日本内科学会雑誌第104巻第6号

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せせらひでやま
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1 心臓サルコイドーシス再燃に対してメトトレキサートの併用が有効であった 1 例伊勢孝之高木恵理岩瀬俊楠瀬賢也山口浩司八木秀介山田博胤添木武若槻哲三佐田政隆要旨心臓サルコイドーシスの標準的治療はステロイドであるが, ステロイドを投与中であっても再燃を認めることも多く, またステロイドの多岐にわたる副作用も問題となることが多い. 症例は70 歳代, 女性. 心臓サルコイドーシスの診断でプレドニンを維持量 5 mg/ 日で加療されていた. 定期検査で施行した心電図で陰性 T 波, 前壁心尖部に新規の左室壁運動異常を認めた.FDG-PET,Gaシンチグラフィーで壁運動異常部位に一致して集積を認め, 心臓サルコイドーシスの再燃と判断した. 本症例では, ステロイドの副作用として糖尿病, 肥満, 白内障などを認めており, ステロイド増量が躊躇され, メトトレキサートの併用を開始した. メトトレキサート開始後, 特に副作用を認めず, 心電図ならびに左室壁運動異常の改善が認められた. ステロイド投与で再燃を認める心臓サルコイドーシス症例にはメトトレキサート併用も考慮すべきであると考えられた. 日内会誌 104:1175~1179,2015 ポイント心臓サルコイドーシスの主たる治療はステロイドであるが, 経過中に再燃することがある. ステロイドは副作用が多く, 増量が困難となることも少なくない. 心サルコイドーシスに対する非ステロイド治療では, 現在明確な治療指針はない. Key words 心臓サルコイドーシス, 再燃, ステロイド, メトトレキサート, 副作用はじめにサルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽種疾患であるが, 臓器病変の中でも心病変が致命的になることが多く 1~3), 心病変を合併したサルコイドーシスは慎重な経過観察と治療が必要である. 心臓サルコイドーシスの治療はステロイドが中心となるが, ステロイド投与中であっても経過中に再燃することも少なくない. 再燃時にはステロイドの再増量が基本となるが, ステロイド不応症例やステロイド投与の副作用が問題となり, 治療困難となることがある. また, 心臓サルコイドーシスに対する非ステロイド治療では, 現在明確な治療指針はない. 今回提示する症例は, 心臓サルコイドーシスで5 mg/ 日のステロイド維持投与中に心病変の再燃を認め, メトトレキサートの併用を行い, 有効に治療できた. 第 111 回四国地方会 (2014/11/30) 推薦受稿 2015/01/19, 採用 2015/03/03 徳島大学病院循環器内科 Case Report;Successful treatment with methotrexate and low-dose corticosteroids for recurrent cardiac sarcoidosis. Takayuki Ise, Eri Takagi, Takashi Iwase, Kenya Kusunose, Koji Yamaguchi, Shusuke Yagi, Hirotsugu Yamada, Takeshi Soeki, Tetsuzo Wakatsuki and Masataka Sata:Department of Cardiovascular Medicine, Tokushima University Hospital, Japan. 1175

Ⅰ 2014 年 2 月 V1 Ⅰ 2014 年 5 月 V1 Ⅱ V2 Ⅱ V2 Ⅲ V3 Ⅲ V3 avr V4 avr V4 avl V5 avl V5 avf V6 avf V6 図 1 心電図検査所見症例患者 :70 歳代, 女性. 主訴 : 労作時息切れ.

ステロイドの副作用として糖尿病, 高血圧, 不眠, 白癬, 中心性肥満, 齲歯など多数認めた. 2014 年 5 月, 心電図で陰性 T 波, 心エコー検査で心尖部の壁運動異常を認め, 心臓サルコイドーシスの再燃が疑われ, 入院した. 既往歴 : 高血圧, 糖尿病. 家族歴生活歴 : 特記事項なし.

内服薬 :predonine 5 mg/ 日,carvedilol 10 mg/ 日,candesartan cilexetil 4 mg/ 日,rosuvastatin calcium 2.5 mg/ 日,alogliptin benzoate 25 mg/ 日.

3%,CRP 0.05 mg/ dl,bnp 174 pg/ml. ステロイドの副作用として, 糖尿病, 高血圧, 不眠, 白癬, 中心性肥満, 齲歯など多数認めた.

2 Ⅰ 2014 年 2 月 V1 Ⅰ 2014 年 5 月 V1 Ⅱ V2 Ⅱ V2 Ⅲ V3 Ⅲ V3 avr V4 avr V4 avl V5 avl V5 avf V6 avf V6 図 1 心電図検査所見症例患者 :70 歳代, 女性. 主訴 : 労作時息切れ. 現病歴 :2012 年心室中隔基部の菲薄化および壁運動異常, 心室性期外収縮の多発があり, 精査施行し, 心臓サルコイドーシスと診断した. プレドニゾロン30 mg/ 日より開始し,5 mg/ 日の維持量に漸減し, 寛解状態が得られていた. ステロイドの副作用として糖尿病, 高血圧, 不眠, 白癬, 中心性肥満, 齲歯など多数認めた年 5 月, 心電図で陰性 T 波, 心エコー検査で心尖部の壁運動異常を認め, 心臓サルコイドーシスの再燃が疑われ, 入院した. 既往歴 : 高血圧, 糖尿病. 家族歴生活歴 : 特記事項なし. 身体所見 : 身長 155 cm, 体重 65 kg. 体温脈拍 58/ 分, 整. 血圧 120/72 mmhg. 心音はS1 S2 正常, 心雑音なし. 心膜摩擦音 (-). 呼吸音はnormal vesicular sound. 下腿浮腫なし. その他, 特記事項なし. 内服薬 :predonine 5 mg/ 日,carvedilol 10 mg/ 日,candesartan cilexetil 4 mg/ 日,rosuvastatin calcium 2.5 mg/ 日,alogliptin benzoate 25 mg/ 日. 血液検査所見 : 赤血球 392 万 /μl, Hb 13 g/dl, 白血球 8,900/μl, 血小板 27 万 /μl,ast 17 IU/l,ALT 110 IU/l,LD 210 IU/l,CK 73 IU/l,BUN 13 mg/ dl,cr 0.65 mg/dl,hba1c 6.3%,CRP 0.05 mg/ dl,bnp 174 pg/ml. ステロイドの副作用として, 糖尿病, 高血圧, 不眠, 白癬, 中心性肥満, 齲歯など多数認めた. 心電図検査所見 ( 図 1): 入院時の心電図 (2014 年 5 月 ) は2014 年 2 月の心電図と比較し,I,II,aVL,aVF,V3~6 で陰性 T 波を認める. 胸部レントゲン写真 : 心胸郭比 54%. 肺うっ血なし, 胸水なし. 経胸壁心臓エコー検査 ( 図 2 左 ) ならびにFDG-PET 検査所見 ( 図 2 右 ): 経胸壁心臓エコー検査左室前壁中部から心尖部にかけ,asynergy 認める. また, エコーでの新規 asynergy 部に一致してFDG-PET 集積を認める. 冠動脈造影 : 左右冠動脈に有意狭窄なし. 1176

拡張期収縮期 PET-CT 図 2 左室前壁中部から心尖部にかけ局所壁運動低下認める心エコー /FDG-PET 検査所見

mg/week 息切れ ECG (V6 誘導 ) 画像所見 UCG FDG-PET UCG FDG-PET 消失拡張期収縮期拡張期収縮期

壁運動異常部位に一致するFDG-PET 集積亢進を認め, 心臓サルコイドーシスの再燃と診断した.

3 拡張期収縮期 PET-CT 図 2 左室前壁中部から心尖部にかけ局所壁運動低下認める心エコー /FDG-PET 検査所見局所壁運動低下の部位に一致して FDG-PET 集積を認める Therapy MTX 6 mg/week PSL 5 mg/day MTX 8 mg/week 息切れ ECG (V6 誘導 ) 画像所見 UCG FDG-PET UCG FDG-PET 消失拡張期収縮期拡張期収縮期病日入院 10 日 20 日 30 日図 3 臨床経過臨床経過冠動脈支配領域に一致しない左室壁運動異常と, 壁運動異常部位に一致するFDG-PET 集積亢進を認め, 心臓サルコイドーシスの再燃と診断した. ステロイドは5 mg/ 日の維持投与量を内服していたが, ステロイドの副作用を多数合併しており, ステロイドの増量が躊躇された. 副作用が比較的少なく, 長期の投与を行いやすいメトトレキサートの併用を行う方針とした. メ 1177

4 サルコイドーシス 1328 症例中ステロイド治療症例 163 症例 (12%) 心臓 55%, 眼 29%, 肺 12% がステロイド投与心病変眼病変肺病変消失軽快不変増悪その他 0% 20% 40% 60% 80% 100% (Tsuda T, et al: サルコイドーシス治療ガイドライン策定 1999, 141 より改変引用 ) 図 4 ステロド治療の効果と限界トトレキサートを入院後 6 mg/ 週の内服投与から開始し,8 mg/ 週に増量した. メトトレキサート併用開始後, 特に副作用を認めず, 心電図での陰性 T 波, 心尖部の壁運動異常は改善し,FDG- PETでの心筋集積は消失した. 退院後もステロイド5 mg/ 日とメトトレキサート8 mgの併用を行い, サルコイドーシスの再燃なく, 良好な経過が得られている ( 図 3). 本邦においてメトトレキサートはサルコイドーシスの場合 5~8 mg/ 週を維持量としていることが多い. 考察全身性サルコイドーシスの治療の主体はステロイドであるが, 効果が不十分な症例や再燃を認めることがしばしばある. 特に心臓サルコイドーシス病変は他の臓器病変に比べ, ステロイド不応症例が多く認められることが報告されている 4) ( 図 4). ステロイド抵抗性やステロイドの副作用が懸念される症例には非ステロイド治療を考慮すべきであるが, 現在のところ, 非ステロイド治療の確立された治療プロトコールはない. 非ステロイド治療として, これまで種々の免疫抑制薬や抗菌薬, 抗ヒトTNFαモノクローナル抗体などが試みられてきた 5~8). その中で免疫抑制薬のメトトレキサートは, 自己免疫疾患での使用経験が多く, 比較的安全に長期間投与でき, また, 心臓サルコイドーシスでプレドニンとの併用で有効であった報告もあり 8), 心臓サルコイドーシスの非ステロイド治療として用いられることが比較的多い. メトトレキサートの副作用として1 骨髄抑制,2 間質性肺炎,3 感染症,4 肝障害,5リンパ増殖性疾患,6 粘膜障害,7 消化器症状などがあり, 注意が必要である. また, 投与禁忌として妊婦挙児希望 ( 催奇形性 ), 高度腎障害 (Ccr <30 ml/ 分 ), 活動性感染症などがある. 本症例ではステロイドの副作用として糖尿病, 肥満, 白内障などを認めており, ステロイド増量が躊躇され, メトトレキサートの併用を開始した. メトトレキサート開始後, 特に副作用を認めず, 心機能の改善を認め, 有効であった. ステロイド抵抗性の心臓サルコイドーシス患者にはメトトレキサート併用が有効である可能性があり, 併用治療を検討すべきである. 1178

5 最終診断心臓サルコイドーシス再燃心臓サルコイドーシスに対し,5 mg/ 日のステロイド維持療法中の女性患者で, 冠動脈支配領域に一致しない左室壁運動異常とFDG-PETで壁運動異常部位に集積を認め, また, 免疫抑制剤投与により左室壁運動異常が改善したことより, 総合的に診断した. おわりに心臓サルコイドーシスは経過中再燃することも珍しくなく, 慎重に臨床経過を観察し, 再燃が疑われる症例はステロイド増量や免疫抑制剤の使用を考慮する必要がある. ステロイドは副作用も多く, メトトレキサートなどの免疫抑制薬を併用することで, ステロイドの副作用を増悪させることなく, 心臓サルコイドーシスの病勢コントロールに有用な場合がある. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文献 1 ) Sharma OP, et al : Myocardial sarcoidosis. Chest 103 : , ) Perry A, Vuitch F : Causes of death in patients with sarcoidosis. A morphologic study of 38 autopsies with clinicopathologic correlations. Arch Pathol Lab Med 119 : , ) Ise T, et al : Extensive late gadolinium enhancement on cardiovascular magnetic resonance predicts adverse outcomes and lack of Improvement in LV function after steroid therapy in cardiac sarcoidosis. Heart 100 : , ) Tsuda T, et al : サルコイドーシス治療ガイドライン策定.1999, ) Kouba DJ, et al : Mycophenolate mofetil may serve as a steroid-sparing agent for sarcoidosis. Br J Dermatol 148 : , ) Judson MA, et al : Efficacy of infliximab in extrapulmonary sarcoidosis : results from a randomised trial. Eur Respir J 31 : , ) Park DJ, et al : Minocycline for the treatment of ocular and ocular adnexal sarcoidosis. Arch Ophthalmol 125 : , ) Nagai S, et al : Treatment with methotrexate and low-dose corticosteroids in sarcoidosis patients with cardiac lesions. Intern Med 53 : ,

佐賀県肺がん地域連携パス様式 1 ( 臨床情報台帳 1) 患者様情報氏名性別男性女性生年月日住所 M T S H 西暦電話番号年月日 ( ) - 氏名 ( キーパーソンに ) 続柄居住地電話番号備考 ( ) - 家族構成 ( ) - ( ) - ( ) - ( ) - 担当医情報医

佐賀県肺がん地域連携パス様式 1 ( 臨床情報台帳 1) 患者様情報氏名性別男性女性生住所 M T S H 西暦電話番号氏名 ( キーパーソンに ) 続柄居住地電話番号備考家族構成情報医療機関名診療科住所電話番号紹介医計画策定病院 (A) 連携医療機関 (B) 疾患情報組織型遺伝子変異臨床病期病理病期サイズ手術有無手術日手術時年齢手術有無手術日