase) 外膜膜間腔内膜ミトコンドリア内ピルビン酸代謝系 PC (Biotin) オキザロ酢酸ピルビン酸カルニチン NAD PDHC ( チアミンリポ酸 FAD) NADH アセチルCoA 脂肪酸 CPTⅠ CPTⅡ CPTⅡ 脂肪酸 β- 酸化系ウリジンタウリン ADP ATP FADH2 H2O NADH2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ チトクロームC Ⅳ Ⅴ コエンザイム Q TCA 回路コハク酸補酵素の生合成系カルニチン転送体電子伝達系ビタミン C ビタミン K O2 ANT1 * * ATP 転送系アルギニン ADP ATP ウリジンタウリン核酸合成系クレアチンリン酸 CK クレアチンミトコンドリア形態形成関連遺伝子 ( 品質管理 ) 11

12 MELAS の脳画像の特徴血管支配領域に一致しない主に大脳皮質領域後頭葉領域に多い回復する血管性浮腫像ゆっくり拡大数か月は続く異常画像反復する脳卒中様発作脳萎縮脳血管性認知症 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine

13 MELAS の脳画像 ( 自然歴 ) 一回目の脳卒中様発作 6 年後に認知症となった同患者 T2WI-MRI raw-spect T2WI-MRI raw-spect SPM99-SPECT SPM99-SPECT Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine Nishioka J et al. B&D :

一酸化窒素を介した動脈の拡張メカニズム cytokine glucocorticoids

14 一酸化窒素を介した動脈の拡張メカニズム cytokine glucocorticoids アルギニン血管内皮細胞層 cytokine - induction glucocorticoids NOS アルギニン NO + シトルリン smooth muscle アルギニン - induction アルギニン NOS NO + sgc + GTP 血管拡張 Cyclic GMP Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine

15 Flow-mediated Dilation (FMD)

16 血管内皮細胞 MELAS の脳卒中様発作の病態平滑筋細胞 Koga Y. et al BBA-general 2012 血管内皮層および中膜平滑筋層における異常ミトコンドリアの蓄積 (SSV: Strongly SDH hyperactive vessels ) COX 陽性病理学的な血管セグメントの狭窄反復する脳卒中様発作機能的な血管セグメントの狭窄 FMD による血管内皮機能不全一酸化窒素 (NO) の低下 NO の原料であるアルギニンの低下 NAD/NADH による NO 合成反応の抑制 ADMA による NO 合成反応の抑制活性酸素が NO と反応する事で hydroxypernitrite 産生 SSV の COX 活性中心における NO との反応リスク因子ストレス脱水発熱寒冷暴露

17 本日の講演内容 1. 希少疾病に対する治療薬開発の問題 2. アルギニン治療 3. タウリン治療 4. ピルビン酸治療 5. 将来展望 17 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine

18 胞体内解糖系ピルビン酸乳酸アラニン遊離脂肪酸カルニチンフリーラジカルスカベンジャービタミン E SOD (superoxide dismutase) 外膜膜間腔内膜ミトコンドリア内ピルビン酸代謝系 PC (Biotin) オキザロ酢酸ピルビン酸カルニチン NAD PDHC ( チアミンリポ酸 FAD) NADH アセチルCoA 脂肪酸 CPTⅠ CPTⅡ CPTⅡ 脂肪酸 β- 酸化系ウリジンタウリン ADP ATP FADH2 H2O NADH2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ チトクロームC Ⅳ Ⅴ コエンザイム Q TCA 回路コハク酸補酵素の生合成系カルニチン転送体電子伝達系ビタミン C ビタミン K O2 ANT1 * * ATP 転送系アルギニン ADP ATP ウリジンタウリン核酸合成系クレアチンリン酸 CK クレアチンミトコンドリア形態形成関連遺伝子 ( 品質管理 ) 18

タウリン修飾異常の発見 Suzuki, T, et al. 2002 EMBO J 21 (23):6581-6589 Yasukawa, T, et al. 2002 Mitochondrion 2 (1-2): 129-141 Kirino, Y, et al.

19 タウリン修飾異常の発見 Suzuki, T, et al EMBO J 21 (23): Yasukawa, T, et al Mitochondrion 2 (1-2): Kirino, Y, et al. PNAS 101 (42): Kirino, Y, et al PNAS 102 (20): Kirino, Y, et al RNA Biology 2 (2):41-44 Yasukawa, T, et al FEBS Letters 579 (13):

20 タウリン治験の評価項目評価 (Assessment) 項目 (Item) 日本語 (Japanese) 英語 (English) 主要評価項目副次的評価項目 1. 有効性 :100% レスポンダー率 ( 評価期間における脳卒中様発作回数が 0 回だった症例の割合 ) 2. 安全性 : 有害事象副作用 1. ミトコンドリア病の重症度スコア (JMDRS) 2. 50% レスポンダー率 3. 発作時突発性局所神経徴候の発現回数 4. 血中髄液中の乳酸値ピルビン酸値タウリン値 5. 頭部 MRI 検査 6. アルギニン静注製剤の使用回数 7. 頭部 MRI 実施時の高信号の確認回数 (1) efficacy: 100% responder rate (2) safety: adverse events and adverse effects (1) Japan Mitochondrial Disease Rating Scale (2) 50% responder rate (3) the number of attacks with focal neurological deficits (4) the levels of lactate, pyruvate and taurine in blood and CSF (5) brain MRI study (6) the number of uses intravenous formulation with L-arginine (7) the number of times in which high intensity lesions detected by brain MRI

21 本日の講演内容 1. 希少疾病に対する治療薬開発の問題 2. アルギニン治療 3. タウリン治療 4. ピルビン酸治療 5. 将来展望 21 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University Graduate School of Medicine

22 胞体内解糖系ピルビン酸乳酸アラニン遊離脂肪酸カルニチンフリーラジカルスカベンジャービタミン E SOD (superoxide dismutase) 外膜膜間腔内膜ミトコンドリア内ピルビン酸代謝系 PC (Biotin) オキザロ酢酸カルニチン NAD PDHC ( チアミンリポ酸 FAD) NADH アセチルCoA 脂肪酸 CPTⅠ CPTⅡ CPTⅡ 脂肪酸 β- 酸化系ウリジンタウリン ADP ATP FADH2 H2O NADH2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ チトクロームC Ⅳ Ⅴ コエンザイム Q TCA 回路コハク酸補酵素の生合成系ピルビン酸カルニチン転送体電子伝達系ビタミン C ビタミン K O2 ANT1 * * ATP 転送系アルギニン ADP ATP ウリジンタウリン核酸合成系クレアチンリン酸 CK クレアチンミトコンドリア形態形成関連遺伝子 ( 品質管理 ) 22

23 cytosol glycolysis pyruvate outer membrane intermembrane space inner membrane matrix PC (Biotin) PDHC lactate alanine carnitine NAD (thiamine lipoate FAD) NADH Acetyl CoA b-oxidation NADH2 FADH2 Respiratory chain enzymes Ⅱ Ⅰ Ⅲ cytochrome C Ⅳ Coenzyme Q pyruvate oxaloacetate TCA cycle succinate Vitamin C Vitamin K O2 Free fatty acids carnitine CPTⅠ CPTⅡ CPTⅡ Free fatty acids uridine taurine ADP H2O ATP Ⅴ * * ANT1 vasodilation L-arginine ADP ATP uridine taurine Vitamin E creatine phosphate CK creatine 3

24 ミトコンドリア脳筋症の自然歴 MELAS では髄液の乳酸が高い個体ほどより早期に死亡する Kaufmann P. et al. Neurology 77: , 2011 乳酸値が低い個体平均乳酸値が高い個体 5.41i.u. 以上の高乳酸を示す 17/32 名の患者ではオンセットから死亡まで 8.65 年と平均均死亡年数 16.9 年の半分となっている 4

25 高乳酸血症を示す mito-mice で治療により寿命延長 Ogasawara E, HMG 2010;19: 変異が蓄積すると高乳酸血症となる変異が蓄積すると寿命が短縮 5

26 Tanaka M, et al. Mitochondrion 7: , 2007 Lac Pyr MCT Glucose GLUT (a) Elimination of hydrogen peroxide Pyr + H 2 O 2 Acetate + CO 2 + H 2 O Ethanol ADH Acetaldehyde ALDH Acetate Lac Pyr LDH (d) Alcohol oxidation NAD + NADH + H + NAD + NADH + H + (e) Urea synthesis Fum Urea Arg Orn/Cit ASA Mal OAA Asp (b) Glycolysis activation NADH + H + NAD + NAD + H + + NADH MDH GOT ADP ATP ADP GAPDH ATP PGK PK NAD + NADH + H + Glu a-kg Cytoplasm Glucose G-6-P F-6-P FBP P GAPDHAP PDHC BPG 3PG 2PG PEP Pyr AGC / (c) PDHC activation Pyr PDK PDP GLUD Glu a-kg CO 2 NADH PDHC NAD + Pyr Mitochondrion NAD + TCA Cycle ATP Acetyl-CoA CoA NH 3 + NADH + H + 6

27 ピルビン酸ナトリウムの創薬計画第 1 相試験健常成人男性第 2 相試験 MELAS/MELA 延長試験第 2 相試験 Leigh 脳症延長試験 AMED (Step 2) GDF-15 体外診断薬開発 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine

28 ピルビン酸ナトリウムの未来 2M 4M 6M 10M ミトコンドリア DNA 異常症の母親の妊娠時の胎児治療新生児仮死心筋梗塞脳梗塞溺水などの病態における細胞死の予防救命救急におけるファーストライン治療薬 154mEq/L Sodium Pyruvate Solution 28

29 ミトコンドリア病の治療薬物治療 Department of Pediatrics and Child Health, Kurume University School of Medicine 29

スライド 1

スライド 1 ミトコンドリア電子伝達系酸化的リン酸化平成 24 年 5 月 21 日第 2 生化学 ( 病態生化学分野 ) 教授山縣和也本日の学習の目標電子伝達系で NADH から O2 へ電子が流れるしくみを理解する電子が伝達されると共役して ATP が産生されるしくみを理解するエネルギー代謝経路グリコーゲングリコーゲン代謝タンパク質アミノ酸代謝トリアシルグリセロールグルコースグルコース