解説心臓サルコイドーシスへの抗菌薬心臓サルコイドーシスに対する抗菌薬治療 J-ACNES研究草野研吾1 田原宣広2 石橋耕平1 朝倉正紀3 中村一文4 高谷陽一4 坂本央5 中村知久2 野口暉夫1 安田聡1 矢崎善一6 安斉俊久7 山口哲生8 朝倉こう子9 濱崎俊光9 寺﨑文生10 江石義

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きみえむこやま
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1 心臓サルコイドーシスに対する抗菌薬治療 J-ACNES研究草野研吾1 田原宣広2 石橋耕平1 朝倉正紀3 中村一文4 高谷陽一4 坂本央5 中村知久2 野口暉夫1 安田聡1 矢崎善一6 安斉俊久7 山口哲生8 朝倉こう子9 濱崎俊光9 寺﨑文生10 江石義信11 要旨心臓サルコイドーシスでは副腎皮質ステロイドなどの免疫抑制薬を終生内服することが必要とされているしかし長期のステロイド内服による副作用の懸念経過中にステロイド増量が必要であった例が約2割に上ることも報告され根本的な治療が望まれているサルコイドーシスの原因としてアクネ菌の関与が報告されており抗菌薬クラリスロマイシンとドキシサイクリン併用を用いた前向き探索研究 J-ACNES研究を開始した日サ会誌 2018; 38: キーワード心臓サルコイドーシス副腎皮質ステロイド抗菌薬ドキシサイクリンクラリスロマイシン Antibiotics Treatment for Cardiac Sarcoidosis: J-ACNES trial Kengo Kusano1, Nobuhiro Tahara2, Kohei Ishibashi1, Masanori Asakura3, Kazufumi Nakamura4, Yoichi Takaya4, Naka Sakamoto5, Tomohisa Nakamura2, Teruo Noguchi1, Satoshi Yasuda1, Yoshikazu Yazaki6, Toshihisa Anzai7, Tetsuo Yamaguchi8, Koko Asakura9, Toshimitsu Hamasaki9, Fumio Terasaki10, Yoshinobu Eishi11 Keywords: cardiac sarcoidosis, corticosteroid, antibiotics, doxycycline, clarithromycin はじめにして J-ACNES Japanese AntibaCterial drug manage- サルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽腫性疾患で ment for cardiac Sarcoidosis 試験 UMIN ある古くから心病変合併の有無が生命予後を規定する最を開始したも重要な因子であるとされており諸外国に比べ我が国ではこの心病変の合併が多く死因の3分の2を占めるこ対象と方法 Figure 1 2 とが報告されている治療としてステロイドをはじめとステロイド治療導入予定の皮膚あるいは呼吸器病変をする免疫抑制薬を早期かつ長期にわたって内服すること合併した心臓サルコイドーシス患者を対象とするサルコが勧められているが長期のステロイド内服による副作用イドーシスの診断基準と診断の手引き2015に基づく対やステロイド内服中の再燃が問題となっており根本的象被験者として登録時に下記のすべての選択基準に合致な治療が切望されているサルコイドーシスの原因としてしいずれの除外基準にも抵触しない患者を適格症例としアクネ菌 P. acnes 感染が報告されており1 心臓サルて登録するコイドーシスに対する抗菌薬を用いた前向き探索研究と１国立循環器病研究センター心臓血管内科２久留米大学心臓血管内科３兵庫医科大学循環器内科４岡山大学循環器内科５旭川医科大学循環器内科６佐久総合病院佐久医療センター７北海道大学循環器内科８新宿海上ビル診療所９国立循環器病研究センターデータサイエンス部 10 大阪医科大学医学教育センター循環器内科 11 東京医科歯科大学人体病理学著者連絡先草野研吾くさのけんご大阪府吹田市藤白台5-7-1 国立循環器病研究センター心臓血管内科 kusanokengo@hotmail.com １ Department of Cardiovascular Medicine, National Cerebral and Cardiovascular Center ２ Division of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Kurume University School of Medicine ３ Division of Cardiovascular, Department of Internal Medicine, Hyogo College of Medicine ４ Department of Cardiovascular Medicine, Okayama University ５ Department of Cardiology, Asahikawa Medical University ６ Department of Cardiology, Advanced Care Center, Saku Central Hospital ７ Department of Cardiovascular Medicine, Hokkaido University ８ Shinjuku Kaijo Bldg. Clinic ９ Department of Data Science, National Cerebral and Cardiovascular Center 10 Department of Cardiology Medical Education Center, Osaka Medical College 11 Department of Human Pathology, Graduate School of Medical Sciences, Tokyo Medical and Dental University 掲載画像の原図がカラーの場合 HP上ではカラーで閲覧できます 34 日サ会誌 2018, 38 1

主要評価同意取得登録割付抗菌薬追加群試験薬投与期間 6ヶ月観察期間 4年半標準治療群 Figure 1.

6W ± 3M 16 ± 4W 被験者基本情報対象疾患情報試験治療情報バイタルサイン血液検査一般血液検査特殊 12誘導心電図胸部X線心臓超音波検査ホルター心電図 FDG PET/CT検査併用薬剤併用療法有害事象転帰情報 Figure 2.

クラリスロマイシンおよびドキシサイクリン塩酸塩に過敏症の既往を有する患者 10 重篤な糖尿病によりPETが施行できない患者 11 免疫抑制剤投与中もしくは開始が必要な患者除外基準 1 同意取得時にショックを呈している患者 2 スクリーニング時にASTもしくはALTが正常値上限の2倍を超える肝機能障害を有する患者ただし心疾患に起因するASTもしくはALTの上昇と判断される場合には

2 主要評価同意取得登録割付抗菌薬追加群試験薬投与期間 6ヶ月観察期間 4年半標準治療群 Figure 1. 試験の実施手順登録割付後に標準治療群と6カ月間の抗菌薬追加群に分け 4年半観察期間を設ける期間 1 調査項目試験薬投与終了時試験薬投与期間 2 スクリーニングベースライン 3 4 2W 4W 許容範囲 W 12W 16W ± 2W 観察期間 W 32W ± 4W 早期中止時 ,13, W 48W 2Y,3Y,4Y 5Y ± 6W ± 3M 16 ± 4W 被験者基本情報対象疾患情報試験治療情報バイタルサイン血液検査一般血液検査特殊 12誘導心電図胸部X線心臓超音波検査ホルター心電図 FDG PET/CT検査併用薬剤併用療法有害事象転帰情報 Figure 2. 観察検査スケジュール表選択基準 1 同意取得時の年齢が20歳以上の患者 2 FDG-PETもしくはGaシンチにて心臓に陽性所見を有する患者 3 ステロイド治療を導入予定の患者 4 本人から文書による同意を得られた患者 8 クラリスロマイシンおよびドキシサイクリン塩酸塩の禁忌に該当する患者なおドキシサイクリンは高齢者で慎重投与となっていることに配慮すること 9 クラリスロマイシンおよびドキシサイクリン塩酸塩に過敏症の既往を有する患者 10 重篤な糖尿病によりPETが施行できない患者 11 免疫抑制剤投与中もしくは開始が必要な患者除外基準 1 同意取得時にショックを呈している患者 2 スクリーニング時にASTもしくはALTが正常値上限の2倍を超える肝機能障害を有する患者ただし心疾患に起因するASTもしくはALTの上昇と判断される場合には総ビリルビン値が3.0 mg dl未満であれば本除外基準に該当しないこととする 3 スクリーニング時にeGFR 15 ml min 1.73 m2未満の重篤な腎機能障害を有する患者 4 活動性のある感染症結核 B型肝炎 C型肝炎梅毒等を合併している患者 12 妊婦授乳婦又は試験参加中の避妊に同意できない女性 13 他の臨床試験に参加もしくは本試験期間中に参加する予定がある患者 14 その他の理由により試験責任医師または分担医師が本試験への参加を不適当と判断した患者割付本試験では以下の五つの変数を割付因子とし Pocock and Simonの最小化法を用いて被験者は抗菌薬追加群あるいは標準治療群のいずれかに割り付けられる割付比 5 ステロイドの禁忌に該当する患者は1 1である 6 6 ヶ月以内に連続7日以上のステロイド内服治療を施割付調整因子 ①性別男女 ②年齢 60歳未満行された患者 7 心臓サルコイドーシス以外の疾患に対してステロイド治療が必要な患者以上 ③左室駆出率 40 未満以上 ④持続性心室頻拍もしくは心室細動の有無 ⑤MobitzⅡ型房室ブロックもしくは完全房室ブロックの有無日サ会誌 2018,

3 比較群抗菌薬ステロイド標準治療群 1W 2W 3W 4W 5W 6W 7W 8W 9W 10W 11W 12W 13W 14W 15W 16W 17W 18W 19W 20W 21W 22W 23W 24W PSL 30mg PSL 25mg PSL 20mg PSL 15mg PSL 10mg PSL 7.5mg クラリスロマイシンドキシサイクリン Figure 3. 抗菌薬ステロイド治療の代表的な減量パターン減量が2週おきの場合評価項目 12 心臓超音波検査による左室駆出率のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時主要評価項目 FDG-PET CT 検査による合計 SUV standardized uptake value 値のベースライン時からの変化量投与後 6 ヶ月時なお6 ヶ月以内にステロイド再増量が必要であった症例においては再増量前に施行した最終のFDGPET検査による値を使用する 13 ACE値のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 14 リゾチーム値のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 15 可溶性IL-2受容体のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 16 抗ACNEX抗体価のベースライン時からの消退率副次評価項目 1 ステロイド再増量の割合投与後6 ヶ月間 2 ステロイド再増量の割合投与後12 ヶ月間投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 17 FDG-PET CT検査による他臓器における集積変化の定性的評価投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 3 FDG-PET CT検査による合計SUV値のベースライン時からの変化量投与後12 ヶ月時安全性評価項目 4 FDG-PET CT検査による最大SUV値のベースライ 1 有害事象の発現割合投与後6 ヶ月間 12 ヶ月間ン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 2 有害事象によると考える試験薬投与の中止割合投 5 FDG-PET CT検査によるBull s eye map解析における平均SUV値のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 6 FDG-PET CT検査によるBull s eye map解析におけるSUV値の分散値のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 7 FDG-PET CT検査によるBull s eye map解析における平均SUV値の変動係数のベースライン時からの変化量投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 8 複合エンドポイント心血管死または致死性不整脈または心不全による入院の発生率投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 36 ヶ月時 60 ヶ月時 9 心血管死の発生率投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 36 ヶ月時 60 ヶ月時 10 致死性不整脈の発生率投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 36 ヶ月時 60 ヶ月時 11 心不全による入院の発生率投与後6 ヶ月時 12 ヶ月時 36 ヶ月時 60 ヶ月時 36 日サ会誌 2018, 38 1 与後6 ヶ月間 12 ヶ月間 3 試験薬との因果関係が否定できない皮疹の発現割合投与後6 ヶ月間 12 ヶ月間 4 試験薬との因果関係が否定できない下痢の発現割合投与後6 ヶ月間 12 ヶ月間 5 試験薬との因果関係が否定できない致死性不整脈の発現割合投与後6 ヶ月間 12 ヶ月間薬剤の投与 Figure 3 標準治療群としてプレドニゾロンは 1日1 2回30 mg 0.5 mg kg を開始する 30 mg 0.5 mg kg の経口投与は原則1 ヶ月間継続するその後 2-4週間の間隔で25 mg 20 mg 15 mg 10 mgの順に減量を行う最終的に1日1回7.5 mgの維持量で経過を観察する抗菌薬投与群では上記の標準的なステロイド治療に加えてクラリスロマイシン1回200 mgを1日2回経口投与し 24週間継続するクラリスロマイシン2週間投与後クラリスロマイシンの副作用による試験中止の必要性が

4 ないことを確認して, ドキシサイクリン塩酸塩水和物を1 回 100 mg,1 日 1 回投与開始し,22 週間継続する. 有害事象の発現等の理由で, どちらか一方の薬剤の継続投与が困難な場合には, 単剤の抗菌薬追加も可能とする. 5 ステロイド維持量の時期以後に生じた持続性心室頻拍 / 心室細動が新たに出現もしくは増悪した症例. 6 研究責任者もしくは研究分担者がステロイド再増量が必要であると判断した場合. 試験薬の減量中止基準試験薬の減量もしくは中止に関しては, 有害事象の重症度でGrade 2 以上の有害事象が発生した場合, 投与量の減量もしくは中止を検討する. 有害事象による症状の消失や検査結果の改善を確認したのちに, 試験責任医師の判断のもと, 試験薬の再開もしくは増量をすることを可能とする. 有害事象の重症度を以下に示す. Grade 1 軽度 ; 症状がない, または軽度の症状がある ; 臨床所見または検査所見のみ ; 治療を要さない Grade 2 中等度 ; 最小限 / 局所的 / 非侵襲的治療を要する ; 年齢相応の身の回り以外の日常生活動作の制限 Grade 3 重度または医学的に重大であるが, ただちに生命を脅かすものではない ; 入院または入院期間の延長を要する ; 活動不能 / 動作不能 ; 身の回りの日常生活動作の制限目標症例数目標解析症例数 :80 例 ([ 抗菌薬追加群 ]40 例 [ 標準治療群 ]40 例 ) 目標解析症例数の設定根拠本試験の開始にあたり, クラリスロマイシンとドキシサイクリン塩酸塩の2 剤併用療法追加の心臓における臨床的有用性に関して, 先行研究の結果や参照できる利用可能なデータが十分でない. そのため本試験において追加療法の効果を評価するにあたり, まずは実施可能な最小症例数である80 例を目標解析症例数とするが, 約 75% の症例について投与後 12 ヶ月時の主要評価項目を観察した時点で中間解析を実施し, 結果に関してどの程度見込みがあるかを評価し, 必要に応じて症例数の変更を検討する. ステロイド再増量の基準下記のいずれかの所見を認めた場合には, ステロイド再増量判定委員にてステロイドの再増量の可否を判断し, ステロイドの再増量を行う. 被験者の安全性の観点から, ステロイド再増量判定委員の判断を待つことができない場合には, その理由を記載し, ステロイド再増量を行うことを可能とする. 1 FDG-PET/CT 検査による心臓における最大 SUV 値がベースラインと比較して10% 以上改善していない症例. 2 心臓超音波検査による左室駆出率がベースラインと比較して10% 以上低下した症例. 3 心臓超音波検査による心室筋の菲薄化もしくは肥厚が新たに出現もしくは進行した症例. 4 血清マーカー (CRP,sIL-2R,ACE, リゾチーム等 ) の増悪した症例. 後治療試験治療終了後はガイドライン等に従い, サルコイドーシスに対する通常の治療を実施する. 検査血液検査 ( 一般 ) 白血球数, ヘモグロビン, 血小板, 総蛋白, アルブミン, 総ビリルビン,AST,ALT, クレアチニン,LDH, カルシウム, ナトリウム, カリウム,CRP,FBS,HbA1c 血液検査 ( 特殊 ) ACE, リゾチーム, 可溶性 IL-2 受容体 (sil-2r),bnp, FT4,TSH, 抗 ACNEX 抗体価 [ 中央測定 ] FDG-PET 検査下記の項目を記載したFDG-PET 検査の手順書に従って行う.FDG-PET 検査の評価は, コアラボに電子データを集積し, 中央解析を行う. 抗 ACNEX 抗体価測定抗 ACNEX 抗体は, 東京医科歯科大学にて一括して中央測定を行う. 考察心臓サルコイドーシスに対する免疫抑制治療の限界. サルコイドーシス ( サ症 ) は, 乾酪壊死を認めない類上皮細胞肉芽腫が形成される全身性の肉芽腫性疾患であり, 侵される臓器は多岐に渡る. 本症の原因として, 何らかの抗原物質に暴露されて誘導されるTh1 型の過敏性免疫反応が関連していることが提唱されている 2). この免疫反応により, 活性化したマクロファージとT 細胞が局所に集簇し, 結果として肉芽腫が形成され, その後消退の過程で類上皮細胞が消失し巨細胞が瘢痕化や線維化された組織の中に残存するとされている. 心臓病変の有無が患者の予後を規定する最も重要な因子であり, 我が国では心病変の合併が死因の3 分の2を占めるとされ, 心臓サルコイドーシス ( 心サ症 ) への積極的な治療が重要である. 心サ症に対する現在の治療の中心は過敏性免疫反応に対する副腎皮質ステロイドを中心とした免疫抑制薬である 3) が, ステロイドの中止が予後悪化に関連することも報告され 4), 終生内服が推奨されているが, 長期内服による様々な副作用が懸念される. また我々が2015 年に行った心サ症の全国アンケート調査では, 平均 7.4 mgと比較的高用量のステロイドが内服されているにもかかわらず,390 名中 55 名 (19.9%) が経過中にステロイド増量が必要であったことが明らかとなり 5), 致死的な疾患である心臓サルコイドーシスへの日サ会誌 2018, 38(1) 37

5 免疫抑制治療の限界と考えられ, 根本的な治療が切望されている. サルコイドーシスに対する抗菌薬治療江石らは, サルコイドーシス患者の肉芽腫組織やリンパ節からPropionibacterium acnes(p. acnes: アクネ菌 ) が分離された一方, 結核菌を含む他の細菌やウイルスが検出されなかったことを報告した 1). さらにアクネ菌を用いたサ症のモデルマウスにおいて抗菌薬投与で肉芽腫が改善すること 6), 心サ症においても免疫染色にて心組織内のアクネ菌の存在を報告した 7). こうした報告は, サルコイドーシスを惹起する抗原としてアクネ菌感染の重要性が考えられる. サ症に対する抗菌薬効果は, いくつか報告があり, Bachelezらは, 皮膚サ症患者 12 名に対してミノサイクリン200 mg/ 日を12 ヶ月間 ( 中央値 ) 投与したところ,10 名の患者で改善 (8 例が完全寛解 ) を認め, 有効例では約 3 ヶ月で効果発現がみられたと報告している 8). ミノサイクリン中止後に3 名が皮膚病変の再発を認め, ミノサイクリンの再投与により軽快した. ミノサイクリンによる有害事象は, 薬剤過敏症を1 名に認め, 皮膚の軽度の色素沈着を2 名に認めた. 厚生省難治性研究班による折津らの報告によると, サ症に対する抗生物質の内服投与が行われた患者において, ミノサイクリンやクラリスロマイシンなどが87 例中 36 例に有効であったとされている 9). 一方, 平賀らはサ症 12 例 ( うち肺病変が11 例 ) に対してクラリスロマイシンの6 ヶ月間投与で,1 例のみに軽度改善を認めたと報告している 10). 山口らは, サ症患者 51 例に対して, テトラサイクリン ( ミノサイクリン49 例, ドキシサイクリン2 例 )100 mg/ 日から投与を開始したところ, 副作用のため3 ヶ月以内に服薬中止に至った症例を22 例 (43.1%) に認めた.3 ヶ月以上のテトラサイクリンの服薬が可能であった症例において, 有効性ありと判断された症例は29 例中 6 例 (20.7%) であり, 有効性発現は2 ヶ月以内に認めたと報告している 11). さらに山口らは, サルコイドーシス患者に対して, ドキシサイクリンとミノサイクリンの安全性と有効性に関して報告している. ドキシサイクリン100 mg/ 日で投与を開始したところ,3 ヶ月以内に副作用で中止が必要となった症例は14 例 (25.5%) とミノサイクリンと比較して少ないことを報告している. また有効性においても, ドキシサイクリンの方がミノサイクリンより高い傾向にあることを示している 12). 多剤併用に関しては, 肉芽腫性疾患には, 結核やらい病がある. 結核の標準治療は, リファンピシン, イソニアジド, ピラジナミド, エタンブトールの4 剤併用療法で2 ヶ月間治療後, 維持期はリファンピシンとイソニアジドの2 剤併用療法を4 ヶ月間継続し, 少なくとも6 ヶ月間行う. らい病の標準治療は, リファンピシン, ジアフェニルスルホン, クロファジミンの3 剤併用療法を6 ヶ月から1 年間継続する. 従って肉芽腫性疾患では, 多剤併用の抗菌薬を6 ヶ月から1 年間の継続投与を行うことが必要であると考えられている. これらの過去の臨床研究や他の肉芽腫性疾患の治療を考慮して, 本試験では, 心サ症患者に対して,6 ヶ月間のクラリスロマイシンとドキシサイクリンの2 剤併用療法を標準治療である副腎皮質ステロイド治療に追加することで, 心サ症の臨床的有用性を検討することとした. クラリスロマイシンとドキシサイクリンの2 剤併用療法の安全性に関しては, 山口らの自験例で, クラリスロマイシン mg/ 日 +ドキシサイクリン mg/ 日を使用した4 例 ( その中でクラリスロマイシンは3 例で400 mg/ 日使用 ) では, 薬剤の直接的な副作用は認めなかったため, 本試験では, クラリスロマイシン400 mg/ 日 +ドキシサイクリン塩酸塩 100 mg/ 日の投与を行うこととした.2 剤を同時に開始すると, 安全性評価が困難なため, クラリスロマイシンを2 週間先行投与し, 安全性を確認したうえで, ドキシサイクリン塩酸塩を開始する試験デザインとした. 期待されること抗菌薬の有効性が確認されれば, 現在比較的高用量のステロイド量を, 将来減量中止できる可能性がある. さらにサ症の原因としてのアクネ菌説を支持するものとなり, 抗菌薬治療が難治性のサ症の根本的な治療となる可能性がある. 結論心臓サルコイドーシスに対する新しい治療法として, J-ACNES 研究のプロトコールを紹介した. 後治療試験治療終了後はガイドライン等に従い, サルコイドーシスに対する通常の治療を実施する. 引用文献 1)Ishige I, Usui Y, Takemura T, et al. Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. Lancet. 1999; 354: )Gerke AK, Hunninghake G. The immunology of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008; 29(3): )Grutters JC, van den Bosch JM. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J. 2006; 28(3): )Nagai T, Nagano N, Sugano Y, et al. Effect of discontinuation of prednisolone therapy on risk of cardiac mortality associated with worsening left ventricular dysfunction in cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol. 2016; 117(6): )Nagayama T, Ishibashi K, Kamakura T, et al. Long time clinical course of cardiac sarcoidosis: retrospective cohort analysis in Japan. Eur Heart J. 2016; 37(Abstract Supplement): )Nishiwaki T, Yoneyama H, Eishi Y, et al. Indigenous pulmonary Propionibacterium acnes primes the host in the development of sarcoid-like pulmonary granulomatosis in mice. Am J Pathol. 2004; 165(2): 日サ会誌 2018, 38(1)

6 7)Asakawa N, Uchida K, Sakakibara M, et al. Immunohistochemical identification of Propionibacterium acnes in granuloma and inflammatory cells of myocardial tissues obtained from cardiac sarcoidosis patients. PloS one. 2017; 12: e )Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al. The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol. 2001; 137(1): ) 折津愈. サルコイドーシスに対する抗菌薬使用経験 ( 全国アンケート調査より ). 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服事業びまん性肺疾患調査研究班平成 16 年度研究報告書.2005: ) 平賀洋明, 大道光秀, 山田玄. サルコイドーシスに対する抗生物質の効果. 厚生省特定疾患びまん性肺疾患調査研究班平成 6 年度研究報告書.1995: ) 山口哲生, 山田嘉仁, 田中健介, 他. テトラサイクリンによるサルコイドーシスの治療. 日サ会誌.2008; 28: ) 山口哲生, 山口陽子, 鈴木未佳, 他. ドキシサイクリンによるサルコイドーシスの治療. 日サ会誌.2014; 34: 日サ会誌 2018, 38(1) 39

症例報告書の記入における注意点 1 必須ではない項目データ斜線を引くこと未取得 / 未測定の項目 2 血圧平均値小数点以下は切り捨てとする 3 治験薬服薬状況前回来院今回来院までの服薬状況を記載する服薬無しの場合は 1 日投与量を 0 錠とし 0 錠となった日付を特定すること < 演習

症例報告書の記入における注意点 1 必須ではない項目データ斜線を引くこと未取得 / 未測定の項目 2 血圧平均値小数点以下は切り捨てとする 3 治験薬服薬状況前回来院今回来院までの服薬状況を記載する服薬無しの場合は 1 日投与量を 0 錠とし 0 錠となった日付を特定すること < 演習 ABC-123 臨床試験進行または再発胃癌患者に対するプラセボを対照薬とした無作為化二重盲検比較試験症例報告書治験実施計画書番号 P123-31-V01 被験者識別コード割付番号治験実施医療機関名ご自分の医療機関お名前を記載して下さい症例報告書記載者名症例報告書記載者名治験責任医師 ( 署名又は記名押印 ) 治験責任医師記載内容確認完了日印 2 0 年月日 1 症例報告書の記入における注意点