第18回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム次世代テクノロジーは抗がん剤開発に何をもたらすか？～分子生物学的臨床開発基盤構築に向けて～

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せぴあももき
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1 第 18 回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム次世代テクノロジーは抗がん剤開発に何をもたらすか? ~ 分子生物学的臨床開発基盤構築に向けて ~ イントロダクション次世代テクノロジーによるがん研究と課題国立がん研究センター EPOC 土原一哉

2 第一部 : 新技術を用いた臨床開発本邦におけるクリニカルシーケンスの現状と課題吉野孝之 ( 国立がん研究センター東病院 ) NCI-MATCH~ 米国 NCI の取組み武部直子 (NCI,NIH) The advantages and challenges of using stratified clinical studies in oncology drug development Simon Hollingsworth( アストラゼネカ株式会社 ) 追加発言 : 腫瘍バンクの利用における課題谷田部恭 ( 愛知県がんセンター中央病院 ) 第二部 : 承認を見据えた新技術の臨床開発の課題と解決コンパニオン診断薬を用いた抗がん剤の開発及び評価における留意点 (NGS 等の取扱いを含めて ) 永井純正 ( 東京大学医科研 PMDA) コンパニオン診断薬を用いた抗がん剤の開発及び評価における留意点宮本大誠 (PMDA( 医療機器審査第二部 )) Luminex-xMAP 技術による体外診断薬の申請経験木下京子 (( 株 ) 医学生物学研究所 ) NGS やマルチプレックス検査の臨床運用 : 臨床検査における壁は? 登勉 ( 三重大学 ) 第三部 : 総合討論

3 A Needle in a Haystack We have a magic bullet for Gene X-mutated cancer Case B at Hospital B Breast cancer Gene X amplification Fine needle biopsy Case A at Hospital A Lung adenocarcinoma Gene X-gene Y fusion Plural effusion Case C at Hospital C Cholangiocarcinoma Gene X mutation FFPE surgical specimen

$fractions will be; Rare in each organ Case B at Hospital B Breast Trans-organ cancer Gene X$ amplification Fine needle biopsy Difficult sample availability Case A at Hospital A Lung

amplification Fine needle biopsy Difficult sample availability Case A at Hospital A Lung

Gene X mutation We MUST establish; Nation-wide genome screening network Multiplex,

4 A Needle in a Haystack We have a magic bullet for Gene X-mutated cancer Therapeutic fractions will be; Rare in each organ Case B at Hospital B Breast Trans-organ cancer Gene X amplification Fine needle biopsy Difficult sample availability Case A at Hospital A Lung adenocarcinoma Gene X-gene Y fusion Plural effusion Case C at Hospital C Cholangiocarcinoma Gene X mutation We MUST establish; Nation-wide genome screening network Multiplex, multi-modal detection system applicable for difficult samples New Concepts for clinical trials FFPE surgical specimen

Ph4 有効性予測マーカー探索 Phenotype to Genotype 新たな治療標的の探索

CoDx 開発 NCCE Lung Panel 新規マーカーの発見 ABC-C stage 検体数

5 Ph1 有効性予測マーカー探索 Genotype to Phenotype 臨床開発各フェーズにおけるクリニカルシークエンスの役割 Ph2 Ph3 副作用予測マーカーの探索 Ph4 有効性予測マーカー探索 Phenotype to Genotype 新たな治療標的の探索検索遺伝子数治験プレスクリーニング単施設全国規模 TOP-GEAR SCRUM-Japan CoDx 開発 NCCE Lung Panel 新規マーカーの発見 ABC-C stage 検体数 ABC NCI-MATCH RASKET BREAC 余剰検体のバンキング,2 次利用産業利用のための IC, 解析の精度管理

6 がん最適化創薬の実現に向けた臨床情報ゲノム情報管理システムの構築電子カルテ担当医師臨床検体検体遺伝子検査患者背景治療情報プライバシーの保護ゲノム情報担当医師治療選択患者治験救済的使用適応外使用新しい診断治療法の開発分子疫学情報の共有既存のバイオバンクデータベース臨床試験情報の共有既存の臨床試験データベース

7 非小細胞肺がん分子診断の流れ現在 2 週間生検 EGFR 検査 (+) EGFR 阻害薬 ALK 検査 (+) ALK 阻害薬胸部異常陰影これから? 問題点時間サンプルの量コスト 2 週間 2 週間? ( ー ) RET 検査 ( ー ) ROS1 検査 2 週間? ( ー ) BRAF 検査 2 週間? ( ー ) HER2 検査 RET 阻害薬 ROS1 阻害薬 BRAF 阻害薬 HER2 阻害薬

8 非小細胞肺がん分子診断の流れ現在 2 週間生検 EGFR 検査 (+) EGFR 阻害薬 ALK 検査 (+) ALK 阻害薬胸部異常陰影問題点時間サンプルの量コスト治療にやくだつ 2 週間 ( ー ) これから? すべての遺伝子異常を RET 検査 RET 阻害薬 2 週間? ( ー ) 同時に診断する! ROS1 検査 2 週間? ( ー ) BRAF 検査 2 週間? ( ー ) HER2 検査 ROS1 阻害薬 BRAF 阻害薬 HER2 阻害薬

9 稀少フラクション標的療法を検証探索する非臨床モデル構造多様性が担保された化合物ライブラリーデータベース感受性プロファイル多層 -omics 情報つき細胞株 in vitro, in vivo 感受性試験アカデミア企業化合物の標的作用機序探索新たな分子機構を狙うシーズ探索治療効果予測バイオマーカー探索

Multi-layered sequencing data for 26 lung adenocarcinoma cell lines 13 Japanese lung adenocarcinoma: PC-3, PC-7, PC-9, PC-14, RERF-LC-Ad1, RERF-LC-Ad2, RERF-LC-KJ, RERF-LC-MS, RERF-LC-OK, VMRC-LCD,

(SAEC) Whole-genome sequencing SNVs/indels, Copy number profiles, Chromosome rearrangements RNA-Seq Gene expression profiles, Splicing patterns, Fusion transcripts Bisulfite sequencing DNA

10 Multi-layered sequencing data for 26 lung adenocarcinoma cell lines 13 Japanese lung adenocarcinoma: PC-3, PC-7, PC-9, PC-14, RERF-LC-Ad1, RERF-LC-Ad2, RERF-LC-KJ, RERF-LC-MS, RERF-LC-OK, VMRC-LCD, ABC-1, LC2/ad II non-japanese lung adenocarcinoma: A549, A427, H322, H2228, H1299, H1437, H1648, H1650, H1703, H1819, H1975, H2126, H2347 One normal control Normal small airway epithelial cell (SAEC) Whole-genome sequencing SNVs/indels, Copy number profiles, Chromosome rearrangements RNA-Seq Gene expression profiles, Splicing patterns, Fusion transcripts Bisulfite sequencing DNA methylation status ChIP-Seq Chromatin status CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1) tumor suppressor gene controlled by p53 Analysis of multi-layered aberrations in the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg. Cell 2011) 30.5% 12.2% 36.9% 16.6% 18.4% 11.6% 27.0% 19.1% 抑制性ヒストン修飾の亢進 8.5% 5.3% 12.2% 38.7% 5.7% 3.8% 18.4% 48.4% 4.1% Sustaining Evading 9.7% Proliferative Growth 2.0% Signaling Suppressors 0% Deregulating Avoiding Cellular Immune Energetics Destruction Enabling Resisting 18.6% 18.6% 5.1% 5.1% Replicative 6.5% 0% 5.2% 5.2% Cell Death PC-7 Immortality Genome Tumor- Instability Promoting and Inflammation Mutation Activating 4.0% Inducing Invasion 3.0% Angiogenesis and 1.7% Metastasis 12.3% 7.7% 32.8% 3.7% 4.7% 6.4% 46.4% 9.9% 8.6% 35.6% 30.7% 42.9% 36.7% 2.8% 1.7% 10.2% 22.6% 5.0% 6.1% 8.2% 12.9% 0% Sustaining Evading 12.9% Proliferative Growth 8.2% Signaling Suppressors 0% Deregulating Avoiding Cellular Immune Energetics Destruction Enabling Resisting 15.3% 10.2% 3.4% 5.1% Replicative Cell Death PC-3 7.8% 1.3% 5.2% 6.5% Immortality Genome Tumor- Instability Promoting and Inflammation Mutation Activating 2.7% Inducing Invasion 3.4% Angiogenesis and 2.3% 4.3% Metastasis 3.3% 26.4% 0% 4.7% 5.3% 43.0% 4.7% 1.6% 21.5% 16.0% 32.5% 27.1% 高 DNA メチル化 Aberrations of epigenome and transcriptome in CDKN1A Avoiding Immune Destruction Deregulating Cellular Energetics Resisting Cell Death Enabling Replicative Immortality Sustaining Proliferative Signaling Inducing Angiogenesis Tumor-Promoting Inflammation Genome Instability and Mutation Evading Growth Suppressors Activating Invasion and Metastasis <potential aberrant events> Transcriptome (RNA-Seq) Differential gene expression Epigenome (ChIP-Seq) Epigenome (BS-Seq) Genome (WGS) Hallmark Differential chromatin marks Differential DNA methylation Mutations (Suzuki Nucl Acids Res 2014a)

11 シームレスな治療診断開発をめざして Signal seeking trial から承認申請を目指す試験への橋渡しプロトコール IRB, pharmaceutical のセントラル化人材 ( 病理医インフォマティシャン ) 資金新規診断技術の臨床導入の方策法規制技術の標準化ギャップを埋めるしくみ ( 先進医療?)

2015_JBCRG

2015_JBCRG 5 2015.11.13 II Precision medicine SCRUM-Japan EPOC SCRUM-Japan 20152 20173 2250 186 20 20159 IRB NGS ; Oncomine Cancer Research Panel143 CLIA 2TAT 14 Central Testing at CLIA Labs Oncomine Cancer Research

第18回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム 次世代テクノロジーは抗がん剤開発に何をもたらすか？ ～分子生物学的臨床開発基盤構築に向けて～

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