第16回医療機器レギュラトリーサイエンス研究会

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あつとしかつま
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1 第 16 回医療機器レギュラトリーサイエンス研究会再生医療等製品の開発と産業化にかかる課題国立成育医療研究センター梅澤明弘 1

2 ES 細胞をつくる国立成育医療研究センターもみじの家研究所病院運営棟

3 役に立つお薬化成品解熱薬ステロイドバイオ薬ホルモン抗体ワクチン再生医療製品

4 上市された再生医療等製品軟骨表皮骨髄間質骨格筋

5 ES 細胞と ips 細胞は兄弟 ES 細胞胚性幹細胞 Embryonic Stem Cells ips 細胞人工多能性幹細胞 induced Pluripotent Stem Cells

6 国立成育医療研究センターにて ES 細胞をつくる

7 ES 細胞 ( 胚性幹細胞 ) エバンス先生 2007 年ノーベル医学生理学賞

8 ES 細胞 ( 胚性幹細胞 ) 無限に増えるどんな細胞にもなれる

9 ES 細胞を用いた再生医療

10 小児難病に対する ES 細胞を用いた再生医療尿素サイクル異常症アンモニアを肝臓で代謝できないへその緒を通じて投与し肝臓へ

11 11 Products cell (hepatocyte) haes (ESC-drived) LB (ipsc-derived) HepaStem (stromal cell)

12 12 haes 原料 phaes-wcb 治験薬 HAES 50 μm

13 13 全体計画 - 治験届提出まで - A) 高アンモニア血症を生じる尿素サイクル異常症に対する治験 a. 治療プロトコールの作成 b. 医師主導治験 B) 品質管理 C) 効力裏付試験 D) 非臨床安全性試験 E) 投与方法の標準化と教育訓練 F) バンクの維持管理

14 14 臨床試験適応案重症高アンモニア血症を生じる先天代謝異常症の患者で低体重 ( 体重 6kg 以下 ) 循環器疾患等合併症ドナー不在などの理由により即時的な肝臓移植手術は困難であるが将来肝臓移植手術が可能と考えられる場合で食事療法薬物治療血液浄化療法等通常の医療による血中アンモニア値の制御が困難でこのままでは重篤な不可逆的脳障害を起こすと考えられる症例

15 Treatment protocol (design) Diagnosis Injection haes Liver transplantation Birth Portal vein Best care Injection of hesc-derived hepatocytes into portal vein or umbilical vein

16 haes 投与 Cell injection from portal vein 16

17 治験 17

18 臨床利用のための新規 ES 細胞の樹立とストック作製に関する研究 18 最新の国際動向もふまえガイドラインをまとめる新規にES 細胞の樹立及びストック作製広く社会に公開し社会的な合意を形成する

19 我が国のヒト ES 細胞株ヒト ES 細胞株の名称樹立機関の名称樹立完了報告書の提出日 1 KhES-1 京都大学再生医科学研究所平成 15 年 8 月 8 日 KhES-2 KhES-3 KhES-4 KhES-5 SEES1 SEES2 SEES3 同上同上独立行政法人国立成育医療研究センター研究所平成 15 年 11 月 28 日平成 20 年 12 月 5 日平成 22 年 11 月 5 日 SEES4 同上平成 23 年 12 月 5 日 SEES5 SEES6 SEES7 同上平成 25 年 1 月 29 日 1 ES 樹立分配指針 17 条に基づく国への提出日 19

20 弊所パイプライン上の製品 ES 細胞由来肝細胞間質細胞軟骨開発品治験薬開発品 20

21 Origin of mesenchymal stromal cells ⅰ) Bone marrow ⅱ) Fat ⅲ) Fetus ⅳ) Menstrual blood ⅴ) Endometrium ⅵ) Umbilical cord ⅶ) Placenta ⅷ) Amnion ⅸ) Embryonic stem cell ⅹ) ips cell

22 Origin of knst Stromal cells = 間質細胞 kanshitsu knst Umezawa, A., et al.. Mol. Cell. Biol. 11: , 1991

23 Target diseases for cell-based therapy using knst Spinal cord injury Cerebral infarction Lysosomal storage disease Scarless wound healing Ischemic limb Cardiovascular disease Duchenne muscular dystrophy

24 Toluidine Blue 24

25 Toluidine Blue 25

26 ヒト ES 細胞の取扱いに関する制度新制度基礎的研究臨床研究治験医療樹立手続 & 樹立の倫理 ES 樹立分配指針樹立指針 (H26 年 11 月 25 日 ) 品質安全性利用手続 & 利用の倫理分配使用指針 (H26 年 11 月 25 日 ) 再生医療等安全性確保法 (H26 年 11 月 25 日 ) 医薬品医療機器等法 ( 改正薬事法 ) 再生医療等安全性確保法文科省厚労省文科厚労両省共管予防診断及び治療のみを目的としたもの ( 文部科学省 ) 26

27 ヒト ES 細胞の主な流れと適用される手続き基礎的研究利用のみの場合再生医療等安全性確保法の適用を受ける場合医薬品医療機器等法の適用を受ける場合樹立指針分配使用指針樹立機関分配機関使用機関加工 ES のみ樹立機関細胞培養加工施設使用機関細胞培養加工施設細胞培養加工施設樹立機関使用機関 ( 治験依頼者 or 製造販売業 ) 治験依頼者 or 製造販売業使用機関再生医療等提供機関医療機関基礎的研究機関再生医療等安全確保法医薬品医療機器等法 : ヒト ES 細胞の流れ : ヒト ES 細胞由来の分化細胞の流れ 27

CMC Development Clinical Study Approval Non- Clinical

Control Strategy Control Strategy Control Strategy

Strategy Consistency Equivalency Knowledge

28 CMC Development Clinical Study Approval Non- Clinical Study Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post- Approve l Target product Profile Establishment of Design Quality and Product Quality by CMC study Process Validation Control Strategy Control Strategy Control Strategy Quality Attributes Process Parameters CQA CPP Control Strategy Consistency Equivalency Knowledge Management/Quality Risk Management GMP for Investigational Product GCTP

Establishment of Commercial Manufacturing Stage Research and Development Transfer Commercial Manufacturing Knowledge management and Techical Transfer Activity Knowledge Management in Research &/or

Commercial Batches Manufacturing Approach of Evaluation Manufacturing Process Design Development Manufacturing Process Improvement Verification Process of Investigational product Validation

29 Establishment of Commercial Manufacturing Stage Research and Development Transfer Commercial Manufacturing Knowledge management and Techical Transfer Activity Knowledge Management in Research &/or Development Division Investigational products Production (Pilot &/or Commercial Scale) Technical Transfer Control Strategy PV Knowledge Knowledge Management in Manufacturing Plant Control Strategy Commercial Batches Manufacturing Approach of Evaluation Manufacturing Process Design Development Manufacturing Process Improvement Verification Process of Investigational product Validation Analytical method, Computer Systems, Sterility assurance Manufacturing Process Verification Manufacturing Process Process Monitoring Validation Qualification of Equipment Process Validation/Verification Change Control Revalidation Consistency of Process and Product Quality

GMP for Investigational products Management & Supervision System (Release, Deviation, Change Control,

Management System Product Quality Review Validation / Verification Manufacturing Control System (operation

(qualification, calibration, maintenance) Document Management System (Product master file, specification,

30 GMP for Investigational products Management & Supervision System (Release, Deviation, Change Control, Self-inspection, Training/Education, Complaint, Recall) Quality Control System (Laboratory system) Supplier Management System Product Quality Review Validation / Verification Manufacturing Control System (operation performance of process, Sterility assurance, Product quality monitoring) Facility & Equipment System (qualification, calibration, maintenance) Document Management System (Product master file, specification, statement, SOPs, record) Reflecting product marketing authorization documents Quality Risk Management / Knowledge Management

31 国立成育医療研究センターが提供する再生医療製品 ES 細胞由来肝細胞治験薬間質細胞開発品軟骨製品開発品

32 病気の克服に向けて医療従事者患者 AMED 病気産業界行政研究者

「ヒトES細胞の樹立に関する指針」（案）及び「ヒトES細胞の分配及び使用に関する指針」（案）に関するパブリック・コメント（意見公募手続）の結果について

「ヒトES細胞の樹立に関する指針」（案）及び「ヒトES細胞の分配及び使用に関する指針」（案）に関するパブリック・コメント（意見公募手続）の結果について平成 26 年 11 月 2 5 日文部科学省研究振興局ライフサイエンス課生命倫理安全対策室厚生労働省医政局研究開発振興課再生医療研究推進室厚生労働省医薬食品局医療機器再生医療等製品担当参事官室ヒト ES 細胞の樹立に関する指針 ( 案 ) 及びヒト ES 細胞の分配及び使用に関する指針 ( 案 ) に関するパブリックコメント ( 意見公募手続 ) の結果について