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えりかやすもと
5 years ago
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1 虎の門病院分院川崎 B 型肝炎に対するこれまでの治療法の変遷と現状今後の展望について分院虎の門病院肝臓センター熊田博光厚労省内虎の門病院本院東京

2 B 型慢性肝炎の治療の目標発癌抑制 HBs 抗原の陰性化

3 無治療 B 型肝硬変 82 例の HBV-DNA の動向と相対的な肝癌発癌率肝癌発癌率 100 (%) 1990 年以前に診断され IFN 未使用の B 型肝硬変観察終了または発癌確認までの HBV-DNA を定量参考 : Kaplan-Meier 法 Log-rank test P < Ⅳ 型 (N=41) 3.7 LGE/ml 全経過中の HBV-DNA 量 50 0 Ⅲ 型 (N=24) Ⅱ 型 (N=14) Ⅰ 型 3.7 LGE/ml 3.7 LGE/ml 3 年以上 ( 年 ) 15 (N=3) LGE/ml Ikeda K,Kumada et al. Intervirology 2003

4 R.E.V.E.A.L. study 登録時点の HBV DNA 量で層別した肝細胞癌発症率肝細胞癌累積発症率 (%) 肝細胞癌累積発症率 (n=3,653) ベースライン HBV DNA 量, copies/ml < < <10 4 < % 12.17% 3.57% Relative Risk (95% CI) 10.7 ( ) 8.9 ( ) 2.7 ( ) 年 1.37% 1.30% 1.0 ( ) 1.0 (ref) Chen C-J, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

5 B 型慢性肝炎の治療の目標 ( 発癌抑制 ) 1. HBe 抗原の陰性化の持続 2. ALT 値の正常化の持続 3. HBV DNA 量 4 Log 以下できれば陰性化の持続

6 Genotype 別の Lamivudine 長期投与例の耐性ウイルスの出現率と Breakthrough hepatitis の出現率 (N=502) (%) 耐性ウイルスの出現率 Breakthrough hepatitisの出現率 Genotype A Genotype C P= Genotype B.4.2 Genotype A P=0.001 Genotype C Genotype B 年 Kobayashi,Kumada; J Med Virol. 2006;78.

7 初回 Entecavir 治療例 (1 年以上投与例 608 例 ) の背景 Demography n 608 Sex, males/females 418/190 Age, years 49 (17-82) Family history of HBV 393 (64.6%) Cirrhosis 124 (20.4%) Median duration of treatment, years (range) 3.5 ( ) Laboratory data Aspartate aminotransferase, IU/l 49 ( ) Alanine aminotransferase, IU/l 63 (7-3389) Bilirubin, mg/dl 0.7 ( ) Gamma glutamyltranspeptidase, IU/l 39.5 (9-679) Albumin, g/dl 3.8 ( ) Alpha fetoprotein, ng/ml 5 (1-1469) Viral load, Log copies/ml 6.5 (<2.1->9.0) HBeAg-positive 336 (55.3%) HBV genotypes, A/B/C/D/G/H/unknown 17/83/435/1/1/2/69 Data are number of patients or median (range)

8 初回 Entecavir 投与例の長期的な HBV-DNA 陰性化率 Percentage (%) total HBeAg+ HBeAg Y 2Y 3Y 4Y 5Y 6Y 7Y 8Y Oono,Kumada,J.HEPATOLOGY 2012 より改変

9 Lamivudine 耐性ウイルスによる Breakthrough hepatitis が出現例への Lamivudine と Adefovir の併用治療の成績症例数 367 例年齢 * 49 歳 (26-78) 性別男性 292, 女性 75 投与期間 * 4.2 年 ( ) 肝組織像 CH 260, LC 107 HBV genotype A 15, B 21, C 313, D 1, F 1 HBeAg (+) 193, (-) 174 HBV DNA (baseline)* 7.0 (< <) (Log copies/ml) ALT (baseline)* 90 ( ) (IU/L) Platelet (baseline)* 15.8 ( ) (x10 4 /μl) scrn (baseline)* 0.8 ( ) (mg/dl) egfr (baseline)* 84.2 ( ) (ml/min/1.73m 2 ) egfr: 日本腎臓学会提唱の推算式により計算

10 LAM 耐性例に対する LAM+ADV 併用療法における投与期間別での HBV DNA 量の分布 100% 90% 80% 70% 60% 50% >5.0 log log 57% 69% 75% 84% 88% 84% 91% 40% 30% 20% <2.6 log 10% 0% 1 年 2 年 3 年 4 年 5 年 6 年 7 年投与期間 ( 中央値 ):4.2 年 Hosaka,Kumada;J.Gastoroenterogy より改変

11 B 型慢性肝炎肝硬変への核酸アナログ製剤の薬剤耐性出現頻度のまとめ 1ETV 治療 ( 核酸アナログ未治療 ) 786 例耐性出現頻度 2 例 (0.3%) HBVDNA 陰性時切り替え LAM 治療 1242 例 2ETV 切り替え療法 316 例 8 例 (ADV 併用前出現 ) 3LAM+ADV 併用療法 506 例 (LAM 耐性に対する ) 0 例 (0%) HBVDNA 非陰性切り替え 18 例 (5.7%) 19 例 (3.8%) 核酸アナログ製剤の多剤耐性症例は 39 例 /2028 例 (1.9%) で治療抵抗例は 25 例 (1.5%) あった

12 多剤耐性株出現例 ( 治療抵抗例 ) への Tenofovir 併用投与の効果

13 Tenofovir 開始時の背景因子性別男性 8 例女性 3 例年齢 48 歳 ( ) AST 40 ( ) ALT 35 ( ) HBV-DNA 4.9 ( ) eag(+) / (-) 10/1 Genotype A:1 / C:9 / F:1 投与期間 10M ( 3M - 53M )

14 B 型慢性肝炎に対し Lamivudine+Adefovir 併用投与後 Entecavir を投与したが薬剤耐性が出現し Tenofovir 併用を開始した症例症例 : M 43y Genotype C ALT (IU/L) Lamivudine 100mg Entecavir 0.5mg Adefovir 10mg Adefovir Tenofovir 300mg [1] [2] [3] HBV-DNA (Log copy/ml) ( 年 ) <2.6 AB [1]Jan.2002 [2]Apr.2006 [3]Oct Amino acid rt MGVGLSPFLLAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFSYMDDLVLG M V I M G-V------

15 Tenofovir 併用投与後の HBV-DNA 陰性化率 (%) % 75% 63% 18% 9% 0% 開始時 1M 3M 6M 9M 12M n

16 Ro ( ペグインターフェロン α 2a) の B 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 ( 日本 ) 試験デザイン N= HBe 抗原陽性各群 40 例二重盲検Ro μg 24 Week follow-up 二重盲検Ro μg Ro μg Ro μg スミフェロン R 6MIU3/W 24 Week follow-up 24 Week follow-up 24 Week follow-up 24 Week follow-up 主要評価項目 HBe 抗原陽性 : 複合評価 (SC,HBV-DNA < 5.0 Log コピー /ml,alt 正常化 ) HBe 抗原陰性 :HBV DNA < 4.3 Log コピー /ml,alt 正常化

17 e 抗原陽性例対する治療効果 -Primary end point- Evaluations ペガシス 48w ペガシス 24w HLBI24 週 ** 180mcg 90mcg 180mcg 90mcg 600 万単位 3/ 週 Combined 19.5% 17.1% 9.8% 4.9% 7.0% Response * (%) (8/41) (7/41) (4/41) (2/41) (3/43) 95% CI(%) * Combined Response: e-seroconversion, suppression of HBV-DNA(<5.0 log copies/ml) and ALT normalization( 40U/L) at 24 weeks follow up ** HLBI:Natural IFN (sumiferon) JSH 2011 Hayashi et. al. O-53

18 B 型慢性肝炎の自然経過例と初回 Entecavir 投与例の肝細胞癌発生率の比較 % 自然経過例 (N=610) Entecavir 投与例 (N=441) P< % ( 年 ) 1% 初回 Entecavir 投与例の長期的な予後は明らかに発癌を抑制する

19 B 型肝硬変の自然経過例と初回 Entecavir 投与例の肝細胞癌発生率の比較 % 自然経過例 (N=330) Entecavir 投与例 (N=115) 29% % P< ( 年 ) Entecavir 開始から発癌までの期間肝硬変でも初回 Entecavir 投与例は 3 年以降には発癌を抑制する

20 B 型慢性肝炎の治療の目標発癌抑制 HBs 抗原の陰性化

21 HBV carrier からの HBs 抗原陰性化率 1979 年ー 2002 年まで虎の門病院における HBV carrier 3856 例経過観察期間 ( 年 ) 3856 例中 231 例で HBs 抗原が陰性化 (4.6%; 1.15%/ 年 ) Arase Y Kumada H et al. Am J Med 119; 2006

22 HBs 抗原消失後の臨床経過 HBs 抗原消失後の肝発癌率 HBs 抗原消失例からの肝発癌は極めて少ない Arase Y,Kumada H et al. Am J Med

23 日本および欧米の治験成績のサブ解析からみた HBs 抗原消失率

24 ペグインターフェロンα 2aのB 型慢性肝炎患者を対象とした日本における第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験の治験成績 ( 副次的評価項目の有効率 ) 項目 90/24w (N=41) PEG-IFNα-2a(μg/week) 180/24w (N=41) 90/48w (N=41) 180/48w (N=41) HLBI (N=43) HBe セロコンハーション 7.3%(3) 17.1%(7) 24.4%(10) 24.4%(10) 14% (6) HBV DNA 陰性化 4.9%(2) 17.1%(7) 31.7%(13) 26.8%(11) 11.6%(5) ALT 正常化 22.0%(9) 39.0%(16) 36.6%(15) 36.6%(15) 25.6%(11) HBs セロコンハーション 0.0%(0) 2.4%(1) 0.0%(0) 2.4%(1) 0.0%(0) HBV DNA 陰性化 :HBV DNA <5 Log コピー /ml JSH 2011 Hayashi et. al. O-53

25 海外第 Ⅲ 相試験長期観察結果 (HBs 抗原陰性化率 ) S 抗原陰性化率 (%) 230 patients with ペガシス HBeAg-negative (± ラミブジン CHB treated )48 週治療後 with PEGASYS 5 年間の ± lamivudine HBs 抗原陰性化率の推移 % 11/230 * Genotype C 症例の S 抗原陰性化率 1 6% 14/230 (9% * ) 9% 20/ 治療後経過期間 ( 年 ) 11% 25/230 4 Marcellin P, Gastroenterology Jun;136(7): Marcellin et al Hepatol Int 2010 (16% * ) 12% 28/230 5

26 虎の門病院でのインターフェロン治療の長期成績対象 1984 年から2008 年までにIFN 単独療法を施行した症例 Total number 615 Sex (male/female) 464/151 Age (years)* 35 (15-68) Duration of treatment (weeks)* 26 (4-981) Follow-up time (years) 8.1 ( ) AST (IU/L)* 72 (18-990) ALT (IU/L)* 138 ( ) HBeAg (+/-) 414/201 Staging of liver histology (CH/LC) 432/72 Previously treated with IFN 123 (20%) HBV genotype (A/B/C/D/H/unknown) 24/37/504/1/1/47 *median (range)

27 Cumulated development rate of HBs antigen loss (%) インターフェロン療法の治療効果 -HBs 抗原陰性化 Period of follow up (years) Suzuki F, Kumada H. J.Gastoroenterogy 2012 Jul; 47(7):

28 Cumulated development rate of HBs antigen loss (%) (%) インターフェロン療法の治療効果 -HBs 抗原陰性化 - Genotype A Genotype C Genotype B P = Period of follow up (years) Suzuki F, Kumada H. J.Gastoroenterogy 2012 Jul; 47(7):

29 インターフェロン治療の長期成績 HBsAg 陰性化に寄与する因子 ; 多変量解析 - 全症例 615 例 - Factor Category Hazard ratio (95% CI) P 年齢 Genotype 性別 1: < 30 2: 30 < 1: A 2: B 3: C 1: 女性 2: 男性 ( ) ( ) ( ) ( ) Suzuki F, Kumada H. J.Gastoroenterogy 2012 Jul; 47(7):

30 核酸アナログ長期投与例の HBs 抗原陰性化例の検討

31 Lamivudine 投与例の患者背景持続陽性 (n=753) 陰性化 (n=38) P 年齢 *45(19-88) *44(29-58) 性別 (M:F) 595:158 32: HBV 感染家族歴 519 (69%) 20 (53%) IFN 治療歴あり 273(36%) 24(63%) 肝硬変 (%) 163 (22%) 6 (16%) AST 値 (IU/L) *74( ) *86( ) ALT 値 (IU/L) *114( ) *120( ) HBV genotype(a :B:C: others) 20: 64: 639: 30 8: 3: 25: 2 <0.001 HBeAg(+) 434(58%) 18(47%) *HBs 抗原量 (IU/mL) 2590( ) 1360( ) HBV-DNA 量 (log copy/ml) *7.0(<2.6->7.6) *7.4(<2.6->7.6) 投与中薬剤耐性出現 (%) 421 (56%) 18 (47%) 核酸アナログ種類 (LAM:ADV 併用 ) 461: : *:CLIA 法 HBs 抗原因子 HBs 抗原陰性化率 38 例 (4.8%)

32 Lamivudine 投与例の HBs 抗原陰性化に寄与する因子 - 多変量解析 - Factors Category HBsAg clearance rate Ratio (95%C.I) P HBV genotype 1:B,C,others 2:A ( ) < IFN 治療歴 1: なし 2: あり ( ) 0.009

33 Lamivudine 投与前の IFN 治療歴の有無別から見た HBs 抗原陰性化率 30 HBs 抗原消失率 (%) P= IFN 治療歴あり 10 0 LAM 開始 3 5 IFN 治療歴なし 2 5 年 10 年 15 年

34 核酸アナログ治療の HBs 抗原陰性化に寄与する因子は HBV genotype 過去のインターフェロン療法施行歴が重要な因子であった

35 虎の門病院分院川崎 B 型慢性肝炎は臨床的治癒 (HBs 抗原の陰性化 ) を目指して更なる治療法の工夫が必要である分院虎の門病院肝臓センター熊田博光虎の門病院本院東京

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B 型慢性肝炎に対するペグインターフェロン療法の有効性安全性について関西労災病院林紀夫緒言ペグインターフェロン (PEG-IFN)α-2a は,AASLD, EASL, APASL の HBV マネジメントガイドラインで B 型慢性肝炎の治療に対して第一選択薬として推奨されているが 1-3, 本邦では現在, B 型慢性肝炎に対して承認されていない核酸アナログ製剤とは異なり, 一定の投与期間で持続的な効果を示すことが報告されている