共分散分析ＡＮＣＯＶＡ

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あゆみてらわ
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1 A による共分散分析浜田知久馬東京理科大学 ANCOVA usng A Chkuma Hamada Tokyo Unversty of cence A による共分散分析東京理科大学浜田知久馬 UGIJ 金

2 発表構成医薬研究における現状共変量調整の役割交絡とは共変量調整の原理共分散分析のモデルと数理 Aによる解析と解釈共分散分析の適用例 3 医学論文におけるサブグループ解析共変量調整の現状 TATITIC IN MEDICINE 00;: ubgroup analyss, covarate adustment and baselne comparsons n clncal tral reportng: current practce and problems tuart J. Pocock, usan E. Assmann, Laura E. Enos and Lnda E. Kasten 4

3 対象ジャーナル群当たり 50 例以上の無作為化臨床試験 997 年 7 月 ~9 月に公表された計 50 報 Brtsh Medcal Journal BMJ5 報 New England Journal of Medcne NEJM4 報 Journal of the Amercan Medcal Assocaton JAMA6 報 Lancet 5 報 5 6 3

4 7 8 4

5 用語分散分析と共分散分析 ANOVA: ANalyss Of VArance 分散分析群間比較 ANCOVA: ANalyss of COVArance 共分散分析反応変数に相関にある変数 C 共変量を考慮した分散分析 ANOVA 群間比較 9 分散分析 ANOVA: ANalyss Of VArance 分散 varance: ばらつきを表す統計用語分散分析 : データのばらつきを構成する要因が複数存在するときに個々の要素に分解二元配置 two-way 分散分析要因の例薬剤 A,B,C 用量 6,7,8 0 5

6 薬剤 A B C 用量共変量調整の役割共変量 : covarates 調整 : adust 群間の共変量の分布の偏りの除去交絡の調整群間の平均値の差を偏りなく推定共変量に由来する誤差変動の除去解析の精度, 検出力の向上, 群間の平均値の差の分散の低下, 信頼区間幅の減少 6

7 ダーツ投げの偏り bas と精度 precson 3 ダーツ投げの偏りと精度不偏で精度がよい偏りあるけど精度はよい不偏だけど精度が悪い偏りありかつ精度が悪い 4 7

8 交絡 confoundng とは薬剤投与 drug 反応 response 交絡因子交絡因子 confoundng factor の必要条件薬剤投与と関連する. 反応と関連する. 3 薬剤投与と反応の中間媒介変数ではない

9 交絡 confoundng 血圧と給料の間には正の相関がある. 給料を上げるためには塩辛いものを食べればよいのか? 年功序列的に給料は上がる正の相関. 年齢が上がれば血圧も上がる正の相関. 年齢という第 3 の因子が交って絡んで, 見かけ上の相関が生じる. 年齢が交絡因子 7 交絡の例血圧給料年齢血圧と給料には正の相関がある. 年齢と血圧は正の相関がある. 3 年齢と給料には正の相関がある. 年齢が, 交絡して, 血圧と給料に見かけ上の正の相関を生じさせる. 新入社員は給料も血圧も低い. 部長は給料も血圧も高い. 8 9

10 交絡に対する対処デザインの工夫無作為化, 層別割付, 最小化割付解析法の工夫 a 共変量の群間の偏り, 共変量の反応変数との関連の解析 b デザインベースドの解析層別, 層を併合したMH 流の調整解析 c モデルベースドの調整解析重回帰, ロジスティック回帰,Cox 回帰 9 交絡への対処薬剤投与 drug 反応 response 交絡因子 C C の群間の偏りの解析無作為化割付デザインベースドの解析 C と反応変数の関連評価モデルによる調整解析 0 0

11 調整した解析 adusted analyss 複数の交絡因子の影響を同時に考慮した解析目的 : 交絡因子の偏りの除去, 精度の増大調整しない解析の妥当性を保証方法 : デザインベースドの調整解析交絡因子の値が近い個体間で比較層別, 層を併合した重み付き平均を算出, モデルベースドの調整解析共変量の影響のモデル化と除去重回帰,Cox 回帰, ロシスティック回帰収縮期血圧の例単位 :mmhg 薬剤 P プラセボ群生データ平均年齢血圧薬剤 A 実薬群生データ平均年齢血圧血圧の t 検定 : p=0.005 ** 年齢の t 検定 : p=0.000 * 有意な結果は年齢の交絡のためか?

収縮期血圧のプロット平均 : 08.3 平均 : 97. b p 0 血圧 00 90 薬剤 P g 薬剤 A 血圧の t 検定 :p=0.

end;end; cards; 39 95 4 99 4 06 43 43 5 44 6 45 0 46 7 47 04 49 9 36 88 37 94 38

12 収縮期血圧のプロット平均 : 08.3 平均 : 97. b p 0 血圧薬剤 P g 薬剤 A 血圧の t 検定 :p=0.005 ** 3 GLM による調整しない解析 data data; do g= to ; do = to 0; nput age end;end; cards; ; proc glm; class g; model bp=g; lsmeans g/pdff tdff; 4

13 調整前分散分析 t 検定の結果 ource DF um of quares Mean quare F Value Pr > F Model Error Corrected Total σ g bp LMEAN 95% Confdence Lmts 最小乗平均 Least quares Means for Effect g Dfference Between Means 平均値の差と信頼区間 95% Confdence Lmts for LMean- LMean 年齢のプロット平均 : 43.9 平均 : 年齢 a g e 薬剤 P g 薬剤 A 年齢の t 検定 :p=0.000 * 6 3

14 年齢と血圧の散布図血圧 r=0.78,p<0.000 年齢薬剤 P 薬剤 A 7 薬剤と血圧と年齢薬剤血圧年齢薬剤群には年齢が若い人が多い. 年齢と血圧は正の相関がある. 3 年齢が, 交絡して, 薬剤と血圧に見かけ上の関連を生じさせる. 8 4

15 共変量調整の原理共変量の値が似ている個体同士で比較マッチング層別解析数学モデルによる共変量の影響の除去共分散分析 9 年齢の影響の調整マッチング薬剤 P 生データ平均年齢血圧薬剤 A 生データ平均年齢血圧年齢が同じ個体を集めて比較. 年齢分布が強制的にそろえられる. マッチしない個体が多くなる. 30 5

16 年齢の影響の調整層別薬剤 P 生データ平均年齢血圧薬剤 A 生データ平均年齢血圧年齢の層ごとに平均値の差 Nで重みを付けた併合平均値の差 n n V[ ], w n n n n 3 年齢の影響の調整層別 data data;set data; f age <= 39 then agec=; f 40<=age <=44 then agec=; f 45<=age then agec=3; proc glm; class agec g; model bp=agec g ; lsmeans g/pdff tdff; 3 6

17 年齢の影響の調整層別年齢層薬剤 P N 30 代代前代後併合薬剤 A N 差 p=0.069 重み w 年齢の影響の調整 3 共分散分析薬剤 P 生データ平均年齢血圧修正血圧薬剤 A 生データ平均年齢血圧修正血圧血圧 =a+b 年齢 + 誤差 b=.7 年齢を平均 4. 歳に調整修正平均の差 =4.9 p=

18 年齢の影響の調整 3 共分散分析血圧血圧 =a+.7 年齢 P A 年齢薬剤 P 薬剤 A 35 年齢の影響の調整 3 共分散分析 proc glm; class g; model bp=age g; lsmeans g/pdff tdff; 36 8

19 9 37 調整しない平均値の差と分散と信頼区間 CLConfdence Lmt ] [ n n t CL n n V DF Z: 年齢 : 血圧 38 調整前の平均値の差 , ] [ ] [ p n n t CL E n n V

20 共分散分析の役割血圧と年齢が高い y 血圧調整後の平均値の差 A 群血圧と年齢が低い P 群平均 : 40.3 年齢平均 : y y 共分散分析のモデル y : 傾き

21 共分散分析のモデル : 群,: 個体 : 反応変数, : 共変量 : N0, 独立に等分散の正規分布 4 d d d d 最小二乗推定 0 e e e 3 4

22 43 最小乗法の模式図 0 X X 0 44 共通の傾きの最小二乗推定. 0 0 y y d d

23 3 45 共通の傾きの最小二乗推定 ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ y y y y V w w w w w V V V V 46 調整後の平均値の差と分散 ] [ ] [ V n n V ad ad

24 4 47 調整前と調整後の比較 ] [ ] [ V n n V ad ad ] [ n n V 調整前調整後 48 調整前と調整後の比較であれば調整前後の平均値の差は等しくなる. 無作為化で偏りの除去が期待できる. が重要な共変量であれば σ >σ ad であれば調整後の平均値の差の方が分散は小さくなる. 偏りがなくても共分散分析により, 精度, 検出力が向上.

調整前と調整後の分散 σ σ ad 49 調整前分散分析 t 検定の結果 ource DF um of quares Mean quare F Value Pr > F Model 66.050000 66.050000 0.6 0.005 Error 8 09.700000 60.650000 Corrected Total 9 707.

25 調整前と調整後の分散 σ σ ad 49 調整前分散分析 t 検定の結果 ource DF um of quares Mean quare F Value Pr > F Model Error Corrected Total σ g bp LMEAN 95% Confdence Lmts 最小乗平均 Least quares Means for Effect g Dfference Between Means 平均値の差と信頼区間 95% Confdence Lmts for LMean- LMean

26 調整後共分散分析の結果 ource DF um of quares Mean quare F Value Pr > F Model <.000 Error Corrected Total σ ad g bp LMEAN 95% Confdence Lmts 最小乗平均 σ =60.65 Least quares Means for Effect g Dfference Between Means 平均値の差と信頼区間 95% Confdence Lmts for LMean-LMean , V[ ] n 調整後の平均値の差 43.9, ad n 40.3 ad V[ ] V[ ] 5 6

27 調整前調整前と調整後の比較 CL , 3.78 p 調整後 5.0 CL ,.4 p : N0, 傾きの異なるモデル : 群,: 個体 : 反応変数, : 共変量 54 7

28 8 55 最小二乗推定 d d 0 56 最小二乗推定 y d d 0 0

29 9 57 傾きの分散 V ] [ 58 P A

30 共分散分析 ANCOVA 調整前の平均値の差調整後の平均値の差 59 調整によって平均値の差がなくなる例調整前の平均値の差 60 30

31 共分散分析の仮定つの群で共に, 年齢の血圧との間には直線的な関係がある. つの群間で, 傾きが等しい. 群血圧の交互作用が存在しない. 3 誤差の分布に等分散性と正規性, : N0, 6 傾きが異なる例 6 3

32 共分散分析の適用例経時測定データ解析における投与前値を共変量とした共分散分析臓器重量の解析における体重を共変量とした共分散分析 63 経時データの共分散分析投与前値の扱い投与後の値 post: と同様に単純にモデルに含めて解析. 投与後の値だけで解析. 3 投与前値の差をとって解析. 4 投与前値との比をとって解析. 5 独立変数共変量としてモデルに含めて解析.ANCOVA. 64 3

33 投与後値, 差, 共分散分析の比較統計量分散 post σ 差 - σ +σ -ρσ ANCOVA -β σ -ρ σ 母相関係数 ρ ρ=0 ρ=0.5 ρ=.0 post σ σ σ 差 - σ σ 0 ANCOVA σ 0.75σ 0 65 投与後差, 共分散分析の比較分散差 - post ANCOVA 母相関係数 ρ 66 33

34 共分散分析の利点 ANCOVA -β ρ=0 β=0 post と等価 ρ =0 差 - と等価 30<ρ< 精度が高い - は ρ>0.5 以上ないと post より精度が悪い 67 ラットの体重単位 :g と肝臓重量単位 :g 用量 mg 項目 0 体重肝臓体重肝臓体重肝臓体重肝臓

35 共分散分析の結果体重肝臓調整前肝臓調整後群平均 D 平均 D 平均 ** ** 肝臓重量体重 70 35

36 調整前後の解析プログラム proc glm data=ow; class dose; model lver=dose/ss; lsmeans dose/tdff pdff ad=dunnett; run; proc glm data=ow; class dose; model lver=bw dose/ss; lsmeans dose/tdff pdff ad=dunnett; run; 7 調整前の解析結果 ource DF Type II Mean quare F Value Pr > F dose dose LIVER LMEAN H0:LMean=Control t Value Pr > t

37 調整後の解析結果 ource DF Type II Mean quare F Value Pr > F BW <.000 dose <.000 dose LIVER LMEAN H0:LMean=Control t Value Pr > t < < 共変量選択方針薬剤を投与する前に測定反応変数に関連予後因子群間で偏り交絡可能性因子 3 割り付け調整因子 4 施設国 5 投与前値薬剤を投与後に測定される結果系変数で調整する場合は結果の解釈は困難 74 37

共分散分析ＡＮＣＯＶＡ

共分散分析ＡＮＣＯＶＡ SASによる共分散分析浜田知久馬東京理科大学 ANCOVA usng SAS Chkuma Hamada Tokyo Unversty of Scence 発表構成医薬研究における現状共変量調整の役割交絡とは共変量調整の原理共分散分析のモデルと数理 SASによる解析と解釈共分散

共分散分析 ＡＮＣＯＶＡ

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