序 EBM (evidenced-based medicine)は 今 の 臨 床 の 根 幹 をなすものである EBM はランダム 化 した 多 施 設 共 同 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づいている このランダム 化 と 多 施 設 ということで バイアスのないよりエビデンスレベルの 高

Transcription

1 循 環 器 疾 患 の EBM の 正 しい 解 釈 ~40,000 編 の 論 文 より 岡 山 旭 東 病 院 循 環 器 科 岩 崎 孝 一 朗

2 序 EBM (evidenced-based medicine)は 今 の 臨 床 の 根 幹 をなすものである EBM はランダム 化 した 多 施 設 共 同 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づいている このランダム 化 と 多 施 設 ということで バイアスのないよりエビデンスレベルの 高 いデータが 得 られるようになり 臨 床 医 学 が 科 学 になったと 言 える しかし 最 近 EBM の 限 界 も 指 摘 されるようになってきた ガイドラ インが 細 分 化 され 実 際 の 診 療 においてどのガイドラインをどのように 活 かしたらよいか 迷 うことも 少 なくない 本 書 は 40,000 編 という 膨 大 な 論 文 を 読 みこみ 筆 者 の 豊 富 な 臨 床 経 験 をベースに 独 自 の 視 点 から 循 環 器 診 療 に 活 きる EBM を 作 成 しようという 意 欲 的 なも のである EBM の 基 礎 からその 臨 床 応 用 までわかりやすく 書 かれており 診 察 室 の 机 にお いておけば 役 に 立 つことを 確 信 する 次 第 である 岡 山 大 学 大 学 院 医 歯 薬 学 総 合 研 究 科 循 環 器 内 科 学 伊 藤 浩

3 まえがき 私 は 1980 年 に 大 学 を 卒 業 し 第 一 線 の 病 院 で 循 環 器 疾 患 診 療 に 携 わってきました 1990 年 代 になって evidence-based medicine (EBM)という 概 念 が 出 現 してきました 日 常 の 診 療 において どういう 治 療 が 一 番 よいのかを 知 る 必 要 があります そこで 循 環 器 領 域 の 論 文 を 読 むことを 始 めました New England Journal of Medicine (NEJM), Journal of American Medical Association (JAMA), Lancet の 一 般 誌 を 始 め Circulation, Journal of American College of Cardiology (JACC), European Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Heart Journal, Journal of Nuclear Cardiology などの 雑 誌 を 読 むようになりました 論 文 は 疾 患 別 項 目 別 にファイルし 現 在 20 年 分 約 4 万 編 の 論 文 を 保 存 しています 一 般 の 循 環 器 専 門 医 がこれらの 情 報 をすべて 整 理 して 理 解 することは 実 際 には 不 可 能 で す また 冠 動 脈 疾 患 心 不 全 高 血 圧 等 各 分 野 についてまとめた 本 は 出 版 されていま すが 循 環 器 疾 患 全 般 を 扱 ったものは 少 なく また 詳 細 は 除 いて 大 きな 流 れ 考 え 方 を 知 りたいと 思 うこともよくあります 本 書 は 約 4 万 件 の 論 文 ( 総 説 を 含 む)を 整 理 して メモ 的 に 内 容 をまとめようとしたのが 始 まりでした 執 筆 中 に 書 籍 の 形 としてまとめたいと 考 えるようになりました 本 書 は 第 一 線 の 病 院 で 仕 事 をしている 循 環 器 専 門 医 を 主 な 対 象 として 循 環 器 領 域 での 重 要 な 臨 床 試 験 を 取 り 上 げて 種 々の 疾 患 の 治 療 の 大 きな 流 れ また 疾 患 の 概 念 の 変 化 をまとめようと したものです 本 書 で 紹 介 する 臨 床 試 験 は 各 領 域 で landmark study とされているものであ り 今 後 新 しいエビデンスが 出 現 してもその 意 義 が 失 われることがないと 考 えられるもの を 選 択 しました また このような 過 程 を 通 して 臨 床 研 究 のパターンの 特 質 がみえてくるようになりま した 循 環 器 領 域 の 臨 床 試 験 を review することにより どういう 臨 床 試 験 が 妥 当 なのか 臨 床 試 験 から 何 が 学 べるのかも 述 べました なお 臨 床 試 験 の 記 述 内 容 はできるだけ 統 一 するように 努 めました 臨 床 試 験 が 発 表 さ れた 年 は 重 要 であると 考 え 記 載 しました 臨 床 試 験 としては 最 も 信 頼 性 が 高 いとされる 前 向 き 無 作 為 対 照 研 究 を 原 則 として 選 択 し 必 要 に 応 じて meta-analysis も 引 用 しました 本 書 が 循 環 器 領 域 の EBM を 考 える 際 の 基 本 的 な 資 料 として 活 用 していただければ 望 外 の 幸 せです 2012 年 9 月 岩 崎 孝 一 朗

4 目 次 まえがき 第 1 章 総 論 A. 臨 床 試 験 の 種 類 B. 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 の 限 界 C. 大 規 模 試 験 の 必 要 性 D. Meta-analysis の 限 界 E. 因 果 関 係 の 成 立 要 件 F. 統 計 学 の 基 本 的 用 語 考 え 方 G. 臨 床 試 験 から 得 られる 原 則 H. 心 血 管 疾 患 領 域 の 臨 床 試 験 における 誤 解 誤 信 I. 臨 床 試 験 についての 私 見 第 2 章 臨 床 試 験 A. 安 定 型 冠 動 脈 疾 患 1. 心 筋 虚 血 の 重 要 性 心 筋 灌 流 イメージングによる 評 価 血 流 予 備 量 比 (Fractional Flow Reserve, FFR)の 有 用 性 FFR の 概 念 中 等 度 狭 窄 左 主 幹 部 病 変 び 慢 性 病 変 多 枝 病 変 2. 冠 動 脈 疾 患 に 対 する 抗 血 小 板 剤 3. 冠 動 脈 疾 患 に 対 するレニン アンギオテンシン 系 阻 害 剤 4. 冠 動 脈 疾 患 と 血 行 再 建 術 5. 多 枝 病 変 に 対 する 血 行 再 建 術 多 枝 病 変 例 に 対 する CABG 対 PTCA 多 枝 病 変 例 に 対 する CABG 対 BMS 多 枝 病 変 例 に 対 する CABG 対 DES 6. 経 皮 的 冠 動 脈 インターベンション (PCI) DES の 安 全 性 と 有 効 性 についての meta-analysis 糖 尿 病 例 に 対 する PCI 血 行 再 建 術 対 内 科 的 治 療 CABG 対 PTCA PCI 間 の 比 較 DES 対 BMS

5 DES 間 の 比 較 非 保 護 左 主 幹 部 病 変 に 対 する PCI DES 対 BMS CABG 対 DES 左 主 幹 部 文 分 岐 部 対 非 分 岐 部 分 岐 部 病 変 に 対 する PCI 小 血 管 に 対 する PCI 長 い 病 変 に 対 する PCI 慢 性 完 全 閉 塞 に 対 する PCI 静 脈 グラフト 動 脈 グラフトに 対 する PCI 7. Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) 8. バイパス 術 後 の 神 経 学 的 合 併 症 9. 冠 動 脈 疾 患 患 者 の 非 心 臓 手 術 β blocker の 効 果 スタチンの 効 果 非 心 臓 手 術 前 の 血 行 再 建 術 B. 急 性 冠 症 候 群 1. 非 ST 上 昇 型 急 性 冠 症 候 群 (NSTEACS)に 対 する early invasive (routine invasive) 対 conservative (selective invasive) therapy 2. ST 上 昇 型 心 筋 梗 塞 (STEMI) 血 栓 溶 解 療 法 PTCA 対 血 栓 溶 解 療 法 ステント 対 PTCA DES 対 BMS 3. 急 性 心 筋 梗 塞 における open artery hypothesis 4. マグネシウムと 急 性 心 筋 梗 塞 5. 心 筋 viability 心 筋 viability 判 定 の 重 要 性 各 imaging modality の 特 徴 C. 心 不 全 1. 心 不 全 の 概 念 の 変 化 2. 収 縮 能 低 下 による 慢 性 心 不 全 血 管 拡 張 剤 カルシウム 拮 抗 剤 ジギタリス ジギタリス 以 外 の 強 心 剤

6 ACE 阻 害 剤 アンギオテンシンⅡ 受 容 体 阻 害 剤 (ARB) β ブロッカー 抗 不 整 脈 剤 アルドステロン 阻 害 剤 Implantable cardioverter defibrillator (ICD) Cardiac resynchronization therapy (CRT) 3. 拡 張 能 障 害 による 慢 性 心 不 全 4. 慢 性 心 不 全 に 伴 う 貧 血 D. 高 脂 血 症 1. スタチンによる 脂 質 低 下 療 法 初 期 の 大 規 模 脂 質 介 入 試 験 (mega trial) LDL-コレステロールが 下 がれば 下 がるほど 心 血 管 イベントは 減 る 心 筋 虚 血 急 性 冠 症 候 群 高 血 圧 糖 尿 病 脳 卒 中 高 齢 者 慢 性 腎 臓 病 スタチンの 抗 炎 症 効 果 冠 動 脈 プラーク 頸 動 脈 IMT LDL-C 低 値 例 スタチンの 多 面 的 作 用 (pleiotropic effect) 最 適 な LDL-C 値 大 動 脈 弁 狭 窄 症 心 不 全 透 析 患 者 スタチン 治 療 の 意 義 2. HDL-コレステロール 3. 中 性 脂 肪 E. 高 血 圧 1. 各 種 血 圧 測 定 の 予 後 への 影 響 2. 生 活 様 式 の 改 善 3. 降 圧 の 効 果

7 4. サイアザイド 系 利 尿 剤 5. β-ブロッカー 6. ACE 阻 害 剤 7. 降 圧 剤 間 の 差 8. 降 圧 を 超 えた 効 果 9. 高 血 圧 の 予 防 10. 高 齢 者 の 降 圧 11. レニン アンギオテンシン 系 阻 害 剤 による 糖 尿 病 の 予 防 12. レニン アンギオテンシン 系 阻 害 剤 による 心 房 細 動 の 予 防 F. 不 整 脈 1. 期 外 収 縮 2. 心 房 細 動 Rhythm control 対 rate control Rate control の 目 標 心 拍 数 抗 凝 固 剤 による 塞 栓 症 の 予 防 抗 血 小 板 剤 による 塞 栓 症 の 予 防 新 しい 抗 凝 固 剤 による 塞 栓 症 の 予 防 G. 慢 性 腎 臓 病 (CKD) 1. レニン アンギオテンシン 系 阻 害 剤 慢 性 腎 臓 病 の 発 症 予 防 効 果 慢 性 腎 臓 病 の 改 善 進 行 予 防 効 果 慢 性 腎 臓 病 の 心 血 管 合 併 症 の 予 防 効 果 2. 慢 性 腎 臓 病 に 合 併 する 貧 血 H. 肺 塞 栓 症 1. 血 栓 溶 解 療 法 対 heparin 2. 肺 塞 栓 症 の 予 防 のための Vena Cava Filter I. 冠 動 脈 疾 患 と 食 事 ホルモン 1. Fish oil 2. Hormone replacement therapy 3. 抗 酸 化 剤 4. Homocysteine J. 卵 円 孔 開 存 (PFO)と 脳 梗 塞 第 3 章 いろいろな paradox A. obesity paradox B. French paradox 第 4 章 面 白 い 臨 床 試 験

8 A. 心 拍 数 と 寿 命 B. 鉄 と 冠 動 脈 疾 患 C. 心 筋 は 再 生 する

9 人 間 ならば 誰 にでも すべてが 見 えるわけではない 多 くの 人 は 自 分 が 見 たいと 欲 する 現 実 しか 見 ていない ユリウス カエサル シーザー

10 略 号 ACE: angiotensin converting enzyme ARB: angiotensin typeⅡblocker BMS: bare metal stent CABG: coronary artery bypass surgery CI: confidence interval CMR: cardiac magnetic resonance DES: drug-eluting stent EES: everolimus-eluting stent HR: hazard ratio NNH: number needed to harm NNT: number needed to treat OR: odds ratio PES: paclitaxel-eluting stent PET: positron emission tomography PTCA: percutaneous transluminal coronary angioplasty RR: relative risk SES: sirolimus-eluting stent SPECT: single photon emission computed tomography Tx: treatment

11 第 1 章 総 論 A. 臨 床 試 験 の 種 類 1. コホート 研 究 コホート 研 究 の 利 点 は 次 のようなものである 1) 追 跡 観 察 するので 事 象 の 発 生 順 序 が 分 かる 2) 予 測 因 子 の 測 定 バイアスが 少 ない 3) 生 き 残 りバイアスがない 4) 複 数 の 結 果 因 子 を 同 時 に 調 べられる 5) 結 果 因 子 の 発 生 数 が 時 間 とともに 増 大 する 6) 発 生 率 に 関 す る 情 報 やリスク 比 リスク 差 が 得 られる 欠 点 は 一 般 に 多 くの 対 象 者 を 必 要 とし まれな 結 果 因 子 (ガン 等 )にはあまり 適 さないことである コホート 研 究 には 前 向 きコホート 研 究 後 ろ 向 きコホート 研 究 二 重 コホート 研 究 の 3 種 類 がある 前 向 きコホート 研 究 の 手 順 は 1) 集 団 の 中 からコホートとする 群 をサンプリングする 2) ベースライン 調 査 を 実 施 して 予 測 因 子 を 測 定 する(リスク ファクターの 有 無 レベル) 3) コホートを follow-up する 4) 結 果 因 子 の 発 生 ( 疾 患 の 発 症 の 有 無 )を 測 定 するである 利 点 は 1) 研 究 開 始 前 に 対 象 者 の 選 択 をコントロールできる 2) 研 究 開 始 前 に 測 定 項 目 や 方 法 をコントロールできる 点 であり 欠 点 は 1) 経 費 がかかる 2) 研 究 期 間 が 長 い 点 であ る 後 ろ 向 きコホート 研 究 の 手 順 は 1) 過 去 に 設 定 されたコホートを 探 す 2) 予 測 因 子 に 関 するベースライン データを 収 集 する 3) そのコホートを follow-up する 4) 結 果 因 子 に 関 するデータを 収 集 するである 利 点 は 1) 経 費 が 少 なくて 済 む 2) 研 究 期 間 が 比 較 的 短 くて 済 む 点 であり 欠 点 は 対 象 者 の 選 択 や 測 定 をコントロールできない 点 である 二 重 コホート 研 究 の 手 順 は 1) 予 測 因 子 への 暴 露 レベルの 異 なる2つのコホートを 選 ぶ 2) それらのコホートを follow-up する 3) 結 果 因 子 を 測 定 するである 利 点 は 2 つの 独 立 したコホート 集 団 が 異 なったレベルの 暴 露 を 受 ける 場 合 またはまれなファクターの 暴 露 効 果 を 評 価 する 場 合 には 有 用 である 点 欠 点 は 2 つの 集 団 からサンプルを 集 めることに 伴 うバイアスの 危 険 である 2. 横 断 研 究 横 断 研 究 の 手 順 は 1) 目 的 とする 母 集 団 から 調 査 対 象 となるサンプルを 選 び 出 す 2) 予 測 因 子 結 果 因 子 を 測 定 するである 利 点 は 1) 複 数 の 結 果 因 子 を 同 時 に 研 究 可 能 である 2) 対 象 者 の 選 択 や 測 定 をコントロールできる 3) 研 究 期 間 が 比 較 的 短 くて 済 む 4) コホ ート 研 究 の 第 1 段 階 として 用 いられる 5) prevalence と prevalence ratio が 得 られる 点 で あり 欠 点 は 1) 事 象 の 発 生 順 序 がわからない 2) 予 測 因 子 の 測 定 バイアスが 生 じやすい 3) 生 き 残 りバイアスがある 4) まれな 疾 患 には 向 かない 5) incidence に 関 する 情 報 や 真 のリスク 比 は 得 られない 点 である 3. ケースコントロール (case-control) 研 究

12 ケースコントロール 研 究 の 手 順 は 1) 疾 患 を 持 つ 患 者 母 集 団 から 研 究 対 象 となるサンプル (ケース 群 )を 選 び 出 す 2) 疾 患 を 持 たない 健 康 人 母 集 団 から 研 究 対 象 となるサンプル(コン トロール 群 )を 選 び 出 す 3) 両 群 における 予 測 因 子 を 測 定 するである 利 点 は 1) まれな 疾 患 に 使 える 2) 研 究 期 間 が 短 くて 済 む 3) 経 費 が 比 較 的 少 なくて 済 む 4) odds ratio が 得 られる 点 であり 欠 点 は 1) 2 つの 集 団 からサンプルを 集 めることに 伴 うサンプリングバイ アスが 生 じやすい 2) 事 象 の 発 生 順 序 がわからない 3) 予 測 因 子 の 測 定 倍 巣 が 生 じやすい 4) 生 き 残 りバイアスがある 5) 一 度 に 1 つの 結 果 因 子 しか 研 究 できない 6) prevalence incidence やリスク 差 が 得 られない 点 である 4. ネステッド ケースコントロール(nested case-sontrol) 研 究 ネステッド ケースコントロール 研 究 の 手 順 は 1) ベースライン 時 の 採 取 検 体 が 保 存 され ているコホートを 選 ぶ 2) そのコホートの 中 から follow-up 期 間 中 に 対 象 疾 患 を 発 症 した 人 を 拾 い 出 す(ケース 群 ) 3) 対 象 疾 患 を 発 症 していない 残 りのすべての 患 者 の 中 から 一 部 を 確 率 的 にサンプリングする(コントロール 群 ) 4) ベースライン 時 の 採 取 検 体 を 用 いて ケース コントロール 各 々について 予 測 因 子 を 測 定 するである 利 点 は 1) コホート 研 究 の 利 点 を 有 する 2) 経 費 が 比 較 的 少 なくて 済 む 点 であり 欠 点 は 十 分 な 数 の 結 果 因 子 が 発 生 するまで 待 たなければならない 点 である 5. 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 盲 検 的 ランダム 比 較 試 験 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 の 手 順 は 1) 母 集 団 からのサンプリング 2) ベースライン 因 子 の 測 定 3) ランダム 割 り 付 け 4) 介 入 の 実 施 ( 一 群 には 可 能 な 限 り placebo を 盲 検 的 に 投 与 する) 5) 全 対 象 者 の follow-up 6) 結 果 因 子 の 測 定 ( 極 力 盲 検 的 に)である 現 在 臨 床 研 究 のゴールドスタンダードであるが 欠 点 としては 1) 常 に 可 能 なわけではない 倫 理 的 に 困 難 なこともある 2) 費 用 がかかる 点 である B. 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 Ioannidis らは randomized study と non-randomized study における 治 療 効 果 を 比 較 検 討 した [1] 45 のトピックスについて 240 の randomized study と 168 の non-randomized study を 対 象 と し て meta-analysis を 行 っ た そ の 結 果 randomized study と non-randomized study の summary odds ratio は 非 常 に 良 い 相 関 を 認 めた(r=0.75, p<0.001) しかし 治 療 効 果 は non-randomized study の 方 が 有 意 に 大 きかった(28 対 11, p=0.009) Study 間 の heterogeneity も non-randomized study の 方 が 有 意 に 大 きかった (41% 対 23%) 62%のトピックスで odds ratio の 自 然 対 数 が 50% 以 上 異 なっており 33% のトピックスで odds ratio が 2 倍 以 上 異 なっていた このように randomized study と non-randomized study の 結 果 は 非 常 によく 相 関 しているが その 治 療 効 果 の 差 は 非 常 に 大

13 きいことが 示 された Kaul ら [2]は 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 の 限 界 について 次 のように 述 べている 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 は 種 々の 臨 床 試 験 の 中 で 最 も 科 学 的 に 強 力 な 試 験 方 法 であり 多 くのガイドラインのエビデンスの 基 礎 となっている しかし その 限 界 も 理 解 しておく 必 要 がある 1) 結 果 の 信 頼 性 は 通 常 統 計 学 的 有 意 差 と 信 頼 区 間 によって 判 断 される しかし 結 果 の 臨 床 的 な 有 用 性 やその 治 療 がもたらす 実 際 的 な 重 要 性 についてはあまり 注 意 が 向 けられて いない 2) Composite end point はイベントの 件 数 を 増 やし 必 要 なサンプル サイズを 減 少 させる ためによく 用 いられる しかし 試 験 の 効 率 は 改 善 するが 試 験 結 果 から 得 られる 結 果 の 科 学 的 な 妥 当 性 を 侵 害 する 欠 点 がある Composite end point としては hard end point と soft end point がある Hard end point は 死 亡 Q 波 梗 塞 脳 卒 中 緊 急 バイパス 術 等 であり 発 症 頻 度 は 低 い Soft end point は 再 血 行 再 建 術 周 術 期 の 心 筋 梗 塞 (biomarker の 上 昇 ) 狭 心 症 の 再 発 再 入 院 等 で 頻 度 は 多 いが その 定 義 はあいまいなことが 多 い また major adverse cardiac event (MACE)という end point がよく 使 用 されるが その 定 義 はあいまいで 一 致 した 定 義 はない 一 般 的 には 安 全 性 と 有 効 性 の 両 方 を 取 り 入 れて いることが 多 い 安 全 性 としては 死 亡 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 が 有 効 性 としては 標 的 血 管 再 血 行 再 建 術 再 狭 窄 心 筋 虚 血 の 再 発 再 入 院 があげられることが 多 い 実 際 には ほと んどの 試 験 で 死 亡 心 筋 梗 塞 は 入 っているが 他 の 項 目 については 試 験 間 の 差 が 非 常 に 大 きい 心 筋 梗 塞 についてみると 最 も 確 かな Q 波 梗 塞 と 定 義 している 試 験 は 非 常 に 少 なく 非 Q 波 梗 塞 や biomarker の 上 昇 も 入 れている 試 験 が 多 い 多 くの 項 目 を 含 めると MACE に 有 意 差 があった 場 合 その 差 が soft end point による もので hard end point には 有 意 差 がない 場 合 も 少 なからずあり 治 療 効 果 の 判 定 にバイ アスがかかる 3) Subgroup analysis がしばしば 行 われるが その 結 果 は 単 なる 偶 然 によるものであり 不 適 切 な 治 療 を 支 持 する 危 険 性 がある C. 大 規 模 試 験 の 必 要 性 宮 原 [3]は 大 規 模 試 験 の 必 要 性 について 次 のように 述 べている 臨 床 試 験 が 大 標 本 を 必 要 とする 最 大 に 理 由 は 差 があるのを 差 がないとしてしまう 誤 りを 小 さくしたいからである 心 血 管 疾 患 が 多 い 欧 米 では たとえ 改 善 の 程 度 がわずかでも 有 効 な 治 療 法 であれば 国 民 全 体 として 受 ける 利 益 は 大 きいことがその 理 由 である 過 誤 (エラー)には 第 1 種 と 第 2 種 の 過 誤 がある 第 1 種 の 過 誤 (αエラー)は 実 際 には 差 がないにもかかわらず 差 があるとしてしまう 誤 りで その 確 率 をαで 表 わす 通 常 は 5%

14 である 第 2 種 の 過 誤 (βエラー)は 実 際 には 差 があるにもかかわらず 差 がないとしてし まう 誤 りで その 確 率 をβで 表 わす 通 常 は 10~20%で 20%のことが 多 い 検 出 力 (power of a study)は 実 際 に 差 がある 場 合 に 正 しく 有 意 差 を 検 定 できる 確 率 で 検 定 の 感 度 のことである 1-βで 表 わす ある 研 究 のパワーが 80%あれば 結 果 が 誤 って 陰 性 になる 確 率 は 20%あることになる Power の 高 い 研 究 デザインは 感 度 の 高 い 臨 床 検 査 に 似 ている その 結 果 が 陰 性 であれば それが 陰 性 と 考 えてまず 間 違 いはない Intention-to-treat analysis は 試 験 の 後 で 最 初 に 意 図 した 割 り 付 けと 違 った 割 り 付 けが 行 われたことが 判 明 しても 計 画 通 り 割 りつけられたとみなして 解 析 する 原 理 である 解 析 が 製 薬 企 業 の 手 で 行 われることが 多 いアメリカで データ 解 析 時 の 対 象 症 例 数 の 減 少 や 入 りうるさまざまな 作 為 を 予 防 する 手 段 として 多 用 されている D. Meta-analysis の 限 界 上 嶋 ら [4]は meta-analysis の 限 界 について 次 のように 述 べている Meta-analysis は 過 去 に 発 表 された 研 究 の 中 で ある 共 通 の 条 件 を 満 たした 複 数 の 臨 床 試 験 の 結 果 から 統 計 学 的 な 手 法 に 基 づいて 研 究 成 果 の 統 合 を 行 い 信 頼 性 の 高 い 結 論 を 求 めるための 分 析 方 法 である 個 々の 研 究 ではデータや 検 出 力 の 不 足 のために 統 計 学 的 に 有 意 な 結 果 が 出 なかったとし ても meta-analysis によってより 精 度 の 高 い 結 果 を 得 ることも 可 能 である 一 方 で meta-analysis は 個 別 研 究 にはない 問 題 やバイアスを 抱 えており 特 に 医 学 分 野 では 対 象 や 研 究 方 法 が 多 様 で 各 種 のバイアスが 入 りやすく また 研 究 の 質 のばらつきも 大 きい した がって 質 の 低 い 論 文 から 優 れた 研 究 成 果 までを 同 等 に 対 象 評 価 としてしまうと 評 価 を 誤 りかねず その 実 施 には 注 意 も 必 要 である Gøtzsche らは meta-analysis の 統 計 処 理 でよく 使 用 される standardized mean difference の 正 確 性 を 検 討 した [5] 多 くの 治 療 効 果 は placebo と 比 べて 0.1~0.5 の point estimates ま たは confidence inerval であるため 0.1 を cut point とし た 27 の meta-analysis を 調 べた 結 果 2 つの 選 択 した 臨 床 試 験 のうち 少 なくとも 1 つの 試 験 で 著 者 らの 計 算 と 0.1 以 上 差 があった meta-analysis が 10 (37%)あった この 10 の meta-analysis に 含 まれるすべての 臨 床 試 験 につい meta-analysis の 著 者 と 同 じ 方 法 で 解 析 を 行 ったところ 7 つ (70%)の meta-analysis の 結 果 が 誤 りであった このように meta-analysis の 結 果 が 必 ずしも 正 しいとは 限 らず 本 書 にもある 通 り あ るトピックについて 次 々に 出 る meta-analysis の 結 果 が 異 なることもめずらしくない E. 因 果 関 係 の 成 立 要 件 上 島 [6]は 因 果 関 係 としての 成 立 要 件 について 次 のように 述 べている

15 2 つの 事 象 の 間 に 強 い 相 関 があっても 必 ずしも 原 因 と 結 果 を 表 わしているわけではない 因 果 関 係 の 成 立 要 件 としては 次 の 3 点 が 必 要 である 1) 観 察 研 究 から 実 験 的 疫 学 研 究 までの 整 合 性 2) 他 の 医 学 分 野 ( 生 理 学 生 化 学 病 理 学 等 )の 知 見 との 整 合 性 3) 繰 り 返 し 同 じ 成 績 が 得 られる( 特 に 別 の 研 究 者 から スポンサーとは 独 立 して) 最 終 的 な 因 果 関 係 の 立 証 には 多 くの 場 合 そのリスク 要 因 を 取 り 除 いたり 軽 減 したり した 場 合 に outcome に 期 待 した 変 化 が 生 じるか 否 かよって 判 断 される 観 察 研 究 で 高 血 圧 が 循 環 器 疾 患 発 症 のリスクであると 推 論 されるとき 臨 床 試 験 によって 高 血 圧 を 治 療 す ることにより 循 環 器 疾 患 予 防 効 果 があれば 因 果 関 係 として 確 固 たるものとなる 一 般 的 に 観 察 研 究 で 認 められたことが 臨 床 試 験 によって 否 定 されることは 多 々ある それは 観 察 研 究 でリスクと 考 えていたものが 単 なる 指 標 であって 本 質 的 なリスク 因 子 ではなかった 場 合 である 指 標 は 予 測 には 役 立 つが 指 標 となる 因 子 を 治 療 しても 本 当 の 原 因 リスク 因 子 でなければ 予 防 や 治 療 効 果 としては 成 立 しない 現 在 問 題 となっている 事 象 は これが 逆 転 していることである すなわち 観 察 研 究 でリスクとして 認 められて いないのに 臨 床 試 験 で 治 療 効 果 が 認 められるのである 信 頼 に 足 るエビデンスは 多 くの 異 なる 研 究 者 の 成 果 が 整 合 性 をもって 調 和 するとき 事 実 としての 価 値 をもつ また 真 実 は 奇 をてらった 結 果 を 喧 伝 しようとする 態 度 やスポ ンサーの 意 向 を 受 けたような 研 究 からは 生 まれない 地 道 な 苦 労 のなかから 生 まれる そ してそれは 多 くの 場 合 常 識 を 覆 す ものではない F. 統 計 学 の 基 本 的 用 語 考 え 方 1. 感 度 特 異 度 陽 性 適 中 率 陰 性 適 中 率 感 度 (sensitivity)は 実 際 に 疾 患 を 有 する 人 のうち 検 査 で 陽 性 と 出 る 割 合 をいう 感 度 が 高 い 検 査 は 結 果 が 陰 性 に 出 たときにより 意 味 がある 特 異 度 (specificity)は 疾 患 のない 人 に 対 する 検 査 が 陰 性 と 出 る 割 合 をいう 特 異 度 が 高 い 検 査 は 結 果 が 陽 性 に 出 たときにより 意 味 がある 検 査 の 感 度 と 特 異 度 の 間 には 一 般 に trad-off の 関 係 がある 感 度 と 特 異 度 は 病 気 の 相 対 的 頻 度 あるいは 有 病 率 に 直 接 影 響 されることはないにもかかわらず 疑 陽 性 あるい は 疑 陰 性 の 実 際 の 人 数 は 病 気 の 相 対 的 頻 度 に 影 響 される 適 中 率 (predictive value)は 検 査 結 果 が 得 られた 後 に 病 気 である(ない) 確 率 をいう 検 査 後 確 率 と 同 じ 意 味 である 陽 性 適 中 率 (positive predictive value, PPV)は 検 査 結 果 が 陽 性 だった 人 が 本 当 に 対 象 疾 患 にかかっている 確 率 をいう 陰 性 適 中 率 (negative predictive value, NPP) は 検 査 結 果 が 陰 性 だった 人 が 実 際 に 健 康 である 確 率 をいう PPV は 有 病 率 の 影 響 を 受 ける ある 検 査 の 感 度 が 高 くなるほど NPP が 高 くなる 特 異 度 が 高 くなるほど PPV が 高 くなる

16 2. 有 病 率 罹 患 率 有 病 率 (prevalence)は 検 査 を 実 施 する 前 の 病 態 の 存 在 する 確 率 をいう 検 査 前 確 率 と 同 じ 意 味 である ある 一 つの 時 点 である 臨 床 的 な 事 象 を 持 っている 群 の 割 合 をいう 横 断 研 究 で 用 いられる 罹 患 率 (incidence)はある 一 定 の 期 間 の 中 で 初 め 何 もなかった 人 々が 期 間 中 にある 事 象 が 起 こる 割 合 をいう コホート 研 究 で 用 いる 検 査 が 陽 性 に 出 た 場 合 事 後 確 率 は 必 ず 事 前 確 率 より 上 昇 する 一 般 的 に 事 前 確 率 が 低 いほど 検 査 が 陽 性 に 出 た 場 合 の 事 後 確 率 の 上 昇 ( 増 加 分 )が 大 きいことが 分 かっている Odds は retrospective な 指 標 である 下 記 のような 式 で 表 わされる P odds= 1-P P1/1-P1 odds raio= P2/1-P2 Risk は prospecitive な 指 標 である risk= P1 relative risk=p1/p2 生 起 非 生 起 事 象 1 P1 1-P1 事 象 2 P2 1-P2 3. 統 計 学 的 な 有 意 差 とは Superko ら [7]は 統 計 学 的 な 有 意 差 について 次 のように 述 べている 脂 質 低 下 療 法 の 大 規 模 試 験 では 心 血 管 イベントを 25% 減 少 させることが 確 認 されている この 25%の 相 対 的 なリスクの 低 下 を 得 るには 1 例 の 心 血 管 イベントを 予 防 するために 30 例 を 治 療 する 必 要 がある (number needed to treat) 逆 に 言 えば 脂 質 低 下 療 法 を 受 けて も 心 血 管 イベントを 起 こす 患 者 が 多 数 いることを 示 しており これは residual risk と 呼 ば れている 相 対 的 なリスクの 低 下 (relative risk reduction)が 25%というのは 治 療 により 患 者 全 体 の 25%が 心 事 故 を 起 こさずに 済 むことを 表 わしているのではない たとえば 治 療 群 が 1,000 例 placebo 群 が 1,000 例 の 場 合 心 事 故 が 前 者 で 75 例 後 者 で 100 例 起 これば 25%の 相 対 的 なリスクの 低 下 が 得 られたことになるのであって 治 療 群 の 250 例 (25%)が 心 事 故 を 起 こさなかったといっているわけではない Physicians Health Study ではアスピリンの 初 回 心 筋 梗 塞 の 一 次 予 防 効 果 を 検 討 した そ の 結 果 10 年 以 上 の 経 過 で 44%の 相 対 リスクの 低 下 を 認 めた しかし 絶 対 数 では 2.17% 対 1.28%で 10 年 以 上 で 0.89%のリスクの 低 下 であり 年 間 0.1% 以 下 のリスクの 低 下 を

17 意 味 することになる 統 計 学 的 な 有 意 差 というのはある 結 果 が 偶 然 によるものであり その 治 療 によるもので はない 可 能 性 を 計 算 するための 有 用 な 道 具 である たとえば p=0.05 というのは 20 回 に 1 回 はその 結 果 は 偶 然 によるものであり その 治 療 によるものではないことを 示 している 統 計 学 的 な 有 意 差 というのは 観 察 された 結 果 がある 治 療 によるという 仮 説 を 検 証 すため の 数 学 的 な 道 具 である しかし 統 計 学 的 な 有 意 差 は 必 ずしもその 治 療 が 臨 床 的 に 意 味 が ある 有 用 であるということを 示 すものではない 統 計 学 的 な 有 意 差 = 臨 床 的 有 用 性 とい う 認 識 は LDL-C を 十 分 下 げれば 心 血 管 リスクから 解 放 されるという 誤 った 印 象 を 与 え てしまう 恐 れがある G. 臨 床 試 験 から 得 られる 原 則 Califf ら [8]は 臨 床 試 験 から 得 られる 原 則 についての 総 説 で 次 のように 述 べている 1. 治 療 効 果 は 中 等 度 である ほとんどの 心 血 管 疾 患 に 対 する 治 療 効 果 は 中 等 度 である 多 くの 臨 床 試 験 の 相 対 的 リス ク 減 少 効 果 は 25%を 超 えることはまれである このことは 患 者 の 予 後 は 我 々が 行 う 治 療 よりも 疾 患 の 自 然 経 過 に 大 きく 影 響 されるこ とを 意 味 しており 最 良 の 結 果 を 得 るためには 複 数 の 治 療 の 組 み 合 わせが 必 要 であること を 示 唆 している 2. 定 性 的 な 相 互 作 用 はあまりないが 定 量 的 な 相 互 作 用 はよくある 臨 床 試 験 の 対 象 となった 患 者 の 種 々のサブグループにおいて 大 部 分 のサブグループで 有 効 であった 治 療 が 一 部 のサブグループにおいてのみ 有 害 であることはまれである 一 方 より 重 症 な 患 者 に 対 する 治 療 効 果 はほとんど 常 に 軽 症 な 患 者 に 対 する 治 療 効 果 よりも 大 きい 3. 臨 床 試 験 で 当 初 意 図 していない 標 的 に 対 して 有 用 あるいは 有 害 な 効 果 を 認 めることは よくある 多 くの 治 療 は 病 態 生 理 に 基 づいて 開 発 され 生 態 系 の 経 路 のある 面 をブロックする あ るいは 増 強 することを 目 的 とすることが 多 い しかし 実 際 にはその 治 療 が 目 標 とする 部 位 よりも 広 範 囲 の 部 位 に 効 果 を 及 ぼすことが 非 常 に 多 い そのため ときには 当 初 標 的 と しなかった 部 位 に 対 する 治 療 効 果 が 非 常 に 有 用 である 事 例 もある たとえば ACE 阻 害 剤 は 当 初 降 圧 剤 として 開 発 されたが 降 圧 効 果 以 外 に 組 織 のリモデ リング 効 果 が 認 められるようになり その 適 応 範 囲 は 非 常 に 広 範 なものとなった 4. 相 互 作 用 は 予 測 不 可 能 である

18 通 常 臨 床 試 験 はひとつの 治 療 の 効 果 を 検 証 するものである しかし 実 臨 床 では 多 く の 患 者 が 複 数 の 治 療 ( 薬 剤 )を 受 けている EPIC trila では PCI 施 行 例 を 対 象 に GPⅡb/Ⅲa 阻 害 剤 である abciximab の 効 果 を 検 証 し た その 結 果 虚 血 性 のイベントは 減 少 したが 出 血 性 のイベントは 増 加 した そこで FDA の 要 請 により PCI 時 に 使 用 する heparin の 用 量 を 減 少 して 試 験 を 行 った その 結 果 出 血 性 のイベントが 減 少 しただけでなく 間 接 的 な 比 較 ではあるが abciximab の 効 果 も 増 強 した Aspirin と ACE 阻 害 剤 は 心 筋 梗 塞 後 の 患 者 によく 使 われる 薬 剤 であるが 動 物 実 験 およ び 観 察 研 究 からは aspirin が ACE 阻 害 剤 の 効 果 を 減 少 させる あるいは 消 失 させる 可 能 性 が 強 いと 考 えられていた しかし 注 意 深 い systemic overview の 結 果 ACE 阻 害 剤 は aspirin を 投 与 されている 患 者 においても 有 効 であることが 明 らかになった ただし その 効 果 は aspirin を 内 服 していない 患 者 よりも 減 少 していた Mibefradil は 開 発 の 過 程 で cytochrome P-450 によって 代 謝 されることが 判 明 し この 酵 素 の 代 謝 を 受 ける 他 の 薬 剤 との 併 用 により 相 互 作 用 が 起 こる 可 能 性 が 予 想 されていた 多 くの 関 係 者 は 相 互 作 用 による 悪 影 響 は 少 ないと 予 想 していたが 実 際 の 臨 床 試 験 では 死 亡 を 含 む 多 くの 有 害 事 象 が 発 生 し 試 験 は 中 止 された これらの 結 果 は 相 互 作 用 の 確 認 されていない 2 つの 有 効 な 薬 剤 の 組 み 合 わせは 効 果 が ないばかりでなく 有 害 な 結 果 を 招 くこともあることを 示 している 5. 長 期 の 治 療 効 果 を 評 価 すべきである 多 くの 治 療 の 短 期 効 果 はその 治 療 の 長 期 効 果 とは 異 なることが 知 られている 多 くの 外 科 手 術 は 周 術 期 のリスクを 受 け 入 れたうえで 長 期 効 果 を 期 待 するものである たとえば 平 均 的 なバイパス 手 術 では 1 年 経 過 しないと 手 術 のリスクを 超 えた 利 益 は 得 られない 急 性 心 筋 梗 塞 における 血 栓 溶 解 療 法 は 投 与 初 日 は 心 破 裂 による 死 亡 のリスクは 上 昇 する(early hazard)が その 後 の 死 亡 率 は 減 少 する 肥 満 に 対 する 薬 剤 である phenfluramine と expheneramine の 組 み 合 わせ(fen phen)は 少 数 例 を 対 象 とした 短 期 間 の 観 察 では 体 重 減 少 が 認 められた しかし 長 期 の 臨 床 観 察 では 弁 の 閉 鎖 不 全 症 をおこすリスクが 指 摘 された 長 期 間 の 無 作 為 試 験 はおこなわれていない ので この 弁 膜 症 によりどの 程 度 の 障 害 が 起 こるかは 不 明 である PROFILE では flosequinan により 最 初 の 数 カ 月 は QOL の 改 善 を 認 めた しかし さら に 長 期 の 観 察 では QOL が 障 害 され 死 亡 率 も 増 加 することが 認 められた したがって 長 期 的 に 投 与 する 薬 剤 については 長 期 間 の 経 過 観 察 による 効 果 の 確 認 が 重 要 である 6.Class effect は 不 確 かな 場 合 がある 一 度 生 物 学 的 な 標 的 が 同 定 されれば その 標 的 に 対 する 多 数 のアプローチが 行 われる

19 Class effect は 同 じ 生 物 学 的 な 標 的 を 持 つ 薬 剤 の 効 果 を 表 わす 言 葉 である しかし これら の 薬 剤 は 標 的 を 共 有 しているが 異 なる 作 用 機 序 付 属 的 な 作 用 毒 性 を 持 っているかも しれない Antiplatelet Trialists Collaborationでは 抗 血 小 板 剤 は 虚 血 性 イベントを 減 少 させること が 示 されている この 研 究 では 複 数 の 抗 血 小 板 剤 をまとめて 評 価 していたため aspirin の みの 効 果 を 検 討 したところ peripheral artery disease (PAD)の 患 者 では 有 用 性 を 認 めなか った この 結 果 FDA は aspirin の 適 応 に PAD を 含 めなかった その 後 CAPRIE trial では clopidogrel が aspirin よりもわずかでわあるが 有 意 に 虚 血 性 イベントを 減 少 させる ことが 報 告 された 興 味 深 いことに clopidogrel の 効 果 がもっとも 大 きかったのは PAD の 患 者 群 であった β-blocker の 作 用 は 個 々の 薬 剤 により 異 なることが 認 められているが 通 常 はまとめてβ -blocker として 認 識 されている 心 不 全 の 治 療 薬 として3つのβ -blocker(metprolol, bisoprolol, carvedilol)は 死 亡 率 を 低 下 させたが 4つめのβ-blocker(bucindolol, BEST study)は 無 効 であった また carvedilol は metoprolol よりも 心 機 能 改 善 効 果 が 大 きいこ とが 報 告 されている ACE 阻 害 剤 は 心 不 全 に 対 して 有 効 であり 多 くの 臨 床 試 験 で 死 亡 率 を 低 下 させることが 確 認 されている しかし 心 機 能 が 正 常 な 心 血 管 患 者 においては ramipril と perindopril のみが 予 後 改 善 することが 報 告 されている このようにある 種 類 の 薬 剤 を 投 与 する 場 合 に class effect を 受 け 入 れて 同 じ 種 類 の 薬 剤 を 選 択 するのか 有 効 性 が 証 明 された 薬 剤 のみを 選 択 するのか われわれ 臨 床 医 は 決 定 し なければならない 7.ほとんどの 治 療 は 有 効 な 効 果 と 有 害 な 効 果 の 組 み 合 わせである 治 療 効 果 が 大 きい 治 療 が 開 発 されてくるにしたがい すべての 治 療 はある 患 者 では 有 効 であるが 他 の 患 者 では 有 害 であることが 次 第 に 明 らかになってきた また しばしば 同 一 患 者 で 良 い 効 果 と 悪 い 効 果 が 共 存 することも 明 らかになってきた 8.ほとんどの 有 効 な 治 療 は 費 用 の 節 約 にはならないが cost-effective である 新 たに 開 発 された 治 療 はそれがいかに 有 効 な 治 療 であっても その 疾 患 を 根 治 させるこ とはめったにないので 通 常 はかかる 費 用 は 増 加 する したがって 正 しい 質 問 は この 治 療 により 費 用 が 節 約 できるか? ではなく この 治 療 は 余 分 の 費 用 に 見 合 うだけの 価 値 があるか? ということである したがって cost-effectiveness の 研 究 が 重 要 になってく る GUSTO-Ⅰ trial では 急 性 心 筋 梗 塞 に 対 して alteplase が 標 準 的 な 治 療 薬 である streptokinase と 比 べて 相 対 的 死 亡 率 を 15% 絶 対 的 死 亡 率 を 1% 低 下 させるとの 仮 説 の もとに 試 験 が 行 われた Alteplase は streptokinase に 比 べて 2,000 ドルも 高 価 であった

20 ため 疑 問 の 声 も 大 きかったが ほぼ 仮 説 通 りの 結 果 となり 患 者 当 たり 0.15 年 の 余 命 が 得 られた 当 初 この 結 果 はわずかなものとみられていたが 正 式 な cost-effectiveness 解 析 では 30,000 ドルで 1 年 の 余 命 が 得 られることが 判 明 した これは 人 工 透 析 によって 1 年 の 余 命 を 得 るのに 必 要 な 経 費 よりはるかに 少 ないものであった 9.ガイドライン 臨 床 試 験 の 目 的 は 患 者 にもっともよい 治 療 を 選 択 し 予 後 を 改 善 するための evidence を 提 供 することである 多 くの 臨 床 試 験 が 行 われるにつれて これらの evidence をもとにし たガイドラインが 種 々の 学 会 から 発 表 されるようになった H. 心 血 管 疾 患 領 域 の 臨 床 試 験 における 誤 解 誤 信 Swedberg [9]は 心 血 管 疾 患 領 域 の 臨 床 試 験 における 誤 解 誤 信 についての 総 説 で 次 のよ うに 述 べている 1. 前 向 き 無 作 為 対 照 試 験 (RCT)は 通 常 機 序 の 解 明 を 目 的 としていない RCT の 結 果 に 基 づく 機 序 の 解 明 は 通 常 困 難 で 誤 った 結 論 に 達 することが 多 い ILLUMINATE trial は 高 脂 血 症 患 者 を 対 象 に cholesterol ester transfer protein (CETP) 阻 害 剤 である torcetrapib によって HDL-cholesterol を 増 加 させることにより 予 後 が 改 善 するか 否 かを 調 べた 試 験 である 実 際 torcetrapib 投 与 群 では HDL-C が 72% 増 加 し LDL-C は 25% 低 下 した しかし torcetrapib 投 与 群 で 25%の 死 亡 率 ( 心 血 管 系 および 非 心 血 管 系 の 両 方 )の 増 加 を 認 めたため 試 験 は 早 期 に 終 了 となった torcetrapib 投 与 群 では 血 圧 の 上 昇 および 肝 機 能 障 害 をより 高 頻 度 に 認 めた Torcetrapib が 有 害 であった 機 序 は 種 々 推 定 されているが この 試 験 からその 機 序 を 解 明 することは 困 難 である MOXCOM trial は 慢 性 心 不 全 患 者 を 対 象 に 血 中 ノルアドレナリン 濃 度 を 低 下 させる moxonidine (imidazoline 受 容 体 刺 激 剤 )の 効 果 を 検 討 した 試 験 である Moxonidine 投 与 群 で 血 中 ノルアドレナリン 濃 度 は 有 意 に 低 下 したが 突 然 死 および 心 不 全 の 進 行 による 死 亡 の 両 方 が 増 加 したため 早 期 に 中 止 となった Moxonidine 投 与 群 で 死 亡 率 が 増 加 した 機 序 を 本 試 験 の 結 果 から 推 定 することは 困 難 である 2. 臨 床 試 験 により 因 果 関 係 を 確 定 することは 困 難 である C-reactive protein (CRP)は 心 血 管 疾 患 特 に 冠 動 脈 疾 患 との 強 い 関 連 が 指 摘 されている 一 方 で スタチンの 投 与 により CRP が 低 下 することが 報 告 されている JUPITER trial で は LDL-C は 正 常 (130mg/dl 以 下 )だが CRP は 高 値 (2g/l 以 上 )の 患 者 を 対 象 に rosuvastatin の 効 果 を 検 証 した rosuvastatin 投 与 群 では LDL-C および CRP ともに 有 意 に 低 下 し 一 次 エンドポイントも 44% 有 意 に 低 下 した この 試 験 の 結 果 より スタチンの 有 効 性 は CRP の 低 化 によるものであると 結 論 ずることができるであろうか? 答 えは 否 である

21 慢 性 心 不 全 例 において CRP は 上 昇 しており 予 後 に 関 係 していることが 報 告 されている また 心 不 全 においてはコレステロール 値 が 高 いほど 予 後 がよいことも 知 られている CORONA trial および GISSI-HF trial では 慢 性 心 不 全 患 者 を 対 象 に rosuvastatin の 有 効 性 を 検 討 した いずれの 試 験 においても LDL-C は 有 意 に 低 下 し HDL-C は 有 意 に 増 加 し た しかし 一 次 エンドポイントは 有 意 差 を 認 めなかった これらの 結 果 は 臨 床 試 験 の 結 果 を 因 果 関 係 に 基 づいて 説 明 することの 困 難 さを 示 してい る 3. 代 替 エンドポイント 真 の 代 替 エンドポイントは 試 験 結 果 を 反 映 するだけでなく 結 果 の 変 動 とともに 変 動 し なければならない しかし 代 替 エンドポイントが 結 果 を 反 映 していない 例 は 多 い 心 筋 梗 塞 後 の 患 者 ( 特 に 心 機 能 低 下 例 )で 心 室 性 期 外 収 縮 が 多 いと 予 後 が 悪 いことは 確 立 された 事 実 であった 一 方 Ⅰ 型 抗 不 整 脈 剤 の 投 与 により 心 室 性 期 外 収 縮 が 減 少 するこ とも 観 察 されていた CAST trial では 心 筋 梗 塞 後 の 患 者 で 心 室 性 期 外 収 縮 の 頻 度 が 多 く Ⅰ 型 抗 不 整 脈 剤 の 投 与 により 心 室 性 期 外 収 縮 が 減 少 した 症 例 を 対 象 にⅠ 型 抗 不 整 脈 剤 (encainide, flecainide, moricizine)の 効 果 を 検 証 した しかし 平 均 10 カ 月 の 経 過 観 察 後 に encainide および flecainide 投 与 群 で 死 亡 率 が placebo に 比 して 2.5 倍 増 加 したため 早 期 に 中 止 された 慢 性 心 不 全 患 者 の 予 後 規 定 因 子 の 一 つが 心 機 能 であることは 確 立 されている 強 心 剤 に より 心 機 能 が 改 善 することから PROMISE trial では 収 縮 能 の 低 下 した 心 不 全 患 者 を 対 象 に milrinone (phosphodiesterase inhibitor)の 効 果 を 検 証 した しかし milrinone 投 与 群 で 死 亡 率 が 28% 有 意 に 増 加 したため 早 期 に 中 止 となった 長 年 にわたって 血 圧 は 予 後 ( 特 に 脳 卒 中 )の 代 替 エンドポイントとして 確 立 していた 収 縮 期 血 圧 の 上 昇 がリスクの 上 昇 に 関 係 するだけでなく 血 圧 の 低 下 により 予 後 が 改 善 する ことも 認 められていた PROFESS 試 験 は 脳 梗 塞 患 者 を 対 象 に telmisartan の 効 果 を 検 討 し た 試 験 である Telmisartan 投 与 群 で 収 縮 期 血 圧 は 有 意 に 減 少 したにもかかわらず 脳 梗 塞 の 再 発 率 は placebo 群 と 有 意 差 を 認 めなかった 一 方 ACCOMPLISH trial では benazepril 投 与 例 を 対 象 し amlodipine と placebo を 比 較 した 36 ヶ 月 後 には 両 群 の 収 縮 期 血 圧 の 差 は 0.9mmHg しかなかったにもかかわらず エンドポイントは amlodipine 投 与 群 で 20% 有 意 に 低 下 した したがって 血 圧 低 下 による 予 後 の 改 善 は 代 替 エンドポイントとして 永 年 認 められていたにもかかわらず 最 近 の 試 験 結 果 は 代 替 エンドポイントとしての 血 圧 の 地 位 に 疑 問 を 投 げかけるものとなっている 笑 い 話 として 次 のようなものがある ある 人 が 手 の 指 が 黄 色 い 人 は 肺 がんが 多 いことに 気 付 いたしかし それは 紙 巻 きたばこを 吸 うと 指 が 黄 色 くなるためであって タバコが 肺 がんの 原 因 であった この 場 合 手 の 指 が 黄 色 いことが 代 替 エンドポイントである

22 4.Post-hoc analysis 多 くの CRT では 1 次 エンドポイントの 結 果 が 出 た 後 subgroup analysis が 行 われる しかし p<0.05 というのは 2 群 に 差 がある 確 率 が 1/20 以 下 ということなので 多 くの subgroup analysis が 行 われると 一 部 の 有 意 差 は 純 粋 に 偶 然 によるものになる 確 率 が 高 く なる ELITE study は 慢 性 心 不 全 患 者 を 対 象 に losartan(arb)と captoprol(ace 阻 害 剤 )の 安 全 性 を 血 清 クレアチニン 値 で 評 価 した 試 験 である 一 次 エンドポイントは 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかったが 死 亡 および 心 不 全 による 入 院 は losartan 群 で 32% 有 意 に 減 少 した 特 に 総 死 亡 は 46% 有 意 に 減 少 した また 突 然 死 も 36% 有 意 に 減 少 した しかし これらは 一 次 エンドポイントではなかったため これらを 一 次 エンドポイントとした ELITEⅡ study が 行 われた その 結 果 losartan 群 と captoprol 群 で 死 亡 率 に 有 意 差 を 認 めなかった PRAISE study は 重 症 の 慢 性 心 不 全 患 者 ( 駆 出 率 <30%)を 対 象 に amlodipine の 効 果 を 検 証 した 試 験 である 一 次 エンドポイントの 死 亡 および 主 要 心 血 管 事 故 による 入 院 は placebo と 比 べて 有 意 差 を 認 めなかったが 死 亡 率 は amlodipine 群 で 16% 低 下 した 特 に 非 虚 血 性 の 心 不 全 患 者 においては 46%の 有 意 の 死 亡 率 の 減 少 を 認 めた そこで 非 虚 血 性 の 重 症 心 不 全 患 者 を 対 象 にした PRAISEⅡ study が 行 われた しかし amlodipine 群 での 死 亡 率 は placebo 群 と 有 意 差 を 認 めなかった したがって post-hoc analysis は 仮 説 を 生 み 出 すためのデータであり 結 論 は 別 の CRT によって 確 認 する 必 要 があると 考 えられる 5. 臨 床 試 験 の 結 果 の 適 用 一 般 化 臨 床 試 験 は 除 外 基 準 等 により 限 定 された 患 者 を 対 象 にしている したがって 臨 床 試 験 の 結 果 が 一 般 臨 床 にどのくらい 適 応 できるかは 重 要 な 問 題 である 無 作 為 化 は internal validity に 対 しては 有 効 であるが external validity には 影 響 しない Registry は external validity について 有 用 な 情 報 を 与 えることができる また 多 くの 臨 床 試 験 は 観 察 期 間 が 限 られており その 治 療 の 長 期 的 効 果 についてはわ からないことがほとんどである CONSENSUS trisl の 観 察 期 間 は 6 カ 月 に 過 ぎないが 10 年 後 までの 経 過 観 察 の 結 果 も 報 告 された それによると enalapril は 平 均 生 存 期 間 を placebo に 比 べて 50% 増 加 させた SOLVD trial も 当 初 の 観 察 期 間 終 了 後 さらに 9 年 間 の 経 過 観 察 が 行 われ enalapril 投 与 により 平 均 生 存 期 間 が 9 カ 月 延 長 した 多 くの PCI の 試 験 は 観 察 期 間 が 6~12 か 月 であるが 対 象 患 者 の 平 均 余 命 は 13 年 であ る したがって このような 短 い 観 察 期 間 で 治 療 の 長 期 効 果 を 保 証 することはできないと 考 えられる 6. まとめ 心 血 管 疾 患 を 対 象 とする 多 くの 臨 床 試 験 が 行 われてきたが 新 しい 治 療 が placebo あるい

23 は 以 前 の 治 療 と 比 べてより 有 用 であったと 証 明 できたものは 必 ずしも 多 くない 逆 に 新 し い 治 療 が placebo あるいは 以 前 の 治 療 と 比 べ 有 害 であった 試 験 も 少 なからず 存 在 する し かし 有 害 な 結 果 であった 臨 床 試 験 は 有 効 な 結 果 であった 試 験 に 比 べて 発 表 される 機 会 が 明 らかに 少 なく 発 表 された 場 合 も 試 験 終 了 後 かなり 時 間 が 経 過 した 後 に 発 表 されるこ とが 多 い(publication bias) したがって 適 切 な 臨 床 試 験 のプロトコールを 立 案 することが 非 常 に 重 要 であるとい える I. 臨 床 試 験 についての 私 見 1. 典 型 的 な 薬 剤 の 有 効 性 の 研 究 の 進 行 過 程 よくある 薬 剤 の 有 効 性 の 研 究 の 進 行 過 程 は 次 のようなものである ある 疾 患 についての 複 数 の 疫 学 的 研 究 より ある 物 質 薬 剤 が 有 効 と 仮 説 推 定 される この 仮 説 をもとに 少 数 例 を 対 象 とした pilot study が 行 われる いくつかの small study が 出 たところで meta-analysis が 行 われる Meta-analysis でもその 薬 剤 が 有 効 であった そこで 大 規 模 な prospective randomized trial が 組 まれる その 結 果 はその 薬 剤 は placebo と 有 意 差 がな く 無 効 であることが 判 明 した 非 常 に 多 くの 治 療 でこのような 流 れがみられる その 理 由 は 何 か? Contrast-induced acute kidney injury に 対 する N-acetylcystein (NAC)の 予 防 効 果 や 急 性 心 筋 梗 塞 に 対 するマグネシウムの 効 果 はその 典 型 例 である( 詳 細 は 第 2 章 A-9 および B-4 を 参 照 ) NAC については Vaitkus らの 論 文 があり NAC の 研 究 おいては 常 に publication bias が 存 在 し それが meta-analysis によって 増 強 されたと 述 べている つまり 人 は 常 に 先 入 観 にとらわれており 客 観 的 なものの 見 方 をすることは 非 常 に 困 難 であることを 示 唆 しているものと 考 えられる まさに 本 書 の 扉 に 掲 げたユリウス カ エサル シーザーの 次 の 言 葉 通 りである 人 間 ならば 誰 にでも すべてが 見 えるわけではない 多 くの 人 は 自 分 が 見 たいと 欲 する 現 実 しか 見 ていない 2. 臨 床 試 験 には 対 照 群 が 必 ず 必 要 である 先 に 述 べた 造 影 剤 による contrast-induced acute kidney injury による 血 清 クレアチニン の 増 加 は 造 影 剤 を 使 用 していない 症 例 においても 同 等 の 頻 度 で 発 症 していることが 報 告 されている( 第 2 章 A-9 参 照 ) バイパス 術 後 には 認 知 能 力 が 低 下 することが 以 前 から 認 識 されており pump brain とい う 名 称 があった しかし 短 期 間 の 認 知 能 力 の 低 下 については off-pump バイパスと on-pump バイパスでの 頻 度 に 有 意 差 がないこと また 全 身 麻 酔 下 の 非 心 臓 手 術 において も 軽 度 の 認 知 能 力 の 低 下 が 認 められることより 人 工 心 肺 の 関 与 は 否 定 的 となった 長 期

24 の 認 知 能 力 の 低 下 については 最 初 の 研 究 には 対 照 群 がなかったため 手 術 を 受 けない 症 例 を 対 照 とした 試 験 が 行 われた その 結 果 バイパス 手 術 を 受 けた 患 者 と 冠 動 脈 疾 患 はあ るが 手 術 を 受 けていない 患 者 の 認 知 能 力 の 低 下 に 有 意 差 を 認 めなかった( 第 2 章 A-10 参 照 ) このように 対 照 群 を 設 定 していないために 誤 った 結 論 に 達 していることは 珍 しくない 3. 臨 床 試 験 では 一 般 に 重 症 例 を 対 象 に 治 療 効 果 を 検 討 する 一 般 には 重 症 例 ほど 治 療 効 果 が 出 やすい つまり 試 験 結 果 で 有 意 差 が 出 る 可 能 性 が 高 い 重 症 例 での 有 効 性 が 証 明 されると 次 第 に 軽 症 例 を 対 象 として 治 療 効 果 があるか 否 かを みていく 最 後 には 一 見 健 常 人 と 思 われる 人 まで 対 象 にしていく JUPITER はその 1 例 である 4. 臨 床 試 験 を 評 価 するに 際 しての 注 意 点 臨 床 試 験 を 評 価 するに 際 しては いくつかの 注 意 が 必 要 である まず 対 象 患 者 の 臨 床 背 景 をみる 次 に 治 療 効 果 を 見 る 場 合 対 照 群 のイベント 発 症 率 をよくみる 必 要 がある イ ベント 発 症 率 が 高 ければ 対 象 例 はより 重 症 例 であり 通 常 は 薬 剤 の 効 果 治 療 効 果 も 大 き いはずである また intention-to-treat analysis では 実 際 に 行 われた 治 療 の 割 合 をみる 必 要 がある その 際 経 過 観 察 期 間 も 重 要 である 短 期 間 で 有 意 差 があっても 長 期 間 の 経 過 でその 効 果 が 失 われる 場 合 もあるし 逆 に 早 期 には 有 意 差 がないものの 長 期 間 の 経 過 で 治 療 効 果 がでてくる 場 合 もある 試 験 間 の 比 較 をする 場 合 にも まず 対 象 症 例 の 比 較 が 必 要 である 通 常 は 対 象 患 者 が 同 様 ではなく( 年 齢 性 差 等 ) 基 礎 疾 患 ( 冠 動 脈 疾 患 や 心 筋 梗 塞 の 頻 度 等 )も 異 なることが 多 い 多 くの 後 ろ 向 き 研 究 前 向 き 非 無 作 為 研 究 前 向 き 無 作 為 研 究 のサブ 解 析 はしばしば 大 規 模 前 向 き 無 作 為 試 験 の 結 果 とは 一 致 しない これらの 研 究 結 果 は 仮 説 を 生 み 出 すため のデータとはなるが ある 治 療 が 有 効 であることを 証 明 するものではない 5. 多 くの 臨 床 試 験 の 相 対 的 リスク 減 少 効 果 は 大 きくない 多 くの 臨 床 試 験 の 相 対 的 リスク 減 少 効 果 は 一 般 的 な 印 象 よりも 少 なく 10~20% 程 度 で ある 絶 対 的 リスク 減 少 効 果 は 2~3% 程 度 のことも 多 い 心 房 細 動 の warfarin による 脳 塞 栓 予 防 効 果 ( 相 対 的 リスク 減 少 効 果 は 67%)は 例 外 である 個 々の 医 師 が 治 療 する 患 者 数 は 限 界 があるので この 薬 剤 の 効 果 を 実 感 することは 困 難 である 我 々は 何 となく ある 薬 剤 を 使 用 しようすると 死 亡 や 心 血 管 事 故 が 起 こらないような 印 象 を 持 っているが 実 際 の 予 後 改 善 効 果 はかなり 少 なく リスクは residual risk として 残 る したがって 数 種 類 の 薬 剤 の 併 用 により 予 後 の 改 善 を 図 る 必 要 がある 6. EBM の 時 代 の 問 題 点

25 EBM の 時 代 では 早 い 者 勝 ち 早 く 発 表 したものが 勝 ちで 早 くデータを 発 表 したものが 評 価 される たとえ 後 に 正 しくない 結 果 であったとしても 先 に 臨 床 試 験 を 行 ったもの が 勝 ちという 側 面 がある また EBM は 一 種 のプラグマティズム つまり 物 事 の 真 理 を 実 際 の 経 験 の 結 果 により 判 断 し 効 果 のあるものは 真 理 であるとする 考 え 方 である データ(evidence)が 先 にでて その 結 果 を 説 明 できる 理 論 が 正 しいとする 時 代 である 以 前 の 実 験 データ 等 をもとにして 理 論 を 構 築 し 臨 床 試 験 で 確 かめるという 方 法 とは 対 象 的 である 文 献 1. Ioannidis JPA, Haidich AB, Pappa M, et al. Comparison of evidence of treatment effects in randomized and nonrandomized studies. JAMA 2001; 286: Kaul S, Diamond GA. Trial and error. How to avoid commonly encountered limitations of published clinical trials. J AM Coll Cardiol 2010; 55: 宮 原 英 夫 大 規 模 臨 床 試 験 の 必 要 性 とその 解 析 法 呼 と 循 1993; 41: 上 嶋 健 治 ほか 循 環 器 専 門 医 2011;19: Gøtzsche PC, Hróbjartsson A, Marić K, Tendal B. Data extraction errors in meta-analyses that uses standardized mean differences. JAMA 2007; 298: 上 島 弘 嗣 循 環 器 専 門 医 2011;19: Superko HR Circulation 2008; 117: Califf RM, DeMets DL. Principles from clinical trials relevant to clinical practice: PartⅠCirculation 2002;106: Swedberg K. Fallacies in clinical cardiovascular trials. Heart 2009; 95:

26 第 1 章 臨 床 研 究 A. 安 定 型 冠 動 脈 疾 患 1. 心 筋 虚 血 の 重 要 性 心 筋 灌 流 イメージングによる 評 価 SPECT は 非 常 に evidence の 豊 富 な 検 査 法 であり PET とともに 心 筋 灌 流 を 評 価 した 多 くの 研 究 によって 心 筋 虚 血 の 重 要 性 が 示 されている Hachamovitch ら (2003)は 負 荷 心 筋 SPECT を 受 けた 10,627 例 を 1.9 年 間 経 過 観 察 した [1] 心 臓 死 は 1.4%に 認 めた SPECT が 正 常 例 では 内 科 的 治 療 の 方 が 血 行 再 建 術 よりも 心 臓 死 は 低 かった 軽 度 虚 血 (10% 未 満 ) 例 では 心 臓 死 は 内 科 的 治 療 と 血 行 再 建 術 で 有 意 差 を 認 めなかった 中 等 度 以 上 (10% 以 上 )の 虚 血 では 血 行 再 建 術 の 方 が 内 科 的 治 療 よりも 心 臓 死 は 少 なかった Safely ら (2011)は PCI 前 後 で SPECT または PET を 施 行 した 慢 性 完 全 閉 塞 例 の 301 例 を 対 象 に 検 討 を 行 った [2] 虚 血 の 程 度 は PCI 前 の 13.1±11.9%から PCI 後 は 6.9±6.5% (p<0.001)に 有 意 に 減 少 した 全 体 では 53.5%の 例 で 虚 血 の 改 善 を 認 めた ROC curve で は 12.5%の 心 筋 虚 血 が PCI 後 の 虚 血 の 改 善 を 最 も 良 好 に 予 測 できる 値 であった 心 筋 虚 血 が 6.25% 以 下 の 症 例 では PCI 後 に 心 筋 虚 血 の 程 度 が 悪 化 していた さらに 心 筋 虚 血 が 改 善 した 群 は 改 善 しなかった 群 に 比 べ MACE が 有 意 に 少 なく (18.6% 対 28.6%, p=0.042) 6 年 後 の 生 存 率 (87% 対 78%, p=0.018)も 有 意 に 高 値 であった 他 の 多 くの 研 究 も 同 様 の 結 果 を 報 告 しており 10~12% 以 上 の 心 筋 虚 血 を 有 する 症 例 が 血 行 再 建 術 の 適 応 になると 考 えられる 血 流 予 備 量 比 (Fractional Flow Reserve, FFR)の 有 用 性 従 来 冠 動 脈 の 狭 窄 度 は 冠 動 脈 造 影 で 評 価 されており 狭 窄 度 50% 以 上 が 有 意 狭 窄 とさ れてきた これは Gould の 提 唱 した coronary flow reserve (CFR)の 概 念 によるものであ る [3] つまり 安 静 時 に 冠 動 脈 の 血 流 が 減 少 するのは 狭 窄 度 が 90% 以 上 になった 場 合 だ が 充 血 状 態 ( 冠 血 流 が 最 大 になったとき)では 狭 窄 度 が 50% 以 上 で 冠 血 流 が 減 少 するとい う 動 物 実 験 が 基 礎 になっている しかし 冠 動 脈 造 影 による 狭 窄 度 の 評 価 はしばしば 不 正 確 であることが 指 摘 されている この 理 由 は 主 に 冠 動 脈 造 影 は lumenography であり 血 管 壁 の 情 報 は 得 られないことによ る つまり 動 脈 硬 化 に 伴 う coronary remodeling の 存 在 や 動 脈 硬 化 がび 慢 性 に 起 こるこ とが 冠 動 脈 造 影 の 限 界 の 主 な 要 因 であるとされている これに 対 して 冠 動 脈 狭 窄 度 の 機 能 的 な 評 価 法 として FFR という 概 念 が 1995 年 に 登 場 し 現 在 では 広 く 受 け 入 れられている FFR の 概 念 FFR は 狭 窄 存 在 下 の 充 血 血 流 量 と 同 血 管 が 完 全 に 正 常 であると 仮 定 した 場 合 の 充 血 血 流

27 量 との 比 である [4] つまり 狭 窄 の 存 在 にもかかわらず 維 持 されている 最 大 血 流 の 分 画 を 示 す 次 の 式 で 計 算 される Pd FFR P a Pa: 最 大 充 血 時 の 平 均 動 脈 圧 Pd: 最 大 充 血 時 の 平 均 末 梢 冠 動 脈 圧 一 般 に FFR<0.75 では 心 筋 虚 血 が 誘 発 され FFR>0.80 では 虚 血 が 誘 発 されない FFR0.75~0.80 はグレイゾーンと 考 えられている 中 等 度 狭 窄 冠 動 脈 造 影 では 軽 度 の 狭 窄 や 高 度 の 狭 窄 に 対 しては visual な 評 価 は 定 量 的 な 評 価 と 比 べ てもかなり 正 確 であるが 中 等 度 狭 窄 に 対 しては 非 常 に 不 正 確 であることが 報 告 されてい る Bech ら (1998)は FFR が 0.75 以 上 であった 100 例 を 18±13 ヶ 月 経 過 観 察 した [5] 心 事 故 は 8 例 で 認 め 標 的 血 管 で 起 こった 例 は 4 例 であった DEFER (2001)では PTCA 予 定 の 325 例 を 対 象 とし FFR が 0.75 以 上 の 181 例 は 無 作 為 に PTCA 延 期 群 と PTCA 施 行 群 に 分 けた [6] FFR が 0.75 以 下 の 144 例 は PTCA を 行 った 2 年 後 の 心 事 故 は PTCA 延 期 群 が 11.1%で PTCA 施 行 群 の 16.7%と 有 意 差 を 認 め なかった FFR<0.75 の PTCA 施 行 群 の 心 事 故 は 22.6%で 有 意 に 多 かった Pijls ら (2007) は DEFER study の 5 年 後 の 結 果 を 報 告 している [7] 心 事 故 回 避 生 存 率 は FFR 正 常 で PCI 非 施 行 例 は 80% FFR 正 常 で PCI 施 行 例 は 73%で 有 意 差 を 認 めなかった 心 臓 死 心 筋 梗 塞 の 頻 度 は 各 々3.3% 7.9%であり 有 意 差 を 認 めなかった 中 等 度 狭 窄 病 変 を 対 象 とした 8 つの 試 験 (n=24~150 例 )では 11~29 ( 平 均 16.3)か 月 の 追 跡 期 間 で 心 事 故 は 8~21% ( 平 均 11%)であり 平 均 の 年 間 心 事 故 率 は 5.7%であった [8] また 年 間 の hard event 率 は 1%であった また Nam ら (2010)は 中 等 度 狭 窄 病 変 を 有 する 167 例 を 対 象 に FFR-guided PCI 群 と IVUS-guided PCI 群 を 比 較 した [9] cutoff 値 は FFR は 0.80 IVUS は 断 面 積 4.0 mm2 とし た 狭 窄 度 病 変 長 は 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかったが PCI 施 行 率 は 33.7% 対 91.5% (p<0.001)で FFR-guided PCI 群 で 有 意 に 少 なかった しかし MACE は 3.6% 対 3.2%で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった Hodgson らは editorial comment で If you want to stent do IVUS! と 題 している 左 主 幹 部 病 変 左 主 幹 部 狭 窄 は 通 常 50% 以 上 の 狭 窄 があると CABG の 適 応 とされている しかし 実 際 には 50% 前 後 の 狭 窄 の 場 合 CABG の 適 応 の 判 断 に 迷 う 症 例 が 少 なくない 左 主 幹 部 狭 窄 の 中 等 度 狭 窄 の 場 合 次 のような 問 題 点 がある 1) QCA による% 狭 窄 度 の 評 価 は 不 正 確 なことが 多 い 2) もし 有 意 狭 窄 でなけば バイパス グラフトが 閉 塞 してしまうおそれがあり 不 必 要 な バイパス 手 術 を 行 うことになる

28 3) 左 主 幹 部 狭 窄 が 有 意 でなく 冠 動 脈 の 他 の 部 位 に 有 意 狭 窄 が 存 在 する 場 合 その 部 位 へ の PCI が 最 も 適 切 な 治 療 である 4) 心 筋 シンチなどの 非 観 血 的 な 検 査 では 左 主 幹 部 狭 窄 による 心 筋 虚 血 と 他 の 部 位 の 狭 窄 による 虚 血 の 区 別 がしばしば 困 難 である Bech ら (2001)は 中 等 度 の 左 主 幹 部 狭 窄 54 例 を 対 象 に FFR 0.75 の 24 例 (44%)は 内 科 治 療 を FFR<0.75 の 30 例 (56%)はバイパス 手 術 を 行 った [10] 3 年 後 の 生 存 率 は 内 科 群 100% 外 科 群 97%で 有 意 差 を 認 めなかった 無 事 故 生 存 率 も 内 科 群 76% 外 科 群 83% で 有 意 差 を 認 めなかった Courtis ら (2009)は 142 例 の 中 等 度 の 左 主 幹 部 狭 窄 例 を 対 象 に FFR<0.75 の 症 例 には 血 行 再 建 術 を FFR>0.80 の 症 例 には 内 科 治 療 を FFR が 0.75~0.80 の 症 例 には 総 合 的 に 治 療 方 針 を 決 定 した [11] その 結 果 60 例 は 血 行 再 建 術 を 82 例 は 内 科 治 療 を 受 けた 14 ±11 ヶ 月 の 経 過 観 察 を 行 い 心 事 故 は 血 行 再 建 術 群 7% 内 科 治 療 群 13%で 有 意 差 を 認 めなかった 心 臓 死 心 筋 梗 塞 は 血 行 再 建 術 群 7% 内 科 治 療 群 6%で 有 意 差 を 認 めなか った Hamilos ら (2009)は 213 例 の 中 等 度 の 左 主 幹 部 狭 窄 例 を 対 象 に FFR 0.80 の 138 例 には 内 科 治 療 あるいは 他 の 狭 窄 の PCI( 非 手 術 群 )を FFR<0.80 の 75 例 にはバイパス 手 術 を 施 行 した( 手 術 群 ) [12] 狭 窄 度 が 50% 未 満 の 症 例 の 内 23%の 症 例 で FFR は 異 常 であっ た 5 年 生 存 率 は 非 手 術 群 89.8% 手 術 群 85.4%で 有 意 差 を 認 めなかった 5 年 後 の 心 事 故 回 避 生 存 率 は 非 手 術 群 74.2% 手 術 群 82.8%で 有 意 差 を 認 めなかった したがって FFR が 以 上 であれば 血 行 再 建 術 を 安 全 に defer することができ ることが 示 された び 慢 性 病 変 多 くの 研 究 により 冠 動 脈 造 影 による 評 価 ではび 慢 性 病 変 を 過 小 評 価 してしまうことが 報 告 されている び 慢 性 病 変 は 治 療 困 難 であり PCI の 適 応 についても 判 断 が 困 難 なことが 多 い 実 際 には 心 筋 虚 血 の 客 観 的 な 証 明 なしに PCI が 行 なわれていることも 少 なくない また び 慢 性 病 変 に 対 する PCI の 合 併 症 や 再 狭 窄 の 頻 度 は 他 の 病 変 に 比 べて 高 いことが 報 告 されている Full-metal jacket になるリスクも 高 い 冠 内 圧 測 定 により2つの 圧 曲 線 パターンが 認 識 でき 適 切 な 治 療 法 が 選 択 できる Pressure drop のパターンより 2 つのパターンに 分 けられる 1) Abrupt pressure drop pattern: 大 部 分 (75% 以 上 )の 圧 差 が 1 ないし 2 点 で 生 じているパターン 2) Gradual pressure drop pattern: 圧 の 低 下 が 冠 動 脈 全 体 にわたり 徐 々に 生 じているパターン 前 者 のパターンであれば PCI や CABG の 血 行 再 建 術 の 適 応 があると 考 えられる 後 者 の パターンであれば 血 行 再 建 術 の 適 応 は 乏 しく 強 力 な 内 科 治 療 (スタチンを 含 む)とライ フスタイルの 改 善 が 適 応 と 考 えられる 岩 崎 ら (2011)は 83 例 の 左 前 下 行 枝 のび 慢 性 病 変 例 を 対 象 に 冠 内 圧 測 定 を 施 行 したとこ ろ abrupt pressure drop pattern を 47 例 (57%)に gradual pressure drop pattern を

29 36 例 (43%)に 認 めた [13] 前 者 は 25 例 が PCI を 13 例 がバイパス 手 術 を 受 けた 後 者 は 5 例 はバイパス 手 術 を 受 け 残 りの 31 例 は 強 力 な 内 科 治 療 とライフスタイルの 改 善 を 行 った 観 察 期 間 は 14.3±4.6 ヶ 月 であった 前 者 では 94%で 狭 心 症 症 状 の grade が 改 善 し た 後 者 では 47%で grade の 改 善 を 認 めた このように び 慢 性 病 変 に 対 しても 冠 内 圧 測 定 は 非 常 に 有 用 である 冠 内 圧 測 定 により PCI による 比 較 的 限 局 した 範 囲 の 治 療 が 可 能 な abrupt pressure drop pattern を 同 定 する ことができる 多 枝 病 変 Botman ら (2004)は 150 例 の 多 枝 病 変 例 を 対 象 に 381 枝 で FFR を 測 定 した [14] 3 枝 とも FFR<0.75 あるいは 左 前 下 行 枝 を 含 む 2 枝 で FFR<0.75 であれば CABG を 施 行 し た(CABG 群 ) 1 枝 あるいは 2 枝 ( 左 前 下 行 枝 を 含 まない)の FFR<0.75 であれば PCI を 施 行 した(PCI 群 ) その 結 果 87 例 が CABG を 63 例 が PCI を 受 けた 2 年 後 の 心 事 故 回 避 生 存 率 は CABG 群 74% PCI 群 72%で 有 意 差 を 認 めなかった 狭 心 症 消 失 率 も CABG 群 84% PCI 群 82%で 有 意 差 を 認 めなかった Berger ら (2005)は 102 例 の 多 枝 病 変 例 を 対 象 に 検 討 した [15] 全 例 少 なくとも 1 枝 は PCI を 施 行 し 少 なくとも 1 枝 は FFR 0.75 のため PCI を 施 行 しなかった その 結 果 113 枝 に PCI を 施 行 し 施 行 前 の FFR は 0.57±0.13 であった 127 枝 は PCI を 施 行 しな かった(FFR は 0.86±0.06) 心 事 故 を 12 ヵ 月 後 に 9% 36 ヵ 月 後 に 13% 認 めた 心 事 故 は 22 枝 に 起 因 しており PCI 施 行 枝 が 14 枝 (63.6%) PCI 非 施 行 枝 が 8 枝 (36.4%)であった FAME (2009)では 1,005 例 の 多 枝 病 変 例 を 対 象 に CAG 群 ( 目 測 で 50% 以 上 の 狭 窄 を 認 める 病 変 に DES を 植 込 む)と FFR 群 (FFR<0.80 の 病 変 にのみ DES を 植 込 む)を 比 較 した [16] 使 用 ステント 数 は 2.7±1.2 個 対 1.9±1.3 個 (p<0.001)で FFR 群 で 有 意 に 少 なかっ た 造 影 剤 量 入 院 日 数 費 用 も FFR 群 で 有 意 に 少 なかった 1 年 後 の 心 事 故 ( 死 亡 心 筋 梗 塞 再 血 行 再 建 )は 18.3% 対 13.2% (p=0.02)で FFR 群 で 有 意 に 少 なかった 死 亡 心 筋 梗 塞 は 11.1% 対 7.3% (p=0.04)で FFR 群 で 有 意 に 少 なかった 1 年 後 の 狭 心 症 消 失 率 は 78% 対 81%で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった また 2 年 後 の 心 事 故 は 22.4% 対 17.9% (p =0.08)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった [17] 死 亡 心 筋 梗 塞 は CAG 群 12.9% FFR 群 8.4% (p=0.02)で FFR 群 で 有 意 に 少 なかった 再 血 行 再 建 術 は 12.7% 対 10.6%で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった Tonino (2010)らは FAME の FFR 群 の 1,329 病 変 を 狭 窄 度 が 50-70% 71-90% 91-99% の 3 群 に 分 けたところ FFR<0.80 の 症 例 は 各 々35% 80% 96%であり FFR 群 の 509 例 のうち FFR<0.80 の 多 枝 病 変 例 は 46%に 過 ぎなかったと 報 告 している [18] また PCI を 施 行 しなかった 513 例 を 経 過 観 察 したところ 病 変 が 進 行 して PCI を 施 行 した 例 は 3.2% 後 に 心 筋 梗 塞 を 発 症 した 例 は 0.2%であった [15] このように FAME の 種 々の 解 析 結 果 は ischemia-guided PCI は stenosis-guided PCI に 勝 るという 概 念 を 強 く 支 持 していると 考 えられる

30 Kim (2011)らは 多 枝 病 変 例 の 1,914 例 を 対 象 に 完 全 血 行 再 建 例 (n=917)と 不 完 全 血 行 再 建 例 (n=997)を 比 較 した [19] DES 植 込 み 例 が 1,400 例 バイパス 手 術 例 が 514 例 であっ た 観 察 期 間 は 5 年 であった 死 亡 は 8.9% 対 8.9% (p=0.80)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなか った 死 亡 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 は 12.1% 対 11.9% (p=0.81)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかっ た 死 亡 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 再 血 行 再 建 術 は 30.3% 対 22.1% (p=0.32)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった これは 解 剖 学 的 な 血 行 再 建 術 の 限 界 を 示 すものであり 機 能 的 な 血 行 再 建 術 の 有 用 性 を 示 す FAME を 支 持 する 報 告 である Overview FFR による 研 究 と SPECT PET による 研 究 をまとめると 冠 動 脈 疾 患 の 予 後 を 決 める のは 冠 動 脈 狭 窄 度 ではなく 心 筋 虚 血 の 有 無 であると 結 論 できる したがって 広 範 な 冠 動 脈 疾 患 で 中 等 度 ~ 高 度 の 心 筋 虚 血 を 有 する 患 者 に 対 しては 血 行 再 建 術 は 症 状 QOL 運 動 能 を 改 善 し 死 亡 を 予 防 すると 考 えられる 重 要 なのは 血 行 再 建 術 か 適 切 な 内 科 的 治 療 かではなく どのような 患 者 にどのような 時 期 に 血 行 再 建 術 を 行 うのが 適 切 なのかということである 文 献 1. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD, Cohen I, Berman DS. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation 2003; 107: Safley DM, Koshy S, Grantham A, et al. Changes in myocardial ischemic burden following percutaneous coronary intervention of chronic total occlusion. Cathet Cardiovasc Interv 2011; 78: Gould KL, Lipscomb K. Effects of coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance. Am J Cardiol 1974; 34: Pijls NHJ, de Bruyne B, Peels K, et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary artery stenosis. N Engl J Med 1996; 334: Bech GJW, de Bruyne B, Bonnier HJRM, et al. Long-term follow-up after deferral of percutaneous transluminal coronary angioplasty of intermediate stenosis on the basis of coronary pressure measurement. J Am Coll Cardiol 1998; 31: Bech GJW, de Bruyne B, Pijls NHJ, et al. Fractonal flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis. A randomized trial. Circulation 2001; 103:

31 7. Pijls NHJ, van Schaardenburgh P, Manoharan G, et al. Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant senosis. 5-year follow-up of the DEFER study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: Kern MJ, Lerman A, Bech JW, et al. Physiological assessment of coronary artery disease in the cardiac catheterization laboratory. A scientific statement from the American Heart Association Committee on Diagnostic and Interventional Cardiac Catheterization, Council on Clinical Cardiology. Circulation 2006; 114: Nam CW, Yoon HJ, Cho YK, et al. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3: Bech GJW, Droste H, Pijls NHJ, et al. Value of fractional flow reserve in making decisions about bypass surgery for equivocal left main coronary artery disease. Heart 2001; 86: Courtis J, Rodës-Cabau J, Larose E, et al. Usefulness of coronary fractional flow reserve measurements in guiding clinical decisions in intermediate or equivocal left main coronary stenoses. Am J Cardiol 2009; 103: Hamilos M, Muller O, Cuisset T, et al. Long-term clinical outcome after fractional flow reserve-guided treatment in patients with angiographically equivocal left main coronary artery stenosis. Circulation 2009; 120: Iwasaki K, Matsumoto T. Coronary pressure measurement identifies patients with diffuse coronary artery disease who benefit from coronary revascularization. Coron Artery Dis 2011; 22: Botman KJ, Pijls NHJ, Bech JW, et al. Percutaneous coronary intervention or bypass surgery in multivessel disease? A tailored approach based on coronary pressure measurement. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63: Berger A, Botman KJ, MacCarthy PA, et al. Long-term clinical outcome after fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention in patients with multivessel disease. J Am Coll Cardiol 2005; 46: The FAME study investigators. Fractinal flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2009; 360: The FAME study investigators. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease. -year follow-up of the FAME (Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2010; 56: Tonino PAL, Fearon WF, de Bruyne B, et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study. Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation. J Am Coll Cardiol 2010; 55:

32 19. Kim YH, Park DW, Lee JY, et al. Impact of angiographic complete revascularization after drug-eluting stent implantation or coronary artery bypass graft surgery for multivessel coronary artery disease. Circulation 2011; 123: DEFER Deferral versus Performance of PTCA in patients without Documented Ischemia FAME Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation 2. 冠 動 脈 疾 患 に 対 する 抗 血 小 板 剤 の 効 果 抗 血 小 板 剤 の 単 剤 投 与 Antithrombotic Trialists Collaboration (2002) [1]ではハイ リスク 患 者 を 対 象 に 287 の 試 験 の collaborative meta-analysis を 行 った 135,000 例 は 抗 血 小 板 剤 と 対 照 群 を 比 較 し たもの 77,000 例 は 抗 血 小 板 剤 間 の 比 較 であった その 結 果 重 症 血 管 事 故 である 血 管 死 非 致 死 性 心 筋 梗 塞 非 致 死 性 脳 卒 中 は 約 1/4 減 少 した 血 管 死 は 1/6 非 致 死 性 心 筋 梗 塞 は 1/3 非 致 死 性 脳 卒 中 は 1/4 減 少 した 重 症 血 管 事 故 の 絶 対 的 減 少 数 は 陳 旧 制 心 筋 梗 塞 で は 1,000 例 に 2 年 間 投 与 して 36 例 急 性 心 筋 梗 塞 では 1,000 例 に 1 カ 月 投 与 して 38 例 脳 卒 中 一 過 性 脳 虚 血 発 作 では 1,000 例 に 2 年 間 投 与 して 36 例 急 性 期 の 脳 卒 中 では 1,000 例 に 3 週 間 投 与 して 9 例 安 定 型 狭 心 症 末 梢 血 管 疾 患 心 房 細 動 では 1,000 例 に 2 年 間 投 与 して 22 例 であった すべての 群 で 抗 血 小 板 剤 によって 得 られる 効 果 は 主 要 な 出 血 事 故 のリスクを 上 回 っていた Antithrombotic Trialists Collaboration (2009) [2]では aspirin の 一 次 および 2 次 予 防 効 果 の meta-analysis を 行 った 一 次 予 防 試 験 は 6 試 験 低 リスクの 患 者 95,000 例 を 対 象 に 二 次 予 防 試 験 は 16 試 験 ハイ リスクの 43,000 例 を 対 象 に Aspirin 群 と 対 照 群 を 比 較 し た 一 次 予 防 試 験 では 重 症 血 管 事 故 である 血 管 死 非 致 死 性 心 筋 梗 塞 非 致 死 性 脳 卒 中 は 0.51% 対 0.57% (p=0.0001)で aspirin 群 で 12% 有 意 に 減 少 した これは 主 に 非 致 死 性 心 筋 梗 塞 の 低 下 によるもの (0.18% 対 0.23%, p<0.0001)であり 非 致 死 性 脳 卒 中 (0.20% 対 0.21%, p=0.4)および 血 管 死 (0.19% 対 0.19%, p=0.7)は 有 意 差 を 認 めなかった 主 要 消 化 管 出 血 および 頭 蓋 外 出 血 は 0.10% 対 0.07% (p<0.0001)で aspirin 群 で 有 意 に 多 かった 二 次 予 防 試 験 では 重 症 血 管 事 故 は 6.7% 対 8.2% (p<0.0001)で aspirin 群 でさらに 有 意 に 減 少 し た 冠 動 脈 事 故 (4.3% 対 5.3%, p<0.0001)および 脳 卒 中 (2.08% 対 2.54%, p=0.002)はaspirin 群 で 有 意 に 減 少 し 脳 出 血 は 有 意 に 増 加 しなかった Overview Aspirin の 一 次 予 防 効 果 はわずかで 出 血 性 合 併 症 の 増 加 と 相 殺 される 二 次 予 防 効 果 は 明 らかで 使 用 すべき 薬 剤 といえる

33 抗 血 小 板 剤 の 併 用 CURE (2001) [3]では 非 ST 上 昇 型 急 性 冠 症 候 群 患 者 12,562 例 を 対 象 に clopidogrel 群 と placebo 群 を 比 較 した 一 次 エンドポイントである 心 血 管 死 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 は 9.3% 対 11.4% (RR 0.80, 95%CI , p<0.001)で clopidogrel 群 で 有 意 に 減 少 した 二 次 エンドポイントである 心 血 管 死 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 不 耐 性 の 心 筋 虚 血 は 16.5% 対 18.8% (RR 0.86, p<0.001)で clopidogrel 群 で 有 意 に 減 少 した 大 出 血 は 3.7% 対 2.7% (RR 1.38, p=0.001)で clopidogrel 群 で 有 意 に 多 かったが 命 にかかわる 出 血 は 両 群 で 有 意 差 を 認 め なかった (2.1% 対 1.8%, p=0.13) PCI-CLARITY (2005) [4]では ST 上 昇 型 心 筋 梗 塞 で 血 栓 溶 解 療 法 を 受 けた 1,863 例 を 対 象 に clopidogrel 群 と placebo 群 を 比 較 した Clopidogrel 群 では 血 栓 溶 解 療 法 ~ 冠 動 脈 造 影 までの 2~8 日 間 clopidogrel を 投 与 した ステント 植 込 み 予 定 例 では clopidogrel を loading dose も 含 めて 投 与 した 一 次 エンドポイントである 30 日 後 の 心 血 管 死 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 は 3.6% 対 6.2% (OR 0.54, 95%CI , p=0.008)で clopidogrel 群 で 有 意 に 減 少 した PCI 前 の 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 も 4.0% 対 6.2% (OR 0.62, 95%CI , p=0.03)で clopidogrel 群 で 有 意 に 減 少 した 出 血 は 2.0% 対 1.9% (p>0.99)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めな かった CREDO (2002) [5]では 待 機 的 PCI 患 者 2,116 例 を 対 象 に clopidogrel 群 と placebo 群 を 比 較 した Clopidogrel 群 は PCI の 3~24 時 間 前 に clopidogrel 300mg を 投 与 し PCI 後 は 75mg/d を 12 カ 月 継 続 した Placebo 群 は PCI 後 28 日 間 のみ clopidogrel を 投 与 した 1 年 後 の 複 合 エンドポイントである 死 亡 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 は clopidogrel 群 で 26.9% (p=0.02) 有 意 に 減 少 した 28 日 後 の 死 亡 心 筋 梗 塞 緊 急 TVR は 両 群 で 有 意 差 を 認 めなか った (p=0.23) しかし PCI の6 時 間 以 上 前 に clopidogrel を 内 服 していた 群 では clopidogrel 群 で 38.6% (p=0.051) 低 下 していた 1 年 後 の 出 血 は 8.8% 対 6.7% (p=0.07)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった Bowry ら (2008) [6]は clopidogrel aspirin 併 用 群 と aspirin 単 独 群 を 比 較 した 8 試 験 91,744 例 を 対 象 に meta-analysis を 行 った その 結 果 急 性 冠 症 候 群 では 複 合 エンドポ イントである 死 亡 再 梗 塞 脳 卒 中 が clopidogrel aspirin 併 用 群 で 15% 有 意 に 減 少 した PCI 施 行 例 では 複 合 エンドポイントは 34% 有 意 に 減 少 した しかし 総 死 亡 は 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった また 1 カ 月 以 上 使 用 した 試 験 では 大 出 血 が clopidogrel aspirin 併 用 群 で 有 意 に 増 加 した CHARISMA (2006) [7]では 心 血 管 疾 患 患 者 か 複 数 のリスク ファクターを 有 する 患 者 の 15,603 例 を 対 象 に clopidogrel (75mg/d)+aspirin (75-162mg/d) 群 と placebo+aspirin 群 を 比 較 した 中 間 観 察 期 間 は 28 カ 月 であった 一 次 エンドポイントである 心 血 管 死 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 は 6.8% 対 7.3% (RR 0.93, 95%CI , p=0.22)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めな かった 虚 血 事 故 による 入 院 を 含 む 二 次 エンドポイントは 16.7% 対 17.9% (RR 0.92, 95%CI

34 , p=0.04)で clopidogrel +aspirin 群 で 有 意 に 少 なかった 重 症 の 出 血 は 1.7% 対 1.3% (RR 1.25, 95%CI , p=0.09)で 両 群 で 有 意 差 を 認 めなかった 心 血 管 疾 患 患 者 では 一 次 エンドポイントは 6.9% 対 7.9% (RR 0.88, 95%CI , p=0.046)で clopidogrel +aspirin 群 で 有 意 に 少 なかった 複 数 のリスク ファクターを 有 する 患 者 の 一 次 エンドポイントは 6.6% 対 5.5% (RR 1.2, 95%CI , p=0.20)で 両 群 で 有 意 差 を 認 め ず 心 血 管 死 は 3.9% 対 2.2% (p=0.01)で clopidogrel +aspirin 群 で 有 意 に 多 かった したがって clopidogrel と aspirin の 併 用 は 心 血 管 疾 患 患 者 では 有 用 な 傾 向 があり 複 数 のリスク ファクターを 有 する 患 者 では 有 害 の 傾 向 を 認 めた 心 血 管 死 心 筋 梗 塞 脳 卒 中 の 減 少 効 果 は clopidogrel と aspirin の 併 用 は aspirin 単 独 と 比 べて 有 用 とは 言 えな かった Overview 抗 血 小 板 剤 の 併 用 は 急 性 冠 症 候 群 や PCI では 有 効 であるが ハイ リスク 例 では 有 効 で はない CHARISMA や MATCH では 出 血 性 合 併 症 が 増 加 している また 脳 卒 中 や 一 過 性 脳 虚 血 発 作 でも 有 効 ではない 文 献 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324: Antithrombotic Trialists Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009; 373: The CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: CLARITY-TIMI 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics. JAMA 2005; 294: The CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 288: Bowry ADK, Brookhart A, Choudhry NK. Meta-analysis of the efficacy and safety of clopidogrel plus aspirin as compared to antiplatelet monotherapy for the prevention of vascular events. Am J Cardiol 2008; 101: The CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherethrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: