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えいじろうくぬぎ
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1 日本肝臓学会市民公開講座浜松 B 型肝炎について浜松医療センター消化器内科影山富士人

2 B 型肝炎について *B 型肝炎と肝がん *B 型肝炎ウイルスと経過 * 治療と感染予防 *B 型肝炎ウイルスの再活性化

3 B 型肝炎について *B 型肝炎と肝がん *B 型肝炎ウイルスと経過 * 治療と感染予防 *B 型肝炎ウイルスの再活性化

4 五臓六腑 * 五臓心肺肝腎脾 * 六腑胃大腸小腸胆嚢膀胱三焦 ( リンパ ) 肝臓

5 健診で肝障害を指摘肝機能 GOT(AST) 8~40 IU/L GPT(ALT) <31 IU/L ALP IU/L γgt P 16~73 IU/L 肝機能異常があると経過観察や精密検査が指示されます

6 肝臓の特徴 1 肝臓 = 肝腎 ( 肝心 ) かなめ化学工場のはたらき! 糖の貯蔵やタンパク合成等くすりやアルコールの処理 2 肝臓 = 沈黙の臓器障害があっても症状が現れにくい 3 肝臓 = がんの予測可能な臓器がんになりやすい人がわかる

7 日本の最新がん統計まとめ 2013 年の死亡数が多い部位は順に 1 位 2 位 3 位 4 位 5 位男女計肺胃大腸膵臓肝臓大腸を結腸と直腸に分けた場合結腸 3 位直腸 7 位資料 : 独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センター 2013

8 都道府県別全年齢調整死亡率 [ 肝及び肝内胆管 2013 年 ] 男性 ( 人口 10 万対 ) 女性 ( 人口 10 万対 ) 資料 : 独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センター 2013

9 発がんリスク胃がんヘリコバクタピロリ 5.1 倍肺がんたばこ男 4.4 倍女 2.8 倍膵がん家族歴 3.4 倍国立がん研究センター予防研究グループ

10 肝癌発生リスク肝炎と肝がん発がんリスク [Cancer Epidemiol Biomarkers Prev] Data from Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Apr; 17 (4) : 日本肝臓学会肝がん白書, 平成 27 年度より

11 肝炎と肝がんとの関係我が国における肝がんの多くは HBV あるいは HCV の感染による慢性肝炎肝硬変を背景としています B 型肝炎由来のがんは 15% 程度存在しています肝臓がんの原因日本肝臓学会肝がん白書, 平成 27 年度より

12 肝炎ウイルスの種類病原ウイルス遺伝子感染経路キャリアの有無特徴 A 型肝炎ウイルス (HAV) RNA 感染者の糞便で汚染された食物や水なし冬から春にかけて散発的に発生感染しても 1~2 ヵ月で治癒慢性化することはほとんどない B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA 感染者の血液や体液母子感染や性交渉あり 3 歳までに感染するとキャリアになることが多いキャリアの 90% は慢性肝炎を発症せずに一生を過ごす C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA 感染者の血液性交渉による感染や母子感染はまれあり感染すると成人でも慢性化することが多い肝硬変から肝がんに移行することが少なくない D 型肝炎ウイルス (HDV) RNA 感染者の血液あり HBV 感染者に重複感染わが国では少数 E 型肝炎ウイルス (HEV) RNA 感染者の糞便で汚染された食物や水なしほとんどが輸入感染例吉澤浩司, 飯野四郎 : ウイルス肝炎診断 / 予防 / 治療の指針 ( 第 2 版 ), 文光堂,2002 一部改変

13 B 型肝炎ウイルス (HBV) の形態 HBV は直径 42nm * の球形の DNA 型ウイルスです HBs 抗原実際の HBV 電子顕微鏡写真 HBV 42 nm HBV DNA HBc 抗原 * nm( ナノメートル ) 10 億分の 1 メートル American Gastroenterology Association 2004

14 B 型肝炎について *B 型肝炎と肝がん *B 型肝炎ウイルスと経過 * 治療と感染予防 *B 型肝炎ウイルスの再活性化

15 HBV キャリアの分布世界の疫学 HBV 感染者の分布 HBs 抗原陽性 >8% 2-7% <2% HBV 感染者は世界で 20 億人持続感染 2.4 億人 HBV の持続感染に起因した肝疾患による死亡は毎年約 60 万人 (WHO( 世界保健機関 ) 推計 ) [Cassidy A, et al. Expert Rev Vaccines 2011; 10(12): Kurbanov F, et al. Hepatol Res 2010; 40(1): 14-30]

HBV キャリア数 ( 日本 ) 日本人のキャリアは約 110~140 万人 ( 全人口の約 1%) (%) 3.0 日本における HBs 抗原陽性率日赤血液センター初回献血者 1995.1~2000.

16 HBV キャリア数 ( 日本 ) 日本人のキャリアは約 110~140 万人 ( 全人口の約 1%) (%) 3.0 日本における HBs 抗原陽性率日赤血液センター初回献血者 ~ ,485,648 人 2000 年時点の年齢に換算 2.0 患者数 :7 万人 ( 推定 ) ( 慢性肝炎 :5 万人 / 肝硬変肝がん :2 万人 ) ( 歳 ) 厚生労働省肝炎対策推進室

17 B 型肝炎ウイルスはの感染力の強いウイルスです暴露 1 回あたりのウイルス感染のリスク (%) とくに HBeAg 陽性では高い感染力があります CDC.MMWR 2001;50(RR11):1-42

18 B 型肝炎の感染経路感染経路として Howell-Bunger Valve 慢性感染者との性的接触によるものが多いと考えられています性行為感染症の予防効果もあるコンドームを使用してください B 型肝炎相談ホットラインより

19 B 型肝炎キャリアの経過ある日突然肝がんが発症することがあります慢性肝炎の治療ガイド 2006 一部改変

20 HBV ジェノタイプ分類と地理的分布 HBV は遺伝子配列の違いにより A~H 型の 8 つに分類されます B 型肝炎ウイルスジェノタイプ A B 及びC D E F 及びH G 地理的分布アフリカ欧米アジア日本南ヨーロッパ中東アフリカ中央中南米米国フランス A, B, C, 及び D 米国 McMahon. Sem Liver Dis. 2004;24: Chu, et al. Gastroenterology. 2003;125: 肝疾患 Review 小俣政男監修

21 日本における HBV ジェノタイプの分布日本の HBV ジェノイプのほとんどは B 及び C 型です混合型 1.0% HBV/A 1.7% HBV/D 1.0% HBV/B 12.2% 北海道 B 1.5% C 95.5% 日本全国 HBV/C 84.7% B 22.9% B 2.4% 東北 C 69.7% C 95.1% 九州 B 0% C 92.2% C 94.2% B 4.2% C 38.7% 沖縄 B 60.0% 四国本州小笹貴士ほか. 医学と薬学. 2006;56(1):33-39.

22 HBV ジェノタイプ別の経過の違いジェノタイプ B はインターフェロン反応が比較的良いジェノタイプ C は肝硬変進行率発癌率とも高いのが特徴ですジェノタイプ A B C 急性肝炎の割合 ( 日本 ) 9.6% 5.2% 84.5% 急性肝炎からの慢性化率 (+)10% (-) (-) IFN による HBe 抗原陰性化率 IFNα PEG-IFNα2a 47% 39% 44% 17% 28% 肝硬変進行率低い高い発癌率 Ba: 若年層で高い Bj: 低い高い Ba: サフシェノタイフアシア型, Bj: サフシェノタイフ日本型肝疾患 Review 小俣政男監修

23 首都圏における B 型急性肝炎の実態 ~Genotype A の増加 ~ 100% 80% 60% 40% 20% 0% 54.5% 55.9% 47.1% 13.6% 8.8% 9.4% 31.8% 35.3% 41.5% (n=22) (n=34) 1.9%, D 2.7%, F (n=53) 10.8% 13.5% Genotype A 73.0% (n=37) Genotype Other C B 1994 年から 2008 年 4 月までに聖マリアンナ医科大学病院清川病院肝臓病センターで診療の行われた B 型急性肝炎 146 例山田典栄ほか. 肝臓 2008, 49(12);

24 HBV ジェノタイプ別の経過の違い ( 外国由来のジェノタイプ A) ジェノタイプ A B C 急性肝炎の割合 ( 日本 ) 9.6% 5.2% 84.5% 急性肝炎からの慢性化率 (+)10% (-) (-) IFN による HBe 抗原陰性化率 IFNα PEG-IFNα2a 47% 39% 44% 17% 28% 肝硬変進行率低い高い発癌率 Ba: 若年層で高い Bj: 低い高い Ba: サフシェノタイフアシア型, Bj: サフシェノタイフ日本型肝疾患 Review 小俣政男監修

25 B 型肝炎について *B 型肝炎と肝がん *B 型肝炎ウイルスと経過 * 治療と感染予防 *B 型肝炎ウイルスの再活性化

26 B 型慢性肝炎治療の目標 1 肝硬変肝不全を防ぐ 2 肝がんを予防する肝炎を抑えるインターフェロンあるいは核酸アナログでウイルス量を下げることが目標である

B 型慢性肝炎の診断と治療 HBs 抗原陽性 1 病歴の確認 ( 特に家族歴 ) 4 HBV-DNA 検査 ( ウイルスの量を調べる ) 2 肝機能検査 (AST,ALT) など 5 超音波検査腫瘍マーカー ( 肝がんの有無を調べる ) 3 HBe 抗原 HBe 抗体検査 ( ウイルスの活動状況を調べる ) HBe 抗原陽性多くは HBV-DNA>10 5 HBe 抗原陰性多くは

27 B 型慢性肝炎の診断と治療 HBs 抗原陽性 1 病歴の確認 ( 特に家族歴 ) 4 HBV-DNA 検査 ( ウイルスの量を調べる ) 2 肝機能検査 (AST,ALT) など 5 超音波検査腫瘍マーカー ( 肝がんの有無を調べる ) 3 HBe 抗原 HBe 抗体検査 ( ウイルスの活動状況を調べる ) HBe 抗原陽性多くは HBV-DNA>10 5 HBe 抗原陰性多くは HBV-DNA 10 5 ALT 異常あり ALT 異常なし ALT 異常あり HBe 抗体陰性多くはHBV-DNA>10 5 無症候性キャリア定期検査 (1~3 ヵ月に 1 回 ) HBe 抗原陰性慢性肝炎あるいは他の肝疾患 ALT 異常なし多くは HBV-DNA<10 4 HBe 抗体陽性無症候性キャリア 6 ヵ月以上 ALT 異常あり定期検査 3~6 ヶ月に 1 回 HBV-DNA 再検査他の肝疾患鑑別定期検査 (6~12 ヵ月に 1 回 ) 慢性肝炎 ( 治療介入 ) ( 肝硬変であれば早期に治療をおこなう )

28 日本における B 型慢性肝炎治療の歴史強力ネオミノファーゲンC 発売 (1948 年 ) ウルソデオキシコール酸発売 (1962 年 ) ステロイド離脱療法の報告 (1979 年 ) 小柴胡湯発売 (1986 年 ) 1940 年代 1960 年代 1980 年代 Year 経口抗ウイルス薬の時代ベムリディ発売 (2017 年 ) テノゼット発売 (2014 年 ) エンテカビル発売 (2006 年 ) アデホビル発売 (2004 年 ) ラミブジン発売 (2000 年 ) インターフェロン発売 (1985 年 )

29 B 型肝炎の抗ウイルス療法の基本ペグインターフェロン (Peg-IFNα2a) 48 週投与を基本とし HBe 抗原陽性陰性にかかわらず HBV DNA 量が確認され ALT 値 31 IU/L 以上を呈する方をその適応とします 35 歳未満の患者においては原則第一選択となる核酸アナログ製剤効果と副作用の面から第一選択はエンテカビル (ETV) またはテノフォビル (TDF) が選択されます科学的根拠に基づくウイルス性肝炎診療ガイドラインの構築に関する研究班平成 28 年 B 型慢性肝炎肝硬変治療のガイドライン

30 インターフェロン? 核酸アナログ薬? インターフェロン *48 週間の期間限定で再投与が可能 *HBsAg 消失の率が高い * 注射であり週 1 回の通院が必要核酸アナログ製剤 * 内服であり通院は 1~3 ヵ月でも可 * 一般に長期投与 ( 数年以上 ) が必要 * 中止のタイミングが難しい

31 肝炎治療特別促進事業 B 型 C 型肝炎患者さんに対する医療費が助成されます B 型 C 型肝炎 : インターフェロン治療 C 型肝炎 : インターフェロンフリー治療 B 型肝炎 : 核酸アナログ製剤 ( ラミブジンアデホビルエンテカビルテノホビル ) 自己負担額は月額円あるいは円を上限として治療費助成がなされます

32 B 型肝炎母子感染防止 HBIG: 高力価 HBs ヒト免疫グロブリン HB ワクチン : B 型肝炎ワクチン厚生労働省 B 型慢性肝炎について ( 一般的な Q&A)

33 B 型肝炎ワクチン選択的ワクチン接種 ( 医療従事者等 ) B 型肝炎ウィルスの感染リスクの高い集団を選定し効率よくワクチンを接種するユニバーサルワクチン接種ワクチンを乳幼児や学童に対する定期接種へ組み入れて全国民を B 型肝炎ウイルス感染から守る戦略であり国際的には標準的な予防法

34 乳幼児に B 型肝炎ワクチンが導入されました! 日本小児科学会が推奨する予防接種スケジュール 2016 年 10 月 1 日版より作成

35 B 型肝炎感染予防 1 母子感染 ( 出産時ワクチン接種 + 免疫グロブリン ) 2 水平感染 ( ユニバーサルワクチン接種 ) 3 日常生活では血液体液感染を防ぐことが大切ハブラシかみそりなど個人使用とする不特定多数との性交渉をさける ( キャリアの可能性 ) 不潔な状況下でのピアスやいれずみをさけるただし風呂や食器ではうつりませんなど

36 B 型肝炎について *B 型肝炎と肝がん *B 型肝炎ウイルスと経過 * 治療と感染予防 *B 型肝炎ウイルスの再活性化

37 B 型肝炎ウイルス再活性化の報道讀賣新聞 2011 年 9 月 19 日讀賣新聞 2011 年 9 月 8 日

38 B 型肝炎再活性化 ( さいかっせいか ) 潜伏していた B 型肝炎ウイルスが免疫の状態の変化から再び増えて発症する * 無症候性キャリア ( HBs 抗原陽性 :GPT の異常なし ) * 肝炎既往治癒後 ( de novo( デノボ肝炎 ) デノボ = ラテン語で新しいとか再発 ( HBs 抗原陰性 HBc 抗体陽性 ) 肝炎が再燃

39 1 回でも感染したB 型肝炎ウイルスは DNAウイルスで肝細胞の核の中に組み込まれ存在し続けこのcccDNAの存在が再活性化が起きる要因です covalenty closed circular DNA:CCC DNA 田中靖人ほか. モダンメディア 2008:54 巻 12 号 ;

40 日本における B 型肝炎ウイルスの感染率 References S. Kusumoto 2) (2009) Y. Urata 3) (2011) HBV キャリア HBs 抗原 (+) 1.5% (56/3,874) 1.4% (6/428) HBV 既往感染 HBs 抗原 (-) HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) 23.2% (899/3,874) 31.5% (135/428) 2) 名古屋市立大学病院の輸血前検査データ (2005~2006 年の2 年間 3,874 検体 ) 3) 2008 年 1 月 ~2009 年 3 月のリウマチ治療患者 428 例 HBs 抗原陰性 422 例の年齢中央値 :62.3 歳 1) 慢性肝炎の治療ガイド ) S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): ) Y. Urata et al. Mod Rheumatol 2011 (21):16 23

41 再活性化に特に注意する方々悪性リンパ腫 : リツキシマブ ( リツキサン ): 分子標的治療薬骨髄腫 : ボルテゾミブ ( ベルケイド ): 分子標的治療薬乳癌 : タキサン系 ( パクリタキセルドセタキセル ): 抗ガン剤アントラサイクリン系 ( アドリアマイシン ): 抗ガン剤慢性関節リウマチインフリキシマブエタネルセプトアダリムマブメソトレキセート : 分子標的治療薬抗ガン剤炎症性腸疾患 ( クローン病等 ) インフリキシマブ ( レミケード ): 分子標的治療薬ステロイドを使用する方 Matsumoto et al. Liver international 2010 Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 Yeo et al. J Clin Oncol 2009 etc

免疫抑制化学療法により発症する HBV 再活性化への対応 (2014) スクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBs 抗原 (+) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 HBs 抗体 HBe 抗原 HBe 抗体 HBV DNA 定量 HBc 抗体 (+) または HBs 抗体 (+) HBV DNA 定量 2.1 log copies/ml 以上 2.

42 免疫抑制化学療法により発症する HBV 再活性化への対応 (2014) スクリーニング ( 全例 ) HBs 抗原 HBs 抗原 (+) HBs 抗原 (-) HBc 抗体 HBs 抗体 HBe 抗原 HBe 抗体 HBV DNA 定量 HBc 抗体 (+) または HBs 抗体 (+) HBV DNA 定量 2.1 log copies/ml 以上 2.1 log copies/ml 未満 HBc 抗体 (-) かつ HBs 抗体 (-) 通常の対応核酸アナログ投与モニタリング HBV DNA 定量 1 回 /1~3か月 AST/ALT 1 回 / 1~3か月 ( 治療内容を考慮して間隔期間を検討する ) 2.1 log copies/ml 以上 2.1 log copies/ml 未満日本肝臓学会編 B 型肝炎治療ガイドライン ( 第 2 版 ) P72 より転載

43 B 型肝炎 = 多様な疾患条件による経過の違い感染時年齢 genotype(( ゲノタイプ ) ウイルス変異 HBV 増殖レベル宿主免疫状態アルコール摂取他の肝炎ウイルスとの重感染多様な臨床像急性肝炎潜伏期急性症状劇症化慢性化再活性化慢性肝炎肝硬変肝細胞癌

44 B 型肝炎の治療目標ウイルスの増殖を減らし肝炎を抑える肝硬変や肝がんを予防する具体的には, 治療によって下記に至ることが目標となる ALT の値が基準値内になる ( 肝機能が正常化する ) こと HBs 抗原が陰性になること最終的には発がん阻止や生存期間の延長が目標

45 全国 B 型肝炎訴訟昭和 23 年 ~63 年までに予防接種等で B 型肝炎にかかったことがある人への給付金 B 型肝炎ウィルスに持続感染していること満 7 才までに集団予防接種を受けたことがあること ( 母子手帳がなくても接種痕その他で立証可能 ) 生年月日が昭和 16 年 7 月 2 日 ~ 昭和 63 年 1 月 27 日生まれであること ( 昭和 23 年 7 月 1 日の予防接種法施行時以降に 7 歳未満であったこと ) 母子感染ではないこと ( 母親がキャリア等ではないこと ) 母親の感染が集団予防接種を原因とする場合は子も 2 次感染被害者として可他に感染原因がないこと病態 ( 無症候性キャリア慢性肝炎肝硬変肝癌 ) の特定

46 ご清聴ありがとうございました

肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますがウイルスだけを狙うことができず感染した肝

肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますがウイルスだけを狙うことができず感染した肝エンテカビルトーワを服用されている方へ B 型慢性肝疾患の治療のために監修国立大学法人高知大学医学部消化器内科学講座教授西原利治先生施設名 2017 年 10 月作成 (C-1) 肝臓の細胞が壊れるる感染があります肝B 型慢性肝疾患とは? B 型慢性肝疾患は B 型肝炎ウイルスの感染が原因で起こる肝臓の病気です B 型肝炎ウイルスに感染するとウイルスは肝臓の細胞で増殖します増殖したウイルスを排除しようと体の免疫機能が働きますが