研究成果報告書

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よしおたつざわ
4 years ago
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2 NAFL LD: Nonalcoholic fatty liver disease steatosis NAFLD de novo VLDL L NAFLD N NAFLD NAFLD Nrf2 (1) Nrf2 K Keap1 N Nrf2 Nrf2 2 (2) Nrf2 Keap1 N NAFLD (1) (3) (2) N Nrf2 NAFLD (4) Nrf2 keap1 Nrf2 2 NAFLD NAFLD m/m min Nrf2 TBARS Nrf2 CK LDH N Nrf2 Nrf2 Nrf2 SFN Nrf2 2 Nrf2 NA AFLD Nrf2 Nrf2 NA AFLD, Nrf2 Nrf2

図２図２内臓脂肪面積と肝脂肪量内臓脂肪面積と肝脂肪量図３図３運動実践による肝脂肪蓄積の変化運動実践による肝脂肪蓄積の変化そこでそこで野生型野生型 Nrf2KO Keap1KDマウマウス由来の筋衛星細胞の初代培系の確立とそス由来の筋衛星細胞の初代培系の確立とれを用いた既知のマイオカインの発現比較を含めた基礎的検討を行った含めた基礎的検討を行った各マウス由来の

由来の筋芽細胞株であるC2C12 C2C12とsiNrf2プロプローブ用いてーブ用いてNrf2をノックダウンしたをノックダウンしたC2C12 をノックダウンしたC2C12 細胞を作成した細胞を作成した上記細胞を用いて上記細胞を用いて運動時の運動時の Nrf2 発現変化と既知の代表的なマイオカインの発現変化を観察した化を観察した擬似的な運動刺激には擬似的な運動刺激には

ークに活性化は減少傾向を示したによってによって代表的なマイオカインである IL IL-6 の m mrna 発現量が発現量が非刺激群に比べ極端に非刺激群に比べ極端に増加したさらに野生型 Nrf2KO Keap1K Keap1KD マウス由来の筋管細胞に電気刺激 40V, 40V, 2ms, 1Hz 1Hz を与えたところを与えたところいくついくつ

どのような種類のマイオカインのどのような種類のマイオカインの産生が変化しているのか産生が変化しているのかその機序を明らかその機序を明らかにするまでには至っていないにするまでには至っていない５主な発表論文主な発表論文主な発表論文等研究代表者研究分担者研究代表者研究分担者及び連携研究者及び連携研究者及び連携研究者には下線雑誌論文計 19 件 (1) Ito

plays a ptotective role ptotective role against against UVA UVA irradiation irradiation through reduction through reduction of of oxidative oxidative stress.

2014 査読有 (2) Onuki K, Sugiyama Sugiyama H H, Ishige K, Kawamoto T, Ota T, Ariizumi Ariizumi S, S, Yamato Yamato M, M, Kadota Kadota S, S, Takeuchi K, Takeuchi K, Ishikawa Ishikawa A, A A Onodera M, M

layer correlates with correlates with postsurgical postsurgical survival survival of of pathological tumor pathological tumor stage stage 2 2 carcinoma carcinoma of of the the gallbladder.

査読有 (3) Okada K, Warabi Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Gotoh N, Tokushige K, Hashimoto E, Utsunomiya Utsunomiya H H,, Takahashi H, Ishii T, Yamamoto Yamamoto M, M, Shoda J.:.

d J Gastroenterol Gastroenterol 48:620 48:620-32, 32, 2013.

Y, Shoda J,, Hirabayashi Hirabayashi J, J, Narimatsu Narimatsu H: H: Glycoproteomics Glycoproteomics-based based cancer marker discovery adopting discovery adopting dual dual enrichment enrichment

. JJ Proteomics Proteomics 85:1-11, 85:1 85:1 2013.. 査読有 (5) Oh S,, Tanaka Tanaka K, Warabi E, Shoda J.

3 図２図２内臓脂肪面積と肝脂肪量内臓脂肪面積と肝脂肪量図３図３運動実践による肝脂肪蓄積の変化運動実践による肝脂肪蓄積の変化そこでそこで野生型野生型 Nrf2KO Keap1KDマウマウス由来の筋衛星細胞の初代培系の確立とそス由来の筋衛星細胞の初代培系の確立とれを用いた既知のマイオカインの発現比較を含めた基礎的検討を行った含めた基礎的検討を行った各マウス由来の各マウス由来の筋衛星細胞の筋管細胞への分化能を確認したところところ野生型 Nrf2KO Keap1 Keap1KDすべてすべてにおいて分化能を有することを確認しそのにおいて分化能を有することを確認しその分化速度は群間で大きな差は認められなかった筋衛星細胞の初代培養とは別に筋衛星細胞の初代培養とは別にマウス筋衛星細胞の初代培養とは別にマウス由来の筋芽細胞株である由来の筋芽細胞株であるC2C12 C2C12とsiNrf2プロプローブ用いてーブ用いてNrf2をノックダウンしたをノックダウンしたC2C12 をノックダウンしたC2C12 細胞を作成した細胞を作成した上記細胞を用いて上記細胞を用いて運動時の運動時の Nrf2 発現変化と既知の代表的なマイオカインの発現変化を観察した化を観察した擬似的な運動刺激には擬似的な運動刺激には細胞擬似的な運動刺激には細胞電気パルス刺激電気パルス刺激 EPS 装置を使用した装置を使用した筋管細胞へと分化させた C2C12 に電気刺激電気刺激 40V, 40V, 2ms, 1Hz 1Hz を与えたところを与えたところ刺激後刺激後に Nrf2 の活性化を認めの活性化を認め刺激後刺激後 6 時間をピークに活性化は減少傾向を示した EPS 刺激ークに活性化は減少傾向を示したによってによって代表的なマイオカインである IL IL-6 の m mrna 発現量が発現量が非刺激群に比べ極端に非刺激群に比べ極端に増加したさらに野生型 Nrf2KO Keap1K Keap1KD マウス由来の筋管細胞に電気刺激 40V, 40V, 2ms, 1Hz 1Hz を与えたところを与えたところいくついくつかのマイオカインの発現にかのマイオカインの発現についてついて各群間で各群間で差異があることが確認されている以上の結差異があることが確認されている以上の結果より果より骨格筋におけるにおける Nrf2 の発現変化はの発現変化は運動による骨格筋のマイオカイン産生能に強く影響を与える可能性が示唆されたしか強く影響を与える可能性が示唆されたしかしながらしながらどのような種類のマイオカインのどのような種類のマイオカインの産生が変化しているのか産生が変化しているのかその機序を明らかその機序を明らかにするまでには至っていないにするまでには至っていない５主な発表論文主な発表論文主な発表論文等研究代表者研究分担者研究代表者研究分担者及び連携研究者及び連携研究者及び連携研究者には下線雑誌論文計 19 件 (1) Ito to T, T, Kimura Kimura S, S, Seto Seto K, K, Warabi E, E Kawauchi Kawauchi Y, Y, Shoda J,, Tabuchi K, Yamagata K, K, Hasegawa Hasegawa S S,, Bukawa H, Ishii T, Yanagawa Yanagawa T T:: Peroxidoxin I plays a ptotective role ptotective role against against UVA UVA irradiation irradiation through reduction through reduction of of oxidative oxidative stress. stress. JJ Dermatol Dermatol Sci Sci 74:9 74:9-17, 17, 査読有 (2) Onuki K, Sugiyama Sugiyama H H, Ishige K, Kawamoto T, Ota T, Ariizumi Ariizumi S, S, Yamato Yamato M, M, Kadota Kadota S, S, Takeuchi K, Takeuchi K, Ishikawa Ishikawa A, A A Onodera M, M Onizawa Onizawa K, K, Yamamoto Yamamoto M, Miyoshi E, Shoda, J: Expression Expression of of N-acetylglucosaminyl acetylglucosaminyl acetylglucosaminyltransferase transferase V V in the subserosal layer correlates with correlates with postsurgical postsurgical survival survival of of pathological tumor pathological tumor stage stage 2 2 carcinoma carcinoma of of the the gallbladder. gallbladder. J Gastroenterol 49: , 49: 査読有 (3) Okada K, Warabi Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Gotoh N, Tokushige K, Hashimoto E, Utsunomiya Utsunomiya H H,, Takahashi H, Ishii T, Yamamoto Yamamoto M, M, Shoda J.:.: Deletion of Nrf2 leads to rapid rapid progression rogression of steatohepatitis teatohepatitis in mice fed ed atherogenic plus p high-fat diet. d J Gastroenterol Gastroenterol 48:620 48:620-32, 32, 査読有 (4) Matsuda Matsuda A, A, Kuno Kuno A, A, Matsuzaki Matsuzaki H, H, Kawamoto T, Kawamoto T, Shinkai Shinkai T, T, Nakanuma Nakanuma Y, Y, Yamamoto M, Yamamoto M, Ohkohchi Ohkohchi N, Ikehara Y, Shoda J,, Hirabayashi Hirabayashi J, J, Narimatsu Narimatsu H: H: Glycoproteomics Glycoproteomics-based based cancer marker discovery adopting discovery adopting dual dual enrichment enrichment with with Wisteria floribunda Wisteria floribunda agglutinin agglutinin for for high high specific specific glyco glyco-diagnosis diagnosis of cholangiocholangio carcinoma.. JJ Proteomics Proteomics 85:1-11, 85:1 85: 査読有 (5) Oh S,, Tanaka Tanaka K, Warabi E, Shoda J.: Exercise training Exercise training decreases decreases elevated elevated serum serum ferritin and ferritin and lipid lipid peroxidation peroxidation marker marker levels levels in middle-aged aged obese obese men men with with nonnon non alcoholic fatty alcoholic fatty liver liver disease. disease. Medicine & Science in Science in Sports Sports & & Exercise Exercise 45: , 45: 査読有 (6) Harada H, Warabi Warabi E E,, Matsuki T, Yanagawa T, T Okada K, Okada K, Uwayama Uwayama J, J, Ikeda Ikeda A, A, Nakaso Nakaso K, K, Kirii K, Kirii K, Noguchi Noguchi N, N, Bukawa Bukawa H, H, Siow Siow R, R, Mann G, Shoda Shoda JJ,, Ishii T, Sakurai T: Deficiency of Deficiency of p62/sequestosome p62/sequestosome 1 1 causes causes hyperphagia due hyperphagia due to to leptin leptin resistance resistance in in the the brain.. JJ Neuros Neuroscience cience 2013;33: 査読有 (7) Seto K, Shoda Shoda JJ,, Horibe T, Warabi E,, Ishige K, Yamagata K, Yamagata K, K, Kohno Kohno M, M, Yanagawa T, T Bukawa H, Bukawa H, Kawakami Kawakami K: K: Interleukin-4 Interleukin Interleukin receptor α-based based hybrid peptide effectively induces antitumor activity in head and neck squamous cell carcinoma. Oncology Report 2013;29: ;29: 査読有 (8) Oh S, Kim M, Eto M M,, Kim B, Shoda J, Tanaka K:: New approach for obesity treatment incorporating individual selfself management education education. J Obesity & Weight

4 Loss Therapy 2013 doi: / (9) Oh S, Tanaka K, Noh J, So R, Tsujimoto T, Sasai H, Kim M, Shoda J: The relationship between reduction in abdominal fat in lifestyle management and obesity-related health risk factors. Physical activity, moderate or vigorous exercise & NAFLD. Diabetes, Metab Syn & Obesity 2014 doi: /met (10) Seto K, Uchida F, Baba O, Yamatoji M, Karube R, Warabi E, Yanagawa T, Onizawa K, Miyoshi E, Shoda J, Bukawa H: Negative expression of N-acetylglucosamyl- transfererase V in oral squamous cell carcinoma correlates with poor prognosis. Springer Plus doi: / (11) Shoda J, Ishige K, Sugiyama H, Kawamoto, T: Biliary tract carcinoma: clinical perspective on molecular targeting strategies for therapeutic options. JHBPS 19: , (12) Kishida M, Ishige K, Horibe T, Tada N, Koibuchi N, Shoda J, Kita K, Kawakami K. Orexin 2 receptioor as a potential target for the immunotoxin and antibody-drug conjugate cancer tgherapy. Oncology Letters 3: , (13) Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J: Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis. J Gastroenterol 47:924-35, (14) Yamanashi Y, Takada T, Shoda J, Suzuki H: Novel Function of Niemann-Pick C1-Like 1 as a Negative Regulator of Niemann-Pick C2 Protein. Hepatology 55:953-64, (15) Okada K, Ma D, Warabi E, Morito N, Akiyama K, Yamagata K, Bukawa H, Shoda J, Ishii T, Yanagawa T: Amelioration of cisplatin-induced nephrotoxicity in Peroxiredoxin I-deficient mice. Cancer Chemother Pharmacol 71: , (16) Onuki K, Shoda J, Kawamoto T, Ariizumi S, Yamamoto M.: Expression of N- acetylglucosaminyltransferase V in intrahepatic cholangiocarcinoma and its association with clinical findings. Tokyo Joshi Ikadaigaku Zasshi 82:62-69, (17) Nakayama H, Sugahara S, Fukuda K, Abei M, Shoda J, Tokita M, Sakurai H, Tsuboi K, Matsuzaki Y, Tokuue K: Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma located adjacent to the alimentary tarct. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:992-5, (18) Sugiyama H, Onuki K, Ishige K, Baba N, Ueda T, Matsuda S, Takeuchi K, Onodera M, Nakanuma Y, Yamato M, Yamamoto M, Hyodo I, Shoda J: Potent In Vitro and In Vivo Antitumor Activity of Sorafenib Against Human Intrahepatic Cholangio- carcinoma Cells. J Gastroenterol 46: , (19) Yamanashi Y, Takada T, Yoshikado T, Shoda J, Suzuki H: Biliary NPC2 regulates biliary cholesterol secretion via stimulation of ABCG5/G8-mediated cholesterol transport. Gastroenterology 140: , (1) p62:nrf2 NASH 17 (2) : 運動と内科疾患運動療法の有益性と不利益性の境界 68 (3) 68 (4) NAFLD (5), 49 (6) 50 (7) FibroScan NAFLD 38 (8) Controlled Attenuation Parameter 86

5 日 (9) MRS CAP NAFLD (10) NAFLD 21 (11) NASH probiotics 21 日 (12) 49 日 (13) p62/nrf2 49 日 (14) Nrf2 49 日 (15) NAFLD -Proton MRS Fibroscan-99 日 (16) 99 日 (17) probiotics 99 日 (18) (19) (20) NAFLD Proton magnetic resonance spectroscopy ( 1 H-MRS) Controlled attenuation parameter (CAP) (21) Nrf (22) (23) (24) (25) 60 (26) (27) NAFLD (28) (29) (30) (31) Nrf2 98

6 (1) Shoda J: Epidemiology and Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma. In: Hepatocellular Carcinoma. NOVA Science Publishers, New York, 2014, In press. 14 (2) Annual Review 5 (3) 3 (4) 2 (5) Shoda J, Kawamoto T, Yamamoto M: Gallbladder Cancer - Pathogenesis and Molecular Targeting Strategies for Therapeutic Options. In: Horizons in Cancer Research. Volume 48, Watanabe, ed. NOVA Science Publishers, New York, pp.1-24, SHODA JUNICHI YANAGAWA TORU ISHII TETSURO UTSUNOMIYA HIROHUTO GOTO NAOHIRO WARABI EIJI OKAMOTO YOSHIKAZU

研究の背景わが国では食習慣の欧米化と運動不足に伴い肥満人口が増加の一途にあります最近の人間ドック全国集計の成績によれば肝機能異常を有する成人の頻度が急増していますその背景には内臓型肥満の増加に関連した非アルコール性脂肪性肝疾患の増加が大きく関わっています脂肪肝の治療の基本は食生活改善や運

研究の背景わが国では食習慣の欧米化と運動不足に伴い肥満人口が増加の一途にあります最近の人間ドック全国集計の成績によれば肝機能異常を有する成人の頻度が急増していますその背景には内臓型肥満の増加に関連した非アルコール性脂肪性肝疾患の増加が大きく関わっています脂肪肝の治療の基本は食生活改善や運報道関係者各位平成 29 年 2 月 27 日国立大学法人筑波大学運動プログラムにより非アルコール性脂肪肝の脂肪蓄積と硬さの両方が改善 ~ 臨床試験による効果的なトレーニング方法の検討 ~ 研究成果のポイント 1. 運動習慣のない中年肥満男性を対象に 1 週間に 3 回 12 週間のレジスタンストレーニング (RT) ( 注 1) 高強度インターバルトレーニング (HIAT) ( 注 2) 中強度持続性トレーニング(MICT)