C型慢性肝炎のガイドラインと問題点について

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かおりしろみず
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1 旭川医科大学病院肝疾患研修会ウェブセミナー平成 25 年 2 月 19 日 ( 火 ) かかりつけ医が知っていなければならない B 型肝炎治療大竹孝明旭川医科大学病院肝疾患相談支援室室長

2 本邦における肝炎ウイルス感染患者数 ( 厚生労働省推定 2010) B 型肝炎 C 型肝炎キャリア数 110~140 万人 190~230 万人患者数約 7 万人 CH 5 万人 LC HCC 2 万人約 37 万人 CH 28 万人 LC HCC 9 万人

3 日本の肝癌の原因 HBV+HCV 陽性 (1%) HBV 陽性 (11%) 非 B 非 C 型 (9%) 約 40% が HBc 抗体陽性既感染パターン (Suzuki Y et al. Hepatol Res. 2013) HCV 陽性 (79%) 日本肝臓学会 : 肝がん白書平成 11 年度

4 原因肝疾患別の肝癌死の年次推移 30 ( 人口 10 万人対 ) HBs 抗原陰性 HBs 抗原陽性 HCV 抗原陽性非 B 非 C 厚生労働省 : 人口動態統計日本肝癌研究会 : 全国原発性肝癌追跡調査報告

5 初回献血者における HBs 抗原陽性率健常集団と考えられる初回献血者 (15 歳 ~65 歳 ) における HBs 抗原陽性者は推定で 96 万 8 千人にのぼる HBV 母子感染予防 ~1980 年 : 予防開始以前 1981~1985 年 : 治験により一部の児に施行 1986 年 ~: 公費負担による全面実施 (Tanaka J et al. Intervirology 2004)

6 年齢別地域別の HBs 抗原陽性率北海道は HBV キャリアが多い地域である (Tanaka J et al. Intervirology 2004)

7 検診受診者における HBs 抗原陽性率都道府県別比較 3.0% 2.0% 全国平均 1.14% 1.0% 0.0% 鳥取県北海道沖縄県青森県秋田県宮城県広島県鹿児島県熊本県佐賀県岩手県富山県長崎県福島県福岡県福井県大分県山形県大阪府宮崎県島根県石川県愛媛県栃木県新潟県高知県徳島県奈良県山梨県兵庫県東京都香川県岐阜県神奈川県山口県静岡県和歌山県埼玉県愛知県岡山県京都府茨城県長野県三重県千葉県滋賀県群馬県北海道は沖縄県に次ぎ全国 2 番目に検診受診者の HBs 抗原陽性率が高い平成 19 年度肝炎ウイルス検診等の実績についてより改変

8 北海道のウイルス性肝炎医療助成受給者 B 型 (IFN) 0.4% 道単 (HCC) 15.3% C 型 (IFN) 5.3% 道単 (LC) 16.9% 道単 (CH) 14.6% 半数以上が B 型肝炎関連 B 型 (NA) 47.5% 約 1 万人平成 24 年 7 月 2 日時点

9 H24 年度肝疾患相談支援室への相談疾患 C 型代償性肝硬アルコール性肝変 1 名 (1.6%) 炎 1 名 (1.6%) PBC1 名 (1.6%) 胆管細胞癌 1 名 (1.6%) C 型肝炎 19 人 ( 30.2%) 不明 12 人 ( 19.0%) B 型肝炎 28 人 ( 44.4% ) B 型肝炎関連の相談が最も多い患者にとっても情報収集の機会が多くないと考えられる検査治療家族内感染医療助成訴訟などについて

10 B 型肝炎ウイルス (HBV) の形態 HBV は直径 42nm * の二重構造を持つ球形の DNA 型ウイルスです HBs 抗原実際の HBV 電子顕微鏡写真 HBV 42 nm HBV -DNA * nm( ナノメートル ) 10 億分の 1 メートル HBc 抗原発がん性が知られている HCV の 10 倍 HIV の 100 倍の感染性をもつ

11 The steps of HBV replication targeted by nucleotide analogues (Dienstag JL, NEJM 2008)

12 B 型肝炎ウイルスの感染経路垂直感染 ( 母子感染 ) と水平感染 ( 乳幼児期 ) HBV キャリアの母親の妊娠出産時に感染母子感染では約 90% 3 歳以下の感染では約 80% 4~10 歳の感染では約 30% がキャリア化多くは 15~30 歳で肝炎を発症そのうち 90% でセロコンバージョン (SC) が起こり肝炎が終息し HBe 抗体陽性の無症候性キャリアとなる SC が起こらない人 SC 後もウイルスが増殖している人では慢性肝炎に移行し肝硬変肝癌に進展水平感染 ( 成人後 ) 性交渉による感染が多い大部分が一過性の急性肝炎で終息稀に劇症例が発生近年慢性化の可能性があるジェノタイプ A が増加傾向

13 B 型肝炎キャリアからの肝発癌の過程 0.1~0.4%/ 年 HBe 抗体 (+) 無症候性キャリア肝細胞癌 0.5~0.8%/ 年 1.2~8.1%/ 年 HBV 感染垂直感染乳幼児期水平感染 90% <10% 慢性 HBV 持続感染 (HBe 抗原 (+) 無症候性キャリア ) ウイルス排除治癒慢性肝炎肝硬変約 10% 2%/ 年

14 B 型肝炎の治療目標生命予後の延長肝不全の防止肝硬変肝癌への進展防止肝線維化の改善血清 HBV-DNA 値の減少 ( 抗ウイルス療法 ) 血清 ALT 値の改善 ( 肝庇護療法 ) HBs 抗原を陰性化する Drug free にする ( シーケンシャル療法 )

15 B 型肝炎治療進歩の歴史 1948 年強力ネオミノファーゲン C 承認 1962 年ウルソデオキシコール酸承認 1986 年小柴胡湯承認 1986 年インターフェロン療法承認 (4 週間 ) 経口薬 ( 核酸アナログ製剤 ) の登場 2000 年ラミブジン ( ゼフィックス ) 承認 2002 年インターフェロン療法長期投与承認 (24 週 ) 2004 年アデフォビル ( ヘプセラ ) 承認 2006 年エンテカビル ( バラクルード ) 承認 2008 年インターフェロン自己注射承認 2011 年ペグインターフェロン 48 週間投与承認

16 B 型慢性肝炎治療ガイドラインの基本指針 35 歳未満では drug free, 最終的に HBs 抗原陰性化を目指して IFN 単独治療あるいは核酸アナログ製剤 (NAs) IFN の sequential 療法を基本とする 35 歳以上は HBV-DNA の持続陰性化および ALT 値の持続正常化を目指して NAs の長期投与あるいは NAs IFN との sequential 療法で HBs 抗原陰性化を目指す平成 24 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン ( 厚生労働省 )

17 HBV 感染の肝発がんリスク因子肝臓の硬さ慢性肝炎 < 肝硬変年齢高齢 > 若年性別男性 > 女性飲酒血清 ALTレベル高値 > 低値血清ウイルス量 5.0 以上 >5.0 以下 ( しかし飲酒歴なしウイルス DNA 感度以下の健常キャリア状態の中年女性からも発癌する場合がある )

18 HBs 抗原陽性患者の HBV-DNA 量と肝発癌率肝癌累積発現率 (%) HBV-DNA level (Log copies/ml) ~ ~ ~4.0 <3.0 n=3,653 ウイルス 5.0 以上ウイルス 5.0 未満 ( 年 ) 追跡期間 Chen CJ et al. JAMA 2006

19 核酸アナログは肝炎悪化肝硬変進展だけでなく肝発癌も抑制する累積発癌率コントロール群核酸アナログ ( ラミブジン ) 期間 ( 年 ) Matsumoto A. Hepatol Res

20 35 歳以上 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン治療対象は ALT 31 IU/L で : HBe 抗原 (+) は HBV-DNA 量 5 log copies/ml 以上 HBe 抗原 (-) は 4 log copies/ml 以上肝硬変では 3 log copies/ml 以上 HBV DNA 量 HBe 抗原 e 抗原 (+) e 抗原 (-) 7 log copies/ml 1 バラクルード 2 Sequential 療法 ( バラクルード + インターフェロン連続療法 ) バラクルード < 7 log copies/ml 1 バラクルード 2 インターフェロン長期投与 (24 48 週 ) 1 バラクルード 2 インターフェロン長期投与 (24 週 48 週 ) 厚生労働省研究班による平成 23 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン

21 B 型肝炎の治療目標 1 ウイルス増殖をおさえるウイルス DNA を低くするエンテカビル投与 1 年後のウイルス消失率 t (%) HBeAg 陽性 16 PEG-IFN (n=61) 52 ETV (n=33) (%) HBeAg 陰性 52 PEG-IFN (n=69) 84 ETV (n=37) 核酸アナログはウイルス増殖を抑える (Reijnders JG et al. J Hepatol 2011)

22 Cumulative incidence of HBV resistance (%) Cumulative incidence of HBV resistance (%) Cumulative incidence of HBV resistance (%) 各薬剤の耐性ウイルス発現率 100 ラミブジン 100 アデホビル Year 70% 67% 49% 38% 24% Year 29% 11% 18% 0% 3% エンテカビル % 0.5% 1.2% 1.2% 1.2% Year エンテカビル ( バラクルード ) の耐性出現は 5 年で 1.2% と非常に低い

23 腎機能障害時の減量 CCr Cystatin C ETV 投与量 50 以上 1.2 未満通常用量 0.5mg毎日 30~50 1.2~ mgを2 日に1 回 10~30 1.8~ mgを3 日に1 回 10 未満 3.7 以上 0.5mgを7 日に1 回血液透析又は腹膜透析 (CAPD) 患者 0.5mg を 7 日に 1 回 ( 透析後に投与 )

24 HBe 抗原 35 歳未満 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン 2012 治療対象は ALT 31 IU/L で : HBe 抗原 (+) は HBV DNA 量 5 log copies/ml 以上 HBe 抗原 (-) は 4 log copies/ml 以上肝硬変では 3 log copies/ml 以上 HBV DNA 量 7 log copies/ml < 7 log copies/ml e 抗原 (+) e 抗原 (-) 1 IFN 長期投与 (24 48 週 ) 2 Sequential 療法 ( エンテカヒル +IFN 連続療法 ) 3 エンテカヒル 1 Sequential 療法 ( エンテカヒル +IFN 連続療法 ) 2 エンテカヒル 1 IFN 長期投与 (24 48 週 ) 2 エンテカヒル 1 経過観察またはエンテカヒル 2 IFN 長期投与 (24 週 ) 血小板 15 万未満または F2 以上の進行例には最初からエンテカヒル厚生労働省研究班による平成 23 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン

25 インターフェロンと核酸アナログの比較インターフェロン核酸アナログメリット免疫賦活作用をもつ投与中止が容易有効例では治療中止後も効果が持続耐性ウイルス出現はない経口投与副作用がほとんどない強力なウイルス増殖抑制効果ジェノタイプによる有効性の差はない注射剤デメリット発熱などの副作用が必発ジェノタイプにより有効性が異なる投与中止は困難治療中止後の再燃が高頻度耐性ウイルスの出現投与中断や耐性出現により時に劇症肝不全に

26 ペガシスを用いた B 型肝炎治療目標 :ALT 低下 HBV-DNA 低値 HBe 抗原セロコンバージョン (%) 25 投与終了後 24 週時点での評価 (SVR) 複合評価 μg/w 180μg/w 90μg/w 180μg/w IFN-α 24 週 24 週 48 週 48 週 24 週 n=41 n=41 n=41 n=41 n=43 ペガシス 48 週間投与の効果は従来の 24 週間投与よりも上がっているがそれでもまだ 20% 弱

27 核酸アナログ製剤の問題点 2 飲むのを止めると HVB-DNA 血清 ALT(GPT) が再上昇する肝炎が再燃する肝胆膵 2010

28 核酸アナログ製剤中止の検討 NAs の中止によって肝炎が再燃する事は稀ではないが Matsumoto らは HBV-DNA<3.0 HBe 抗原陰性症例において HB コア関連抗原 (HBcrAg) と HBs 抗原量を用いて NAs 中止後の肝炎再燃率を層別化できる事を報告している (HBs 抗原 ) (HBcrAg) <1.9 log IU/ml: 0 点 1.9~2.8 log IU/ml: 1 点 2.9 log IU/ml: 2 点 <3.0 log U/ml: 0 点 3~3.9 log U/ml: 1 点 4 log U/ml: 2 点 NA 中止後の無再燃率 Group1: 0 点 Group2: 1 or 2 点 Group3: 3 or 4 点 Matsumoto et,al. Hepatology Research 2012; 42:

29 ペガシスを用いたシークエンシャル療法 ( 海外データ ) 核酸アナログ 1 年以上 N=23 ペガシス 180 µg / 週 1 年 N=23 経過観察 1 年 60% 40% 20% HBVDNA 量 < 10 2 copies/ml DNA 低値持続 53.8% 50.0% 0% e 抗原陽性 e 抗原陰性シークエンシャル療法にペガシスが有用 T.Ba Trung et al, AASLD 2011

30 シークエンシャル療法で Drug free を目指す核酸アナログ ( バラクルード ) とインターフェロンを併用して drug free を目指す治療 HBV-DNA が一年以上消えている 1 か月間併用核酸アナログ ( バラクルード ) 5 か月インターフェロン Drug free 注射は週 3 回 ( 自己注射可能 ) で 30% が drug free に週 3 回も注射するのは大変な場合はペグインターフェロンなら週 1 回

31 症例 1:48 歳男性 NAs 服用 134 カ月間 HBV-DNA<2.1(-), Genotype C, HBsAg 176.1, HBeAb(+), HBcrAg 3.3, Drug free score 2 点 HBV-DNA <2.1- <2.1+ (U/l) (IU/ml) 200 PEG-IFNα2a ETV 180μg HBsAg HBcrAg 3.4 ALT sag HBsAg w 2w 4w 6w 8w 10w 12w 14w 16w 18w 20w 22w 24w

32 HBV 再活性化の現状癌化学療法免疫療法の進歩に伴い多様な抗癌剤や免疫抑制剤を使用する機会が増加している HBs 抗原 (+) 例に対する癌化学療法に伴う HBV 再活性化は従来より報告されていた一方 HBs 抗原 (-) で HBc 抗体 (+) ないし HBs 抗体 (+) 例は従来 HBV 既往感染とされ臨床的には治癒の状態と考えられてきた最近リツキシマブなど強力な免疫抑制剤の使用によりこのような既往感染例からも HBV 再活性化により重症肝炎が発症することが報告され de novo B 型肝炎と呼ばれている厚生労働省班の全国調査によりこのような de novo B 型肝炎は通常の B 型肝炎に比して劇症化する頻度が高率で死亡率も高いことが明らかになっている楠本茂等, 血液腫瘍科 54(6): , 坪内博仁等, 肝臓 50(1):38-42, 2009.

33 HBV 既往感染例からの肝炎 (de novo 肝炎 ) と急性肝炎の予後の違い % 劇症化率 % P = 劇症化した場合の死亡率 P = % 9% % 47% 0 de novo 肝炎 5/23 急性肝炎 45/529 0 de novo 肝炎急性肝炎 5/5 21/45 LVD 治療 5/5(100%) 29/45(81%) Umemura T, et al., Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-56

34 田中靖人. モダンメディア 54(12): , HBV 遺伝子が肝細胞の核内に移動し不完全環状二本鎖 DNA は完全閉鎖二本鎖 DNA covalently closed circular DNA(cccDNA) に転換される HBV の慢性感染状態では cccdna は肝細胞 1 個あたり 5 ~ 50 個ミニ染色体として存在する HBV は肝細胞の核の中で cccdna として組み込まれ存在し続けるために既往感染例で再活性化が起きる

35 日本における HBV 感染率日本の HBV キャリアは約 130~150 万人 ( 全人口の約 1%) References S. Kusumoto 2) (2009) Y. Urata 3) (2011) HBV キャリア HBs 抗原 (+) 1.5% (56/3,874) 1.4% (6/428) HBV 既往感染 HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) 23.2% (899/3,874) 31.5% (135/428) 2) S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 名古屋市立大学病院の輸血前検査データ (2005~2006 年の 2 年間 3,874 検体 ) 3) Y. Urata et al. Mod Rheumatol 2011 (21): 青森県五所川原市立西北中央病院リウマチ科のリウマチ治療患者 428 例 HBs 抗原陰性 422 例の年齢中央値 :62.3 歳

36 HBV 再活性化の頻度とリスク HBV HBs 抗原 (+) 高リスク 24-53% 6), 7), 10) 極めて高リスク >50% 5) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) 低リスク % 4), 7) 高リスク % 4), 11) 高リスク 14-20% 3), 8) 全マーカー (-) 全身化学療法リツキシマブ + ステロイド併用造血細胞移植臓器移植免疫抑制 3) Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66: ) Hui CK et al. Gastroenterology. 2006;131: ) Lau GK et al. Bone Marrow Transplant.1997;19: ) Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125: ) Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100: ) Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30: S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23

37 難治性の肝胆道疾患に関する調査研究班肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究班日本肝臓学会免疫抑制化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライン ( 改訂版 ) スクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBs 抗原 (+) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 HBs 抗体 HBe 抗原 HBe 抗体 HBV DNA 定量 HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) HBV DNA 定量 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満 HBc 抗体 (-) and HBs 抗体 (-) 通常の対応核酸アナログ投与モニタリング HBV DNA 定量 1 回 / 月 (AST/ALT 1 回 / 月 ) 治療終了後少なくとも 12 ヶ月まで継続 (+): 検出感度以上 (-): 検出感度未満

38 de novo B 型肝炎の臨床パターン 2 HBs 抗原陽転化 3 ALT 上昇 1 HBV DNA 上昇 RCHOP, rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone; LOD, limit of detection. C-K Hui,et al. Gastroenterology 2006;131:59-68

39 重要な基本的注意として B 型肝炎再活性化に関する注意が添付文書に記載されている主な薬剤対象疾患適用薬効分類名一般名抗リウマチ剤メトトレキサート 1) 免疫抑制剤タクロリムス 2) 関節リウマチ完全ヒト型可溶性 TNFα/LTαレセプター製剤エタネルセプト 3) インフリキシマブ 4) 抗ヒトTNFαモノクローナル抗体製剤アダリムマブ 5) ゴリムマブ 6) T 細胞選択的共刺激調節剤アバタセプト 7) 1) 添付文書 2011 年 8 月改訂 ( 第 15 版 ), 2) 添付文書 2011 年 7 月改訂 ( 第 28 版 ) 3) 添付文書 2010 年 9 月改訂 ( 第 8 版 ), 4) 添付文書 2011 年 8 月改訂 ( 第 20 版 ) 5) 添付文書 2011 年 9 月改訂 ( 第 11 版 ), 6) 添付文書 2011 年 9 月作成 ( 第 1 版 ) 7) 添付文書 2011 年 5 月改訂 ( 第 2 版 )

40 増加するジェノタイプ A の B 型肝炎これまで日本人に多いのはジェノタイプ B, C の B 型肝炎であり成人の水平感染の B 型急性肝炎では慢性化はないと考えられていた 1990 年以降国際化にともなって首都圏においてジェノタイプ A の B 型急性肝炎が増えているここ数年は地方においても半数がジェノタイプ A 多くは STD として感染が広がっているしかしジェノタイプ A は男性同士の homosexual contact の場合が多く heterosexual contact による感染はジェノタイプ C が多いジェノタイプ A の B 型肝炎は HBs 抗原消失までに時間がかかり 20~30% に慢性化がみられる

41 対象国の肝炎医療助成肝炎治療特別促進事業 1B 型 C 型慢性肝炎 C 型代償性肝硬変で根治目的のインターフェロン治療中または予定 2B 型慢性肝炎肝硬変で核酸アナログ製剤 ( バラクルードゼフィックスヘプセラ ) による治療中または治療予定

42 北海道独自の肝炎医療費助成制度北海道ウイルス性肝炎進行防止対策次の各号すべての要件に該当しかつ疾患ごとの認定基準に該当する方が対象となりますただし国の制度 ( ウイルス性肝炎のインターフェロン治療及び核酸アナログ製剤治療 (B 型のみ )) に該当する方は除きます 1 道内に住所を有する方 2 医療機関において医療保険各法 ( 国民健康保険法健康保険法後期高齢者医療制度など ) の規定によりウイルス性肝炎又の治療を受けている方 3 医療保険 ( 国民健康保険健康保険共済組合後期高齢者など ) の被保険者又は被扶養者ウイルス性肝炎 (B 型 C 型 ) 慢性肝炎肝硬変肝癌一医療機関ごとに入院 44,400 円 ( 月額 ) 外来 12,000 円 ( 月額 ) 保険調剤なし市町村民税非課税世帯の方は自己負担なし

43 拠点病院の肝疾患相談センター北大病院札医大附属病院旭川医大病院全国 B 型肝炎訴訟北海道弁護団事務局厚労省の相談窓口 B 型肝炎訴訟国が被告となっている平成 24 年 1 月 13 日に特別措置法 ( 特措法 ) が施行された 5 年という期限が設けられている (5 年経過時に見直しの予定 ) 告知周知する義務 : 国医療機関患者国がリーフレットを配布 ( ホームページでダウンロード可能 ) 医療機関はリーフレットを患者に見えるようにあくまでも訴訟 ( 裁判 ) であり司法による判断となることに注意弁護士厚生労働省担当者へ相談するよう指導 ( 医師が和解成立するしないを判断することは危険 )

44 ( ホームページからダウンロード可能 ) 厚労省のホームページから抜粋

45 肝炎訴訟厚労省のホームページから抜粋

46 B 型肝炎とその肝発癌の特徴我が国の HBV キャリアは約 110~140 万人で多くは非活動性で肝硬変肝がんに進展するのは約 1 割程度血清ウイルス量が 5 log copies/ml 以上になると肝炎の活動性がみられ発癌リスクが増大する B 型肝炎では肝硬変を経ない軽度の肝障害からも肝発癌をすることがあるので注意が必要

47 おわりに肝炎ウイルス検査を受けたことがない方へ検査を勧奨してください癌化学療法免疫抑制療法前には必ず HBV マーカーのスクリーニングをしてくださいウイルスマーカー陽性の方が適切に二次検査を受けるよう専門医へご紹介くださいインターフェロン治療核酸アナログ製剤治療に係る医療費助成制度のことを肝炎患者等に周知をお願いします

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める

C型慢性肝炎のガイドラインと 問題点について

C型慢性肝炎のガイドラインと問題点について