Clinical Case Study Hypocalcemia following Treatment for Hyperthyroidism Claire L. Meek 1,*, Felicity Kaplan 2, R. Scott Pereira 3 and Adie Viljoen 1

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1 Clinical Case Study Hypocalcemia following Treatment for Hyperthyroidism Claire L. Meek 1,*, Felicity Kaplan 2, R. Scott Pereira 3 and Adie Viljoen 1 1 Departments of Chemical Pathology, 2 Endocrinology, and 3 Immunology, Lister Hospital, Stevenage, UK. * Address correspondence to this author at:department of Chemical Pathology, Lister Hospital, Corey's Mill Lane, Stevenage SG1 4AB, UK. claire.meek@nhs.net. 臨床症例研究甲状腺亢進症の治療後に生じる低カルシウム血症症例甲状腺亢進症を示唆する血液検査の結果とともに 17 歳の女性が内分泌科の病院に紹介されてきた彼女は断続的な動悸および震えを伴う月経障害などの甲状腺亢進症の軽い症状があった検査では患者は正常血圧頻脈 (100 拍 / 分 ) を示し体型は歯の悪い痩せ型であった彼女は胸骨後の拡張あるいは雑音のない小さな広汎性甲状腺腫を患っていた結膜充血が見られたが眼瞼遅滞または突出の所見は得られなかった下胸部の聴診の結果混合大動脈弁疾患と思われる心収縮および心拡張の雑音が得られた患者は血のつながっていないものの健康な親の唯一の子供で以前は健康であった彼女の病歴には穏やかな学習困難二尖大動脈弁頻発する尿路感染症および後に取り除かれはしたものの人工肛門形成を必要とした子どもとしては深刻な便秘などがあった浸透圧性緩下剤以外に彼女は日常的な薬物治療を受けていなかった最近の心エコー図ではよいフローおよび小さな逆流を伴う二尖大動脈弁が明らかになった生化学的には患者の甲状腺刺激ホルモン (TSH) 4 の血清濃度は検出できず (<0.03 miu/l; 基準範囲 miu/l) またフリー甲状腺ホルモン(fT4) 濃度は上昇していた [43 pmol/l(3.3ng/dl); 基準範囲 pmol/l] 総カルシウム[2.27 mmol/l(9.08mg/dl)] およびリン酸塩 [1.26 mmol/l(3.9mg/dl)] の血清濃度は両方とも基準範囲 ( それぞれ mmol/l および mmol/l) 内であった血清アルブミン濃度は 41g/L( 基準範囲 (35-50 g/l)) でマグネシウム濃度は 0.71 mmol/l( 基準範囲 ( mmol/l)) であっ 1

た他の生化学のテストの結果に目立った異常はなかった免疫学的分析により甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の増加 (582 の IU/L; 基準範囲 0-60 IU/L) および TSH 受容体抗体の増加 (6.9 の U/L; 基準範囲 0-1.

2 た他の生化学のテストの結果に目立った異常はなかった免疫学的分析により甲状腺ペルオキシダーゼ抗体の増加 (582 の IU/L; 基準範囲 0-60 IU/L) および TSH 受容体抗体の増加 (6.9 の U/L; 基準範囲 U/L) が明らかとなりグレーヴス病が確認された甲状腺イメージングによって拡大した甲状腺が見られたが超音波や MRI で明白に見られるような甲状腺傍の組織は伴っていなかった疑問点 1. 甲状腺亢進症は血清カルシウムに対してどのような効果があるのか? 2. 血清カルシウムに影響を与える内分泌疾患には他にどのようなものがあるか? 3. 血清カルシウムに影響を与える遺伝病はどのようなものがあるか? 30mg のカルビマゾールおよび 25mg のアテノロールの日常投与後患者の FT4 濃度は予想通りに減少した (ft pmol/l; TSH 0.03 miu/l) それに付随して患者は無症候性の低カルシウム血症になった[ カルシウム 1.72 mmol/l(6.88mg/dl)] 総 25-ヒドロキシビタミン D 濃度は 38 nmol/l( 基準範囲 ( nmol/l)) で血清マグネシウム濃度は 0.87 mmol/l( 基準範囲 ( mmol/l)) であった両方ともにそれぞれの基準範囲内であった血清リン酸塩濃度は 1.28 mmol/l( 基準範囲 ( mmol/l)) でアルブミン濃度は 48g/L( 基準範囲 (35-50 g/l)) であった低カルシウム血症の程度を考慮すると不適当であるものの副甲状腺ホルモン (PTH) 濃度もまた基準範囲内であり [4.8 pmol/l(4.8ng/l); 基準範囲 pmol/l] 正常であった副甲状腺機能低下症の診断が下され患者には毎日 0.5μg のアルファカルシドルが投与されたその結果カルシウム濃度は簡単に正常値に戻った ( 表 1) 表 1. 各治療段階における総カルシウムと ft4 の血清濃度の時系列変化 a 2

3 a 甲状腺亢進症下ではカルビマゾールによる治療は有意なカルシウムの減少と共に ft4 の改善を引き起こしたアルファカルシドルの同時投与によってカルシウム濃度は正常に戻った 12 ヶ月後以降に患者がきちんと服薬しなかったために甲状腺亢進症が再発したが甲状腺機能およびカルシウム濃度を正常に戻すために再度治療された直近の結果は甲状腺亢進症の再発を示しているがこれもまた服薬不履行に関係しているのかも知れない太字で示した値は基準範囲外の値である NA data not available. この改善の後患者はカルビマゾールおよびアルファカルシドルの治療計画に従うのを止めてしまい甲状腺機能検査の結果が治療前の濃度付近にまで戻った [ft pmol/l(4.5ng/dl);tsh <0.03 miu/l; カルシウム (2.34 mmol/l(9.36ng/dl)); 表 1] 患者が治療計画に従ってもう一度服用し始めたため ft4 の結果は改善し甲状腺機能は正常に戻った結局カルシウム濃度も正常な状態になった [ft pmol/l(1.0ng/dl); カルシウム 2.35 mmol/l(9.4mg/dl)] 直近では再び ft4 濃度の上昇が見られることからきちんと服薬していないのではないかと懸念されている ( 表 1) 医学文献への症例報告として提出する目的で彼女の臨床情報および検査結果を使用することに患者の書面による同意をしていた彼女には非常に穏やかな学習困難の症状があるが与えられた情報を理解し処理し受け入れることは可能だった考察ラボでの検査が更に何人かの患者に試みられた後副甲状腺機能低下症の根本的な原因が解明された蛍光インサイチュウハイブリダイゼーション分析により 22q11 での染色体欠失がディジョージ症候群の原因であるらしいことが明らかになった心エコー検査により二尖大動脈弁が明らかになったが他の心臓異常は認められなかったリンパ球細胞分析は正常な結果を示したこの報告はニ重の病気が診断を不明瞭にするかもしれないことを示している前もって診断されることのなかったディジョージ症候群がニ重に存在したこの症例では抑制されない甲状腺亢進症によるカルシウム過剰血の影響により副甲状腺機能低下症の根本的な診断が覆い隠されてしまった甲状腺機能亢進症の治療により根本的な副甲状腺機能低下症が同定されディジョージ症候群の検査につながったこの症例においては複数の診断を解明する際に生化学試験が基本となったカルシウム代謝は PTH の統合作用と活性化されたビタミン D による厳密なホメオスタティックコントロールの下にある副甲状腺機能低下症は不適切な PTH の分泌が特徴である珍しい状態でそれは低カルシウム血症に結びつく患者が著しく低いカルシウム濃度においてさえ症状をほとんど示さないかもしれないという事実は診断を妨げる可能性があるまれにしか見られない副甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症のコンビネーションであるこの症例では低カルシウム血症は甲状腺機能亢進症の治療でのみ明白になった興味深いのはこの患者は幼年期にわずかに低いもしくは正常範囲ではあるものの若干低いカルシウム血 3

4 であったことだこれらの発見は彼女の瘻孔に起因しており経口のカルシウム投与の後に正常に戻るように見えた甲状腺機能亢進症は高カルシウム血症症候群を引き起こすことが長年知られている (1) 甲状腺機能亢進症において高カルシウム血症が生じる機構はまだ解明されていないが 1 つの可能性として増加した骨吸収が考えられるがそれはカルシウムの循環系への放出や排泄尿中のカルシウムリン酸塩ヒドロキシプロリンの上昇を引き起こす (2) 長期に渡る甲状腺亢進症と骨粗鬆症の間の関連性を考えるとこれが潜在的な機構である可能性が高いまた別の可能性として甲状腺機能亢進症が副甲状腺に対して直接的もしくは間接的な効果を持つかも知れないということである甲状腺機能亢進症の高カルシウム血症が甲状腺傍と無関係に生じるという証拠があるが (3) 適切な治療で正常化する PTH 濃度の上昇が甲状腺機能亢進症を持った患者において見られるという記述がある (4) 甲状腺機能亢進症患者の高カルシウム血症の程度は非常に多様である大多数の患者はカルシウムおよびリン酸塩濃度の小さな変動を伴うだけであるが中には著しい症状をきたす患者もいる稀にではあるが高カルシウム血症が甲状腺機能亢進症を示す特徴になりえる最近の例では 2 人の患者が高カルシウム血症 (5) の検査後に甲状腺機能亢進症を持つと判明した副甲状腺機能減退症を伴う今回の患者においては甲状腺亢進症によるカルシウム過剰血の影響により基準範囲内の血清カルシウム濃度が認められた特発性副甲状腺機能低下と甲状腺亢進症のニ重の病気については 1962 年に始まる一連の文献において述べられている最初の 3 つのケース (6-8) は生化学検査および病態検査において低カルシウム血症とそれに付随する甲状腺機能亢進症が認められる特発性副甲状腺機能低下の女性患者であったその内 1 つのケースでは患者は妊娠していた残りの 2 つのケースでは副甲状腺機能減退症は甲状腺機能亢進症よりも, 以前に生じていたようであるこれらの患者はいずれも染色体 22q11 の欠失に関する検査はなされていなかったより最近の報告では 22q11.2 の欠失が原因で言語障害徴候的な副甲状腺機能減退症甲状腺亢進症および生まれて間もなく先天性心疾患を示した 4 人の子どもの一連の症例について記述している (9) またそれに続く報告として低カルシウム血症と甲状腺機能亢進症の症状を 18 歳の時に示した 22q11 欠失を伴うディジョージ症候群の患者について記述された (10) 副甲状腺および胸腺の異常が他の症例ほど深刻ではなかったので著者はこの症例を部分的なディジョージ症候群と記載した今回の症例は症状を伴う甲状腺機能亢進症および無症状の副甲状腺機能減退症を示し一方で基準範囲内の血清カルシウム濃度を示した 22q11 欠失を持った患者についての最初の報告である甲状腺亢進症の治療により根本にあった副甲状腺機能減退症が確認されディジョージ症候群のための検査が促されたディジョージ症候群は約 4,000 人に一人の頻度で生じる 22 番染色体の欠失によって引き起こされる病気である欠失は通常偶発的な突然変異により起きるが常染色体優性遺伝による場合も記述されているこの病気には非常に多くの表現型が存在するディジョージ症候群それに関連する心臓顔症候群および顔面奇形症候群は CATCH-22 の特徴と一致するすなわち 22 番染色体の欠失により引き起こされる心臓欠陥異常顔面胸腺機能不全口蓋裂および低カルシウム血症などである胸腺機能不全は T 細胞の異常成熟を引き起こし感染に弱い体にさせる病気にかかった子どもの多くが先天的な心臓病か重症の伝染病により周 4

5 産期に死亡する一方でわずかの症状を示したまま思春期まで生き延びる患者も存在する今回の症例はディジョージ症候群のなかでも非典型的でより穏やかな特徴を示す患者のものである臨床所見でも明らかなように診断には細胞遺伝学の試験が必要であるディジョージ症候群における甲状腺機能亢進症の発症メカニズムは不明であるがいくつかの報告により甲状腺抗体の存在が示されたことから自己免疫が病因である可能性が指摘されている (9 10) 逆に減衰した免疫機能を持つこれらの患者がそれゆえこのよう自己免疫を介した甲状腺機能亢進症になるようにも見える胸腺の不足によるレギュラトリー T 細胞機能不全は自己抗体産生機序と共に自己免疫の現象を生じさせるのかも知れないこの条件において通常甲状腺が目標とする内分泌器官である理由は発生において胸腺および 4 つの副甲状腺のすべての源である 3 番目と 4 番目の咽頭嚢が甲状器官の発生にも部分的に関与しているからかも知れない覚えておくべきポイント甲状腺機能亢進症は高カルシウム血症を引き起こす場合があるしかしこのメカニズムは完全には解明されていない多発的異常を持った患者あるいは通常ではあり得ない症状を持つ患者においては遺伝的な低カルシウム血症の原因を考慮しなければならないディジョージ症候群 (22q11.2 欠失 ) は蛍光インサイチュウハイブリダイゼーションによって確認されるディジョージ症候群は CATCH-22 で示される症状が特徴である: すなわち 22 番染色体の欠失による心臓の異常異常顔面胸腺機能不全口蓋裂および低カルシウム血症であるまれではあるが甲状腺機能亢進症もそれに付随する特徴である結論我々は副甲状腺機能減退症と甲状腺機能亢進症を伴うディジョージ症候群 (22q11 欠失 ) の 10 番目の症例について記述した通常とは異なりこの症例ではニ重の内分泌腺の病気が矛盾しているようであるが基準範囲内のカルシウム濃度と共に明らかになった甲状腺機能亢進症の治療により根本にあった副甲状腺機能減退症が見出されディジョージ症候群の確認に至る詳細な検査に結びついたニ重の病気は患者が治療を拒絶している期間に数回実証された謝辞 5

6 We are very grateful to Janine Burbridge and Mamta Purbhoosing from North West Thames Genetics Service for their analysis and interpretation of the fluorescence in situ hybridization results. 脚注 This case was presented in abstract form as a poster at the AACC conference, Nonstandard abbreviations:tsh, thyroid-stimulating hormone; ft4, free thyroxine; PTH, parathyroid hormone. Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual content of this paper and have met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the conception and design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data; (b) drafting or revising the article for intellectual content; and (c) final approval of the published article. Authors' Disclosures or Potential Conflicts of Interest: Upon manuscript submission, all authors completed the Disclosures of Potential Conflict of Interest form. Potential conflicts of interest: Employment or Leadership: None declared. Consultant or Advisory Role: None declared. Stock Ownership: None declared. Honoraria: C.L. Meek, Pfizer. Research Funding: None declared. Expert Testimony: None declared. Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study, choice of enrolled patients, review and interpretation of data, or preparation or approval of manuscript. Received for publication May 25, Accepted for publication September 2, 参考文献 1. Baxter JD, Bondy PK. Hypercalcemia of thyrotoxicosis. Ann Intern Med 1966;65: Mundy GR, Shapiro JL, Bandelin JG, Canalis EM, Raisz LG. Direct stimulation of bone resorption by thyroid hormones. J Clin Invest 1976;58:

7 3. Burman KD, Monchik JM, Earll JM, Wartofsky L. Ionized and total serum calcium and parathyroidism in hyperthyroidism. Ann Intern Med 1976;84: Barsotti MM, Targovnik JH, Verso TA. Thyrotoxicosis, hypercalcemia, and secondary hyperparathyroidism. Arch Intern Med 1979;139: Iqbal AA, Burgess EH, Gallina DL, Nanes MS, Cook CB. Hypercalcemia in hyperthyroidism: patterns of serum calcium, parathyroid hormone and 1 25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotoxicosis. Endocr Pract 2003;9: Dahl JR, McFadden SD, Eisenberg E. Idiopathic hypoparathyroidism associated with hyperthyroidism. Ann Intern Med 1962;57: De Ycaza MM, Stinebaugh BJ. Idiopathic hypoparathyroidism with hyperthyroidism. South Med J 1972;65: Farup PG. Idiopathic hypoparathyroidism and hyperthyroidism. Acta Med Scand 1977;202: Kawame H, Adachi M, Tachibana K, Kurosawa K, Ito F, Gleason MM, et al. Graves' disease in patients with 22q11.2 deletion. J Pediatr 2001;139: Kawamura T, Nimura I. DiGeorge syndrome with Graves' disease: a case report. Endocr J 2000;47:91 5. 論説 Donald Zimmerman* Children's Memorial Hospital, Chicago, IL. * Address correspondence to the author at:children's Memorial Hospital, Box 54, 2300 Children's Plaza, Chicago, IL dzimmerman@childrensmemorial.org. この症例はディジョージ症候群 ( またはディジョージシークエンスとして知られている ) において生じることが知られていた微弱な T 細胞不全と共にカルシウムおよび骨において増加した甲状腺ホルモン濃度の重要な代謝効果について述べているディジョージシーケンスは 22q11.2 での染色体欠失によって引き起こされるがそれは常染色体優性遺伝形式によって伝達されるちなみに症例の 90% は新規の突然変異により起こるカルシウム代謝は副甲状腺ホルモンおよびビタミン D によって制御される甲状腺ホルモンは生理的濃度においてはカルシウムホメオスタシスに影響しないが高濃度になるとしばしば重篤な異常を引き起こす 7

8 1891 年にはホンレックリングハウゼンが甲状腺機能亢進症における骨異常について記述した 1920 年代にはマサチューセッツ総合病院の研究者たちが甲状腺機能亢進症におけるカルシウム排泄の増加を観察したがそれは副甲状腺ホルモンとは無関係に生じた 1930 年代および 1940 年代には高カルシウム血症は甲状腺中毒性の患者において観察された甲状腺機能亢進症患者の 27 パーセントが総カルシウム濃度の上昇を示し 47% はイオン化カルシウムの上昇を示している (1) 副甲状腺ホルモンはこれらの患者においては抑制されている私たちは副甲状腺機能減退症心臓の異常および発育遅延を示す患者がディジョージシーケンスであることを示唆していることを述べたがこの患者はグレーヴス疾病による高カルシウム血症になった (2) ディジョージシークエンスには先天的な心臓の欠陥口蓋異常胸腺異常 T 細胞免疫欠如副甲状腺機能減退症および学習と精神的な問題が含まれるミークらの報告に述べられている二尖大動脈弁はこれらの症状に該当する患者は一人だけ記述されているディジョージシークエンスにおいて稀にではあるが T 細胞不全が深刻であることがある通常はそれほど深刻ではない免疫不全を生じるのが一般的で患者の 30% において生じる自己免疫疾患なども含まれる (3) ディジョージシークエンスに生じる自己免疫性甲状腺疾患は多くの場合グレーヴス病を伴う脚注 Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual content of this paper and have met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the conception and design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data; (b) drafting or revising the article for intellectual content; and (c) final approval of the published article. Authors' Disclosures or Potential Conflicts of Interest: No authors declared any potential conflicts of interest. Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study, choice of enrolled patients, review and interpretation of data, or preparation or approval of manuscript. Received for publication December 12, Accepted for publication January 10, 参考文献 1. Burman KD, Monchik JM, Earll JM, Wartofsky L. Ionized and total serum calcium and parathyroid hormone in hyperthyroidism. Ann Intern Med 1976;84: Segni M, Zimmerman D. Autoimmune hyperthyroidism in two adolescents with DiGeorge/velocardiofacial syndrome (22q11 deletion). Eur J Pediatr 2002;161:

9 3. Gennery AR, Barge D, O'Sullivan JJ, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Arch Dis Child 2002;86: 論説 David B. Endres* Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA. * Address correspondence to the author at:keck School of Medicine, University of Southern California, 1200 N. State St., LAC+USC Medical Center, Clinic Tower, A7E113, Los Angeles, CA Fax ; endres@usc.edu. 22 番染色体欠失症候群はベロ心臓顔症候群ディジョージ症候群または CATCH-22 といった他の名前でも知られている疾患だがもっとも一般的な多発性異常症候群の 1 つである罹患率はしばしば 4000 分の 1 と言われているがおそらく過小評価されているだろう Shprintzen は本当の罹患率が 600 分の 1 であると推計している最も頻繁に観察される染色体欠失は約 40 の遺伝子の喪失を伴う 3.0Mb の欠失である表現型は相当多岐に渡り 180 以上もの臨床所見が記載されている遺伝形式は常染色体の優勢遺伝だが新しく診断される症例のほとんどが新たに生じた突然変異によるものである 22q11.2 欠失の多くは幼時または幼年期に同定される心臓障害低カルシウム血症および口蓋裂を持った任意の新生児においては 22q11.2 欠失の可能性が考慮されるべきでありまた特有の顔の特徴発育遅延口蓋異常開鼻音および精神的問題を持った年長の子どもあるいは大人に対しても考慮されるべきである 22q11.2 欠失は自己免疫性甲状腺疾患を含む自己免疫疾患に関係している今回の症例では患者が甲状腺機能亢進症と診断され治療を受けるまで根本に存在した副甲状腺機能減退症は同定されなかった興味深いのは患者は幼年期において低いまたは正常ではあるものの若干低いカルシウム血であったことである甲状腺機能亢進症または甲状腺中毒症に次いで生じる高カルシウム血症は一般的であるものの通常は穏やかなものである甲状腺ホルモンは骨吸収を刺激し C- テロペプチド N- テロペプチドおよびデオキシピリジノリンなどの骨吸収のマーカーを増加させる副甲状腺ホルモン (PTH) は非甲状腺傍の高カルシウム血症で減少する PTH の上昇に関する初期の報告は不活性な PTH の断片を測定するという初期の PTH 法の限界によったかもしれない 22q11.2 欠失を持った多くの新生児において一般に観察される低カルシウム血症は副甲状腺の肥大とともに誕生後 1 年以内に改善されるこの患者では副甲状腺の補償能力が甲状腺中毒症を媒介とした血清カルシウムの増加のために一時的に減少していたのかもしれない副甲状腺が急激には低カルシウム血症を補うことができなかったために甲状腺機能亢進症の治療は低カルシウム血症を引き起こしたがこのことが診断に結びついたのである 9

10 ( 訳者 : 平井孝明 ) 脚注 Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual content of this paper and have met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the conception and design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data; (b) drafting or revising the article for intellectual content; and (c) final approval of the published article. Authors' Disclosures or Potential Conflicts of Interest: No authors declared any potential conflicts of interest. Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study, choice of enrolled patients, review and interpretation of data, or preparation or approval of manuscript. Received for publication February 28, Accepted for publication March 8,

平成14年度研究報告

平成14年度研究報告平成 14 年度研究報告研究テーマ多嚢胞性卵巣発症に関する遺伝性素因の解析 - PCO の解析 - 北海道大学大学院医学研究科助手菅原照夫現所属 : 北海道大学大学院医学研究科医学部連携研究センターサマリー多嚢胞性卵巣 (PCO) は生殖可能年齢の婦人の 5 10% に発症する内分泌疾患である臨床症状は月経不順多毛肥満排卵障害が主な特徴であり難治性の不妊症の主な原因である