IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医

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1 2015 年 12 月 改 訂 ( 第 37 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 2013に 準 拠 して 作 成 剤 形 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 キプレス 錠 5mg :フィルムコーティング 錠 キプレス 錠 10mg :フィルムコーティング 錠 キプレス OD 錠 10mg : 口 腔 内 崩 壊 錠 キプレス チュアブル 錠 5mg : 裸 錠 キプレス 細 粒 4mg : 細 粒 剤 該 当 しない キプレス 錠 5mg :1 錠 中 にモンテルカストとして5mg 含 有 キプレス 錠 10mg :1 錠 中 にモンテルカストとして10mg 含 有 キプレス OD 錠 10mg :1 錠 中 にモンテルカストとして10mg 含 有 キプレス チュアブル 錠 5mg :1 錠 中 にモンテルカストとして5mg 含 有 キプレス 細 粒 4mg :1 包 中 にモンテルカストとして4mg 含 有 和 名 :モンテルカストナトリウム(JAN) 洋 名 :Montelukast Sodium(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 発 売 年 月 日 キプレス 錠 5mg 2008 年 1 月 25 日 2008 年 4 月 18 日 2008 年 4 月 18 日 キプレス 錠 10mg 2008 年 3 月 7 日 2008 年 6 月 20 日 ( 販 売 名 変 更 による) ( 販 売 名 変 更 による) 2001 年 8 月 31 日 キプレス OD 錠 10mg 2015 年 8 月 17 日 2015 年 12 月 11 日 2015 年 12 月 11 日 キプレス チュアブル 錠 5mg 2008 年 3 月 7 日 2008 年 6 月 20 日 ( 販 売 名 変 更 による) ( 販 売 名 変 更 による) 2001 年 8 月 31 日 キプレス 細 粒 4mg 2007 年 7 月 31 日 2007 年 9 月 21 日 2007 年 10 月 2 日 製 造 販 売 元 : 杏 林 製 薬 株 式 会 社 杏 林 製 薬 株 式 会 社 くすり 情 報 センター TEL 受 付 時 間 :9:00~17:00( 土 日 祝 日 を 除 く) 医 療 関 係 者 向 けホームページ 本 IFは2015 年 12 月 改 訂 の 添 付 文 書 (キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg 及 びキプレス OD 錠 10mg) 2015 年 2 月 改 訂 の 添 付 文 書 (キプレス チュアブル 錠 5mg) 及 び 2015 年 6 月 改 訂 の 添 付 文 書 (キプレス 細 粒 4mg)の 記 載 に 基 づき 作 成 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 にてご 確 認 下 さい

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとして インタビューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IFと 略 す)の 位 置 付 け 並 びにIF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 においてIF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 に とって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において 新 たなIF 記 載 要 領 2008が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008では IFを 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 すること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 のe-IFが 提 供 されることとなった 最 新 版 のe-IFは ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 ( pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html)から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-ifを 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせてe-IFの 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々のIFが 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 いIF 記 載 要 領 2013として 公 表 する 運 びとなった 2.IFとは IFは 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 け られる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 はIFの 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 されたIFは 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IFの 様 式 ] 1 規 格 はA4 版 横 書 きとし 原 則 として9ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りと する ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する

3 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するもの とし 2 頁 にまとめる [IFの 作 成 ] 1IFは 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IFに 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 したIF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとのIFの 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IFは 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IFの 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 にはIFが 改 訂 される 3.IFの 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDFファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 のIFについては 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 に 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IFの 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 やIF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 のMR 等 へ のインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IFの 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IFが 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IFの 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 ホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 で 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IFを 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IFは 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 して おかなければならない また 製 薬 企 業 は IFがあくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2013 年 4 月 改 訂 一 部 改 変 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 3 1. 販 売 名 3 2. 一 般 名 3 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 3 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 3 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 3 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 4 7.CAS 登 録 番 号 4 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 5 1. 物 理 化 学 的 性 質 5 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 5 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 6 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 6 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 7 1. 剤 形 7 2. 製 剤 の 組 成 8 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 8 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 9 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 溶 出 性 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 その 他 12 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 13 成 人 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 15 6 歳 以 上 小 児 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 22 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 25 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 27 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 39

5 4. 分 布 代 謝 排 泄 43 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 44 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 61 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 63 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 67 Ⅺ. 文 献 引 用 文 献 68 2.その 他 の 参 考 文 献 69 Ⅻ. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 71 ⅩⅢ. 備 考 74 その 他 の 関 連 資 料 74

6 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 気 管 支 喘 息 の 病 態 は 気 道 の 慢 性 炎 症 であり ロイコトリエンがその 病 態 に 深 く 関 与 している 従 って 気 管 支 喘 息 の 治 療 薬 として 抗 ロイコトリエン 薬 の 開 発 が 望 まれていた キプレス (モンテルカスト ナトリウム 以 下 モンテルカスト)は 気 管 支 喘 息 とロイコトリエンに 関 する 一 連 の 研 究 の 中 で 見 出 されたシステイニルロイコトリエンタイプ1 受 容 体 (Cys LT 1 受 容 体 )に 対 する 選 択 的 かつ 競 合 的 拮 抗 薬 であり 1 日 1 回 の 服 薬 で 有 効 な 喘 息 治 療 薬 の 経 口 剤 として 日 本 を 含 む 世 界 100ヵ 国 以 上 で 承 認 発 売 されている 本 邦 においては 2001 年 6 月 に 成 人 (キプレス 錠 10mg) 及 び6 歳 以 上 の 小 児 (キプレス チュアブル 錠 5mg)の 気 管 支 喘 息 に 対 する 適 応 を 取 得 し 2007 年 7 月 に1 歳 以 上 6 歳 未 満 (キプレス 細 粒 4mg)の 気 管 支 喘 息 に 対 して 適 応 を 取 得 した また 作 用 機 序 から 気 管 支 喘 息 の 症 状 に 対 する 効 果 だけでなく アレルギー 性 鼻 炎 の 症 状 を 改 善 する 可 能 性 があることから 服 用 が 容 易 で 高 い 有 効 性 及 び 安 全 性 を 有 する 新 たな アレルギー 性 鼻 炎 治 療 薬 を 開 発 し 日 本 においては2008 年 1 月 アレルギー 性 鼻 炎 ( 成 人 )の 治 療 薬 として キプレス 錠 10mgの 効 能 追 加 キプレス 錠 5mgの 新 剤 形 が 承 認 された さらに 水 なしでも 容 易 に 服 用 できる 口 腔 内 崩 壊 錠 (キプレス OD 錠 10mg)を 開 発 し 2015 年 8 月 に 承 認 された なお 2008 年 6 月 旧 名 キプレス 錠 10 キプレス チュアブル 錠 5は 医 薬 品 関 連 医 療 事 故 防 止 対 策 の 強 化 徹 底 について [ 平 成 16 年 6 月 2 日 付 け 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 長 通 知 ( 薬 食 発 第 号 )]の4 項 医 療 用 医 薬 品 の 販 売 名 の 取 扱 いについて に 基 づき 販 売 名 をキプレス 錠 10mg キプレス チュアブル 錠 5mgへ 変 更 した 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 [ 成 人 :キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg] < 気 管 支 喘 息 > (1)1 日 1 回 就 寝 前 投 与 で 喘 息 症 状 呼 吸 機 能 ( 起 床 時 及 び 就 寝 前 ピークフロー)をコントロールする (2) 喀 痰 中 の 好 酸 球 数 を 減 少 させ 抗 炎 症 作 用 を 示 す (3) 第 Ⅲ 相 試 験 における 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 ( 中 等 度 改 善 以 上 )は 58.5%(83/142 例 )であった (4)OD 錠 は 口 の 中 で 崩 壊 するので 水 なしでも 服 用 できる (5) 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 523 例 中 46 例 (8.8%)に66 件 の 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 下 痢 9 件 (1.7%) 腹 痛 7 件 (1.3%) 嘔 気 6 件 (1.1%) 胸 やけ5 件 (1.0%) 頭 痛 5 件 (1.0%) 等 であった 臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 は 507 例 中 49 例 80 件 に 認 められ 主 なものはALT(GPT) 上 昇 (505 例 中 14 件 ) γ-gtp 上 昇 (463 例 中 9 件 ) Al-P 上 昇 (476 例 中 8 件 ) 等 であった ( 承 認 時 ) 国 内 で 実 施 された 特 定 使 用 成 績 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 3,891 例 中 94 例 (2.4%)に116 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 肝 機 能 異 常 LDH 増 加 Al-P 上 昇 発 疹 各 8 件 (0.2%) 瘙 痒 症 6 件 (0.2%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ) 血 管 浮 腫 ( 頻 度 不 明 ) 劇 症 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 機 能 障 害 (0.01%) 黄 疸 ( 頻 度 不 明 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻 度 不 明 ) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 )( 頻 度 不 明 ) 多 形 紅 斑 (0.01%) 血 小 板 減 少 ( 頻 度 不 明 )が 報 告 されている <アレルギー 性 鼻 炎 > (1) 鼻 閉 を 主 とする 三 大 主 徴 ( 鼻 閉 鼻 汁 くしゃみ)を 改 善 する (2)1 日 1 回 投 与 である (3)OD 錠 は 口 の 中 で 崩 壊 するので 水 なしでも 服 用 できる (4) 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 1,678 例 中 70 例 (4.2%)に88 件 の 副 作 用 が 認 められた 主 な 副 作 用 は 口 渇 14 件 (0.8%) 傾 眠 13 件 (0.8%) 胃 不 快 感 9 件 (0.5%) 頭 痛 5 件 (0.3%) 下 痢 5 件 (0.3%) 倦 怠 感 5 件 (0.3%) 等 であった 1% 以 上 の 頻 度 で 認 められたものはなかった また 臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 は 1,672 例 中 46 例 51 件 に 認 められ 主 なものはALT(GPT) 上 昇 (1,672 例 中 9 件 ) 白 血 球 数 増 加 (1,670 例 中 6 件 ) 尿 潜 血 (1,671 例 中 6 件 ) 等 で 気 管 支 喘 息 と 同 様 であった ( 承 認 時 ) 1

7 国 内 で 実 施 された 製 造 販 売 後 調 査 ( 使 用 成 績 調 査 及 び 特 定 使 用 成 績 調 査 )における 安 全 性 評 価 対 象 1,365 例 中 9 例 (0.7%)に9 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 傾 眠 2 件 (0.1%) 全 身 性 瘙 痒 症 2 件 (0.1%)であった ( 再 審 査 申 請 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ) 血 管 浮 腫 ( 頻 度 不 明 ) 劇 症 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 機 能 障 害 (0.01%) 黄 疸 ( 頻 度 不 明 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻 度 不 明 ) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 )( 頻 度 不 明 ) 多 形 紅 斑 (0.01%) 血 小 板 減 少 ( 頻 度 不 明 )が 報 告 されている [6 歳 以 上 小 児 :キプレス チュアブル 錠 5mg] < 気 管 支 喘 息 > (1)1 日 1 回 就 寝 前 投 与 で 喘 息 症 状 呼 吸 機 能 をコントロールする (2)6 歳 以 上 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は60.9%(123/202 例 )であった (3) 長 期 投 与 試 験 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は80.9%(38/47 例 )であった (4)チュアブル 錠 は 高 い 服 用 コンプライアンスを 示 した (5) 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 96 例 中 2 例 (2.1%)に2 件 の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 蕁 麻 疹 様 皮 疹 浮 動 性 めまい 各 1 件 (1.0%)であった ( 承 認 時 ) 国 内 で 実 施 された 特 定 使 用 成 績 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 1,194 例 中 8 例 (0.7%)に9 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 悪 心 2 件 (0.2%) 嘔 吐 頭 痛 チック 湿 疹 多 形 紅 斑 蕁 麻 疹 潮 紅 各 1 件 (0.1%)であった 国 内 で 実 施 された 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 における 安 全 性 評 価 対 象 134 例 中 9 例 (6.7%)に12 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 尿 中 蛋 白 陽 性 2 件 (1.5%) 悪 心 頭 痛 月 経 障 害 感 情 不 安 定 白 血 球 数 増 加 総 蛋 白 増 加 血 中 ビリルビン 増 加 血 中 クレアチンホスホキナーゼ 増 加 血 中 尿 素 増 加 尿 中 ウロビリン 陽 性 各 1 件 (0.7%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ) 血 管 浮 腫 ( 頻 度 不 明 ) 劇 症 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 機 能 障 害 (0.01%) 黄 疸 ( 頻 度 不 明 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻 度 不 明 ) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 )( 頻 度 不 明 ) 多 形 紅 斑 (0.01%) 血 小 板 減 少 ( 頻 度 不 明 )が 報 告 されている [1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 :キプレス 細 粒 4mg] < 気 管 支 喘 息 > (1)1 日 1 回 就 寝 前 投 与 で 喘 息 症 状 をコントロールする (2)1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は81.7%(89/109 例 )で あった (3) 末 梢 血 中 の 好 酸 球 を 減 少 させ 抗 炎 症 作 用 を 示 す (4) 服 用 しやすい 細 粒 剤 である (5) 年 齢 による 用 量 調 節 は 不 要 である (6) 国 内 で 実 施 された 臨 床 試 験 において 137 例 中 3 例 (2.2%)に4 件 の 副 作 用 が 認 められた 副 作 用 は 頭 痛 1 件 悪 心 1 件 皮 膚 乾 燥 1 件 発 疹 1 件 であった 臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 は Al-P 上 昇 2 件 が 認 められた ( 承 認 時 ) 国 内 で 実 施 された 特 定 使 用 成 績 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 1,406 例 中 6 例 (0.4%)に7 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 動 悸 胃 腸 炎 蛋 白 尿 咽 喉 乾 燥 口 腔 咽 頭 不 快 感 紫 斑 蕁 麻 疹 各 1 件 (0.1%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) なお 重 大 な 副 作 用 として アナフィラキシー( 頻 度 不 明 ) 血 管 浮 腫 ( 頻 度 不 明 ) 劇 症 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 炎 ( 頻 度 不 明 ) 肝 機 能 障 害 (0.01%) 黄 疸 ( 頻 度 不 明 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)( 頻 度 不 明 ) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 )( 頻 度 不 明 ) 多 形 紅 斑 (0.01%) 血 小 板 減 少 ( 頻 度 不 明 )が 報 告 されている 2

8 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg キプレス チュアブル 錠 5mg キプレス 細 粒 4mg (2) 洋 名 KIPRES Tablets 5mg KIPRES Tablets 10mg KIPRES OD Tablets 10mg KIPRES Chewable Tablets 5mg KIPRES Fine Granules 4mg (3) 名 称 の 由 来 喘 息 の 寛 解 状 態 を 維 持 する 喘 息 のコントローラーをイメージしてキープ( 維 持 )+レスト( 寛 解 期 ) でキプレスと 命 名 した 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ):モンテルカストナトリウム(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ): Montelukast Sodium(JAN) Montelukast(フリー 体 ;r-inn) (3)ステム ロイコトリエン 拮 抗 薬 :-lukast 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 CO2Na Cl N H S OH CH3 CH3 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 35H 35ClNNaO 3S 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) (+)-1-[[[(R)-3-[(E)-2-(7-Chloro-2-quinolyl)vinyl]-α-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenethyl] benzyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid monosodium salt 3

9 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 記 号 番 号 :L-706, 631 治 験 番 号 :MK-476またはMK CAS 登 録 番 号 CAS No.: (montelukast sodium) 4

10 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 の 粉 末 で 吸 湿 性 を 示 し 光 により 変 化 を 受 ける (2) 溶 解 性 各 種 溶 媒 に 対 する 溶 解 度 測 定 温 度 :20 溶 媒 溶 解 度 (mg/ml) 日 局 での 溶 解 性 表 現 N,N-ジメチルホルムアミド >1000 極 めて 溶 けやすい メタノール >1000 極 めて 溶 けやすい エタノール(95) >1000 極 めて 溶 けやすい ピリジン >1000 極 めて 溶 けやすい エチレングリコール 500~1000 溶 けやすい 水 200~250 溶 けやすい ジエチルエーテル <0.1 ほとんど 溶 けない (3) 吸 湿 性 モンテルカストナトリウムは 吸 湿 性 を 有 する (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 115 ( 熱 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka=6.5±0.8 (6) 分 配 係 数 1-オクタノール/リン 酸 塩 緩 衝 液 (ph7)での 分 配 係 数 は logk D=2.3±0.2である (7)その 他 の 主 な 示 性 値 ph: 約 9.7(モンテルカストナトリウム1% 水 溶 液 ) 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 試 験 区 分 保 存 条 件 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 36ヵ 月 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 苛 酷 試 験 密 栓 ステンレス 容 器 ( 窒 素 封 入 ) 密 栓 ステンレス 容 器 ( 窒 素 封 入 ) 変 化 なし 変 化 なし 温 度 週 間 密 栓 褐 色 ガラス 瓶 外 観 及 び 溶 液 の 色 のわずかな 変 化 光 白 色 蛍 光 灯 120 万 lux hr パラフィルムで 覆 った ガラス 容 器 湿 度 25 90%RH 48 時 間 開 栓 透 明 ガラス 容 器 照 射 された 表 面 の 黄 色 への 着 色 並 びに 水 分 及 び 溶 液 の 色 の 増 加 潮 解 による 外 観 上 の 変 化 水 分 含 量 が 増 加 し( 安 定 性 には 影 響 なし) 光 学 純 度 施 光 度 の 変 化 及 びIR スペクトルの 不 適 合 が 認 められた 試 験 項 目 : 外 観 類 縁 物 質 水 分 定 量 溶 液 の 色 * p H * 旋 光 度 * IRスペクトル * 濁 度 光 学 純 度 (* 苛 酷 試 験 でのみ 実 施 ) 5

11 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 赤 外 吸 収 スペクトル 本 品 につき 赤 外 吸 収 スペクトル 測 定 法 のペースト 法 により 試 験 を 行 い 本 品 のスペクトルと 本 品 標 準 品 の 参 照 スペクトルを 比 較 するとき 両 者 のスペクトルは 同 一 波 数 のところに 同 様 の 強 度 の 吸 収 を 認 める ただし 流 動 パラフィン 由 来 のピークは 除 く (2) 炎 色 反 応 本 品 につき 日 局 一 般 試 験 法 炎 色 反 応 試 験 (1)を 行 うとき 黄 色 を 呈 する 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィーによる 6

12 Ⅳ 製剤に関する項目 1 剤形 1 剤形の区別 外観及び性状 区別 キプレス 錠5mg フィルムコーティング錠 フィルムコーティング錠 口腔内崩壊錠 裸錠 細粒剤 キプレス 錠10mg キプレス OD錠10mg キプレス チュアブル錠5mg キプレス 細粒4mg 性状 販売名 キプレス 錠5mg 外 形 表 面 裏 面 長径 7.6mm 短径 5.6mm 側 面 厚さ 2.9mm キプレス 錠10mg 約103mg 明るい灰黄色 厚さ 4.1mm キプレス OD錠10mg 約34mg 白色 直径 約9.2mm 厚さ 約6.2mm キプレス チュアブル錠5mg 約300mg 直径 9.5mm キプレス 細粒4mg 色調/におい 約205mg 明るい灰黄色 直径 8.0mm 質 量 うすい赤色/ チェリーのようなにおい 厚さ 4.4mm 0.5g 白色 2 製剤の物性 キプレス 錠5mg 硬 度 4 7kP キプレス 錠10mg 硬 度 10 18kP キプレス OD錠10mg 崩壊性 日局崩壊試験法により崩壊試験を行った 崩壊時間1秒 3ロットの成績 参考 モンテルカスト錠10mg 崩壊時間 分 3ロットの成績 キプレス チュアブル錠5mg 硬 度 4 9kP キプレス 細粒4mg 粒度分布 本剤につき日局 製剤の粒度の試験法 により試験を行うとき これに適合する 含量均一性 本剤につき日局 含量均一性試験法 により試験を行うとき これに適合する 7

13 (3) 識 別 コード キプレス 錠 5mg KP-374 キプレス 錠 10mg KP-372 キプレス OD 錠 10mg KP-375 キプレス チュアブル 錠 5mg KP-371 キプレス 細 粒 4mg KP-373( 包 装 ) (4)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 なpH 域 等 該 当 しない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 キプレス 錠 5mg モンテルカストとして5mg 含 有 キプレス 錠 10mg モンテルカストとして10mg 含 有 キプレス OD 錠 10mg モンテルカストとして10mg 含 有 キプレス チュアブル 錠 5mg モンテルカストとして5mg 含 有 キプレス 細 粒 4mg モンテルカストとして4mg 含 有 (2) 添 加 物 1)キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg 乳 糖 水 和 物 結 晶 セルロース ヒドロキシプロピルセルロース クロスカルメロースナトリウム ステアリン 酸 マグネシウム ヒプロメロース 酸 化 チタン 三 二 酸 化 鉄 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カル ナウバロウ 2)キプレス OD 錠 10mg D-マンニトール ゼラチン スクラロース 香 料 3)キプレス チュアブル 錠 5mg D-マンニトール 結 晶 セルロース 三 二 酸 化 鉄 ヒドロキシプロピルセルロース クロスカルメ ロースナトリウム ステアリン 酸 マグネシウム アスパルテーム(L-フェニルアラニン 化 合 物 ) 香 料 4)キプレス 細 粒 4mg D-マンニトール ヒドロキシプロピルセルロース ステアリン 酸 マグネシウム (3)その 他 該 当 資 料 なし 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 8

14 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1)キプレス 錠 5mg 試 験 区 分 温 度 保 存 条 件 湿 度 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 36ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 苛 酷 試 験 温 度 60 環 境 湿 度 3ヵ 月 無 包 装 類 縁 物 質 が 増 加 した 湿 度 25 85%RH 6ヵ 月 光 25 環 境 湿 度 ( 白 色 蛍 光 灯 ) 120 万 lux hr + ( 近 紫 外 蛍 光 灯 ) 209W h/m 2 類 縁 物 質 が 増 加 し 溶 出 率 が 低 下 無 包 装 し 水 分 の 増 加 硬 度 の 低 下 及 び 崩 壊 時 間 の 遅 延 が 認 められた 類 縁 物 質 が 増 加 し 溶 出 率 が 低 下 PTP 包 装 し 水 分 の 増 加 硬 度 の 低 下 及 び 崩 壊 時 間 の 遅 延 が 認 められた アルミ 袋 変 化 なし 類 縁 物 質 が 増 加 した 本 品 は 光 に 無 包 装 対 して 影 響 を 受 けやすいことが 確 認 された PTP 包 装 アルミ 袋 変 化 なし 類 縁 物 質 の 増 加 が 抑 制 され 分 解 を 緩 和 できることが 確 認 された < 試 験 項 目 > 性 状 確 認 試 験 溶 出 試 験 類 縁 物 質 水 分 定 量 崩 壊 試 験 ** 硬 度 ** ** 微 生 物 限 度 試 験 ** 規 格 設 定 しなかった 項 目 < 保 存 形 態 > PTP 包 装 : ポリプロピレン/ 環 状 ポリオレフィンコポリマー/ポリプロピレン3 層 フィルム(オレンジ) 及 び アルミ 箔 アルミ 袋 : PTP 包 装 (モンテルカスト 錠 5mg:28 錠 /140 錠 )の 入 った 市 販 の 包 装 形 態 (2)キプレス 錠 10mg 試 験 区 分 保 存 条 件 温 度 湿 度 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 36ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 温 度 60 環 境 湿 度 3ヵ 月 無 包 装 類 縁 物 質 が 増 加 した 苛 酷 試 験 湿 度 25 85%RH 4 週 光 室 温 環 境 湿 度 ( 白 色 蛍 光 灯 ) 120 万 lux hr + ( 近 紫 外 蛍 光 灯 ) 200W h/m 2 水 分 は 増 加 し 崩 壊 時 間 は 延 長 し 溶 出 率 及 び 硬 度 が 低 下 した 本 品 無 包 装 は 湿 度 に 対 し 影 響 を 受 けやすいこ とが 確 認 された PTP 包 装 変 化 なし 類 縁 物 質 が 増 加 した 本 品 は 光 に 無 包 装 対 し 影 響 を 受 けやすいことが 確 認 された PTP 包 装 アルミ 袋 変 化 なし 類 縁 物 質 の 増 加 が 抑 制 され 分 解 を 緩 和 できることが 確 認 された < 試 験 項 目 > 性 状 確 認 試 験 溶 出 試 験 類 縁 物 質 水 分 定 量 崩 壊 試 験 ** 重 量 変 化 試 験 ** 硬 度 ** 光 学 異 性 体 ** ** 規 格 設 定 しなかった 項 目 < 保 存 形 態 > PTP 包 装 : 片 面 環 状 ポリオレフィンコポリマーからなる 橙 色 のフィルム 及 び 片 面 アルミ 箔 アルミ 袋 :PTP 包 装 (モンテルカスト 錠 10mg:100 錠 /140 錠 )の 入 った 市 販 の 包 装 形 態 9

15 (3)キプレス OD 錠 10mg 試 験 区 分 温 度 保 存 条 件 湿 度 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 24ヵ 月 ブリスター 包 装 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 ブリスター 包 装 変 化 なし 苛 酷 試 験 光 25 環 境 湿 度 総 照 度 として 120 万 lux hr 以 上 及 び 総 近 紫 外 放 射 エネルギーとして 200W h/m 2 以 上 < 試 験 項 目 > ** 性 状 溶 出 試 験 類 縁 物 質 水 分 定 量 崩 壊 試 験 微 生 物 限 度 試 験 ** 規 格 設 定 しなかった 項 目 < 保 存 形 態 > ブリスター 包 装 : 両 面 アルミニウムブリスター 包 装 性 状 の 変 化 ( 白 色 か ら 黄 色 ) 類 縁 物 質 の 増 加 含 量 の 低 下 溶 出 率 の 低 無 包 装 下 が 認 め ら れ た 本 品 は 光 に 対 し 影 響 を 受 けや すいことが 確 認 された ブリスター 包 装 変 化 なし アルミニウム 箔 で 変 化 なし 覆 った 無 包 装 試 料 < 参 考 > 無 包 装 状 態 での 安 定 性 モンテルカストOD 錠 を 高 湿 度 条 件 下 (25 /75%RH)にて 無 包 装 状 態 で72 時 間 保 存 した 結 果 開 始 時 に 比 べて 溶 出 率 の 低 下 が 認 められた また 24 時 間 ( 初 回 測 定 時 点 ) 以 降 は 開 始 時 に 比 べて 崩 壊 時 間 の 遅 延 が 認 められた (4)キプレス チュアブル 錠 5mg 試 験 区 分 保 存 条 件 温 度 湿 度 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 36ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 アルミ 袋 変 化 なし 温 度 60 環 境 湿 度 3ヵ 月 無 包 装 類 縁 物 質 が 増 加 した 苛 酷 試 験 湿 度 25 85%RH 3ヵ 月 光 室 温 環 境 湿 度 ( 白 色 蛍 光 灯 ) 120 万 lux hr + ( 近 紫 外 蛍 光 灯 ) 200W h/m 2 溶 出 率 が 低 下 し 崩 壊 時 間 は 延 長 し 水 分 は 増 加 した 本 品 は 湿 度 に 無 包 装 対 し 影 響 を 受 けやすいことが 確 認 された PTP 包 装 変 化 なし 類 縁 物 質 が 増 加 した 本 品 は 光 に 無 包 装 対 して 影 響 を 受 けやすいことが 確 認 された PTP 包 装 アルミ 袋 変 化 なし 類 縁 物 質 の 増 加 が 抑 制 され 分 解 を 緩 和 できることが 確 認 された < 試 験 項 目 > 性 状 確 認 試 験 溶 出 試 験 類 縁 物 質 水 分 定 量 崩 壊 試 験 ** 重 量 変 化 試 験 ** 硬 度 ** 光 学 異 性 体 ** ** 規 格 設 定 しなかった 項 目 < 保 存 形 態 > PTP 包 装 : 片 面 環 状 ポリオレフィンコポリマーからなる 橙 色 のフィルム 及 び 片 面 アルミ 箔 アルミ 袋 :PTP 包 装 (モンテルカストチュアブル 錠 5mg:100 錠 )の 入 った 市 販 の 包 装 形 態 10

16 (5)キプレス 細 粒 4mg 試 験 区 分 温 度 保 存 条 件 湿 度 保 存 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 25 60%RH 36ヵ 月 アルミ 分 包 変 化 なし 加 速 試 験 40 75%RH 6ヵ 月 アルミ 分 包 変 化 なし 苛 酷 試 験 温 度 60 環 境 湿 度 1ヵ 月 無 包 装 変 化 なし 温 度 50 20%RH 3ヵ 月 無 包 装 変 化 なし 湿 度 25 85%RH 6ヵ 月 無 包 装 変 化 なし 温 度 湿 度 40 75%RH 6ヵ 月 無 包 装 光 25 環 境 湿 度 ( 白 色 蛍 光 灯 ) 120 万 lux hr + ( 近 紫 外 蛍 光 灯 ) 200W h/m 2 無 包 装 類 縁 物 質 の 増 加 及 び 性 状 の 変 化 ( 白 色 からうすい 黄 色 )が 認 めら れた 類 縁 物 質 の 増 加 含 量 の 低 下 及 び 性 状 の 変 化 ( 白 色 からベージュ 色 )が 認 められた 本 品 は 光 に 対 して 影 響 を 受 けることが 確 認 さ れた アルミ 分 包 変 化 なし < 試 験 項 目 > 性 状 確 認 試 験 類 縁 物 質 含 量 水 分 ** 溶 出 試 験 ** ** 微 生 物 限 度 試 験 ** 規 格 設 定 しなかった 項 目 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 14.その 他 (3)< 参 考 > 食 品 との 安 定 性 ( 細 粒 剤 4mgのみ)を 参 照 のこと 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 該 当 資 料 なし 7. 溶 出 性 キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg キプレス チュアブル 錠 5mg 日 局 溶 出 試 験 法 パドル 法 による 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1)キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス チュアブル 錠 5mg キプレス 細 粒 4mg 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 による (2)キプレス OD 錠 10mg 液 体 クロマトグラフィーによる 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィーによる 11

17 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 合 成 過 程 上 混 入 する 可 能 性 のある 化 合 物 は 次 の 通 りである メチルケトン 体 マイケル 付 加 体 メチルスチレン 体 メチルエステル 酸 体 シス 異 性 体 スルホキシド 体 α-ヒドロキシ 酸 体 ビスオレフィン 体 ケトカルビノール 体 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14.その 他 (1)キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg キプレス チュアブル 錠 5mgの 場 合 錠 剤 が 粉 砕 された 状 態 での 薬 物 動 態 解 析 有 効 性 試 験 安 全 性 試 験 は 実 施 されておらず その 有 効 性 安 全 性 を 評 価 する 情 報 は 存 在 しない 以 上 の 理 由 により 本 剤 の 粉 砕 投 与 など 用 法 用 量 以 外 の 投 与 方 法 は 推 奨 されない (2)キプレス 細 粒 4mgの 場 合 他 剤 と 配 合 した 時 の 安 定 性 試 験 薬 物 動 態 解 析 有 効 性 試 験 安 全 性 試 験 は 実 施 されておらず その 有 効 性 安 全 性 を 評 価 する 情 報 は 存 在 しない 以 上 の 理 由 により 本 剤 の 他 剤 との 配 合 など 用 法 用 量 以 外 の 投 与 方 法 は 推 奨 されない (3)< 参 考 > 食 品 との 安 定 性 ( 細 粒 剤 4mgのみ) モンテルカスト 細 粒 剤 4mgをベビーフード(アイスクリーム にんじん ごはん アップルソース) 調 製 ミルク 及 び 母 乳 に 混 ぜ 室 温 500~600luxで 放 置 したところスルホキシド 体 及 びシス 異 性 体 の 増 加 が 認 められたが 15 分 放 置 後 のスルホキシド 体 は0.7% 以 下 シス 異 性 体 は0.4% 未 満 であり 安 全 性 の 確 認 された 分 解 物 量 の1/10~1/20の 範 囲 内 であった 12

18 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 成 人 1. 効 能 又 は 効 果 キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: 気 管 支 喘 息 アレルギー 性 鼻 炎 2. 用 法 及 び 用 量 キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する <アレルギー 性 鼻 炎 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして5~10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > キプレス 錠 5mg 10mg モンテルカストフィルムコーティング 錠 はモンテルカストチュアブル 錠 と 生 物 学 的 に 同 等 でなく モンテルカストチュアブル 錠 はモンテルカストフィルムコーティング 錠 と 比 較 して バイオアベイラビリティが 高 いため 1) モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgとモン テルカストチュアブル 錠 5mgをそれぞれ 相 互 に 代 用 しないこと キプレス 錠 5mg 10mg キプレス OD 錠 10mg 気 管 支 喘 息 及 びアレルギー 性 鼻 炎 を 合 併 し 本 剤 を 気 管 支 喘 息 の 治 療 のために 用 いる 成 人 患 者 には モンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 すること < 気 管 支 喘 息 > 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 としてプラセボ モンテルカストフィルムコーティング 錠 (FCT)1 10 及 び 20mgを 用 いて 国 内 で 実 施 した 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 2) の 結 果 本 剤 の 至 適 用 量 は10mgと 決 定 され その 後 国 内 で 実 施 された 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 3) において 本 剤 の 有 用 性 が 認 められた また 喘 息 の 症 状 は 早 朝 に 最 も 悪 化 することから 早 朝 の 血 漿 中 薬 物 濃 度 を 高 く 維 持 する ために 就 寝 前 投 与 とした <アレルギー 性 鼻 炎 > 海 外 の 大 規 模 臨 床 試 験 を 参 考 にすると 共 に アレルギー 性 鼻 炎 患 者 は 喘 息 を 合 併 する 率 が 非 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 に 比 べ 高 いため 第 Ⅱ 相 試 験 4) において 喘 息 患 者 に 対 する 用 法 と 同 様 に 就 寝 前 とし 成 人 季 節 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 を 対 象 として 検 討 した 結 果 モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mg 群 及 び10mg 群 はプラセボ 群 と 比 較 して 同 程 度 の 有 意 な 改 善 効 果 とプラセボ 群 と 同 程 度 の 安 全 性 を 示 した 副 作 用 発 現 率 において モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mg 群 及 び10mg 群 はプラ セボ 群 に 有 意 差 はなかった 次 いで 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 5) において モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mg 群 及 び10mg 群 は 対 照 薬 プランルカストに 対 する 非 劣 性 が 確 認 された 以 上 より 用 法 用 量 を 通 常 成 人 にはモンテルカスト として5~10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する とした 13

19 [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] [ 解 説 ] キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg モンテルカストフィルムコーティング 錠 とモンテルカストチュアブル 錠 は 生 物 学 的 に 同 等 でない 1) ことから モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgとモンテルカストチュアブル 錠 5mgが 混 同 して 使 用 される 事 態 を 回 避 するために 記 載 した モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgをモンテルカストチュアブル 錠 5mgの 代 わりに6 歳 以 上 の 小 児 気 管 支 喘 息 の 治 療 に 用 いないこと モンテルカストチュアブル 錠 5mgをモンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgの 代 わりにアレルギー 性 鼻 炎 の 治 療 に 用 いないこと キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg 気 管 支 喘 息 はアレルギー 性 鼻 炎 よりも 重 篤 な 疾 患 であるため 気 管 支 喘 息 及 びアレルギー 性 鼻 炎 を 合 併 し 本 剤 を 気 管 支 喘 息 の 治 療 のために 用 いる 成 人 患 者 には モンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 服 用 すること 1)[Knorr, B., et al., J. Clin. Pharmacol., 39(8), 786(1999).] 2)[ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 3)[ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 4)[Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57, (2008).] 5)[Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57, (2008).] 14

20 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 < 気 管 支 喘 息 > 2, 1) 国 内 で 実 施 された 二 重 盲 検 比 較 試 験 3) 6, を 含 む 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 7) に おける 本 剤 10mg 群 の 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 は55.6%(145/261 例 )であった なお 65 歳 以 上 の 高 齢 者 における 有 効 率 は56.1%(32/57 例 )で65 歳 未 満 の 症 例 における 有 効 率 の55.4%(113/204 例 )と 同 様 であった また 副 作 用 発 現 率 においても 65 歳 以 上 の 高 齢 者 では9.0%(10/111 例 )で 65 歳 未 満 の 症 例 の8.7%(36/412 例 )と 同 様 であった 2) 気 管 支 喘 息 患 者 における 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 の 結 果 本 剤 10mg 群 の 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 は58.5%(83/142 例 )であり プランルカスト 水 和 物 450mg(46.0%(63/137 例 ))に 対 する 非 劣 性 が 検 証 された( 非 劣 性 マージンΔ=10%) 3) < 参 考 > 成 人 の 承 認 用 法 用 量 における 背 景 因 子 別 全 般 改 善 度 一 覧 ( 承 認 時 社 内 資 料 ) 背 景 因 子 性 別 年 齢 ( 歳 ) 病 型 病 型 病 型 重 症 度 治 療 歴 症 例 数 評 価 対 象 中 等 度 改 善 以 上 症 例 数 評 価 対 象 中 等 度 改 善 以 上 例 数 例 数 % 背 景 因 子 例 数 例 数 % 男 性 年 未 満 女 性 年 未 満 ~29 歳 罹 病 期 間 10 年 未 満 ~39 歳 年 以 上 ~49 歳 不 明 ~59 歳 なし ~69 歳 ステロイド 薬 併 用 10 点 未 満 歳 ~ 点 以 上 歳 未 満 アレルギー 性 なし 歳 以 上 合 併 症 あり アトピー 型 非 アレルギー 性 なし 混 合 型 合 併 症 あり 感 染 型 週 発 作 型 週 <~ 8 週 投 与 期 間 慢 性 型 週 <~ 24 週 季 節 型 週 < 季 節 型 + 通 年 型 % 未 満 通 年 型 末 梢 血 中 好 酸 球 6% 以 上 不 明 未 実 施 軽 症 ステロイド 薬 なし 中 等 症 併 用 の 有 無 あり 中 等 症 気 管 支 拡 張 薬 なし 重 症 併 用 の 有 無 あり なし あり 合 計 )[ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 3)[ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 6)[ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 7)[ 工 藤 宏 一 郎, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 15

21 <アレルギー 性 鼻 炎 > 1) 季 節 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 における 第 Ⅱ 相 至 適 用 量 設 定 試 験 4) ( 約 900 例 )の 結 果 総 合 鼻 症 状 点 数 [ 日 中 鼻 症 状 点 数 * と 夜 間 鼻 症 状 点 数 ** の 平 均 ( 治 療 期 2 週 間 の 平 均 )]のベースラインからの 変 化 量 の 最 小 二 乗 平 均 (LS mean)は モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mg 群 で-0.47 点 10mg 群 で-0.47 点 であり プラセボ 群 (-0.37 点 )と 比 較 して 有 意 に 改 善 した 2) 季 節 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 における 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 5) ( 約 1,400 例 )の 結 果 総 合 鼻 症 状 点 数 [ 日 中 鼻 症 状 点 数 * と 夜 間 鼻 症 状 点 数 ** の 平 均 ( 治 療 期 2 週 間 の 平 均 )]のベースラインからの 変 化 量 のLS meanは モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mg 群 で-0.19 点 10mg 群 で-0.19 点 であり プランルカスト 水 和 物 450mg(-0.20 点 )に 対 する 非 劣 性 が 検 証 された( 非 劣 性 マージン Δ=0.085 点 ) * : 鼻 閉 鼻 汁 くしゃみ 発 作 の 症 状 点 数 を 集 計 **: 鼻 閉 入 眠 困 難 度 夜 間 覚 醒 度 の 症 状 点 数 を 集 計 4)[Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57, (2008).] 5)[Okubo, K., et al., Allergol. Int., 57, (2008).] 8) (3) 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 16 名 にモンテルカストを50~400mg(カプセル 剤 使 用 )を 単 回 投 与 した 結 果 自 他 覚 症 状 心 電 図 理 学 的 検 査 及 び 臨 床 検 査 成 績 に 影 響 は 認 められなかった また 健 康 成 人 6 名 に 対 して モンテルカスト200mgを1 日 2 回 7 日 間 (7 日 目 は1 回 ) 投 与 した 結 果 も 単 回 投 与 と 同 様 の 結 果 であった [ 大 西 明 弘, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する <アレルギー 性 鼻 炎 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして5~10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する 9) (4) 探 索 的 試 験 < 気 管 支 喘 息 > 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 では 軽 症 から 中 等 症 の 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とし 外 国 で 実 施 された 用 量 設 定 試 験 成 績 を 参 考 に 外 国 の 至 適 用 量 の1/2 量 である1 日 1 回 5mgを 初 期 用 量 とし 20mgまでの 漸 増 法 による 小 規 模 のパイロット 試 験 を 実 施 した その 結 果 5mgから10mgへの 増 量 により 最 終 全 般 改 善 度 に おける 中 等 度 改 善 以 上 の 割 合 ( 累 積 有 効 率 )は37.1%から60.0%に 上 昇 し 増 量 群 17 例 中 7 例 (41.2%)が 著 明 改 善 と 判 定 されるなど 明 らかな 効 果 の 増 強 が 認 められた 一 方 10mgから20mg への 増 量 では 累 積 有 効 率 は60.0%から68.6%に 上 昇 するにとどまり 明 らかな 増 量 効 果 は 認 められ なかった 以 上 より 本 剤 の 至 適 用 量 設 定 試 験 には10mgを 中 心 用 量 として1 日 1 回 投 与 により 検 討 することが 妥 当 であると 考 えた [ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する 16

22 (5) 検 証 的 試 験 2) 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 < 気 管 支 喘 息 > 軽 症 から 中 等 症 の 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 として 至 適 用 量 設 定 のための 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 をプラ セボ 及 び1 日 1 回 mgの 用 量 で 実 施 した 最 終 全 般 改 善 度 における 有 効 率 は プラセボ 群 の 26.9%に 対 して1mg 10mg 及 び20mgではそれぞれ37.0% 65.4% 及 び70.0%となり 有 意 な 差 を 認 めた 用 量 反 応 性 の 検 討 では 中 用 量 飽 和 型 の 対 比 の 検 定 により 有 意 差 が 認 められたことから 10mgで ほぼ 最 大 の 効 果 となることが 示 された また 安 全 性 の 主 要 評 価 項 目 である 概 括 安 全 度 において 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 されたものはプラセボ 群 79.3%に 対 して1mg 10mg 及 び20mgでは それぞれ86.2% 91.7% 93.3%とプラセボ 群 との 間 に 有 意 差 は 認 められなかった 以 上 の 成 績 より 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 に 対 する 本 剤 の 至 適 用 量 を1 日 1 回 10mgと 設 定 した [ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する <アレルギー 性 鼻 炎 > Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 成 人 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 <アレルギー 性 鼻 炎 >1)を 参 照 のこと 2) 比 較 試 験 < 気 管 支 喘 息 > Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 成 人 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 < 気 管 支 喘 息 >2)を 参 照 のこと <アレルギー 性 鼻 炎 > Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 成 人 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 <アレルギー 性 鼻 炎 >2)を 参 照 のこと 3) 安 全 性 試 験 < 気 管 支 喘 息 > 52 週 間 投 与 の 長 期 投 与 試 験 6) を 含 む 国 内 臨 床 試 験 において 副 作 用 発 現 率 が 投 与 期 間 4 週 以 下 の 症 例 では18.8%(16/85 例 )であったのに 対 し 4~8 週 8~24 週 24~52 週 ではそれぞれ6.8% (17/251 例 ) 6.1%(5/82 例 ) 及 び7.8%(8/103 例 )であった 中 止 例 数 はそれぞれ15 例 (17.6%) 2 例 (0.8%) 2 例 (2.4%) 及 び5 例 (4.9%)と 投 与 期 間 が4 週 以 下 の 症 例 で 多 く 発 生 しており 長 期 投 与 に より 新 たな 重 大 な 副 作 用 が 発 現 することはないものと 考 えられた [ 宮 本 昭 正, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] <アレルギー 性 鼻 炎 > 通 年 性 アレルギー 性 鼻 炎 患 者 131 例 を 対 象 とした12 週 間 の 長 期 投 与 試 験 において モンテル カストフィルムコーティング 錠 5mg 群 及 び10mg 群 は 良 好 な 忍 容 性 を 示 し 自 覚 症 状 他 覚 所 見 及 び 身 体 徴 候 における 副 作 用 発 現 率 はそれぞれ1.5%(1/66 例 ) 及 び0%(0/65 例 )で 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 における 副 作 用 発 現 率 はそれぞれ1.5%(1/66 例 ) 及 び1.6%(1/63 例 )であった 10) [ 大 久 保 公 裕, 他, 臨 床 医 薬, 23(10), (2007).] 17

23 4) 患 者 病 態 別 試 験 < 気 管 支 喘 息 > 1 吸 入 ステロイド 薬 投 与 患 者 への 併 用 試 験 及 び 減 量 試 験 7) ⅰ) 吸 入 ステロイド 薬 併 用 試 験 吸 入 ステロイド 薬 併 用 試 験 では 軽 症 から 中 等 症 患 者 を 対 象 に 臨 床 で 広 く 使 用 されている 吸 入 ステロイド 薬 に 対 する 本 剤 の 上 乗 せ 効 果 を 検 討 した その 結 果 連 用 している 吸 入 ステ ロイド 薬 (プロピオン 酸 ベクロメタゾン:BDP400μg/ 日 )に 本 剤 を 併 用 した 場 合 PEF 症 状 点 数 喘 息 点 数 において 上 乗 せ 効 果 が 認 められ 全 般 改 善 度 における 有 効 率 も80.0% となり 本 剤 の 有 効 性 が 認 められた 安 全 性 に 関 しても 概 括 安 全 度 で 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 割 合 は90.9%であり 重 大 な 副 作 用 の 発 現 も 認 められないことから 問 題 ない ものと 判 断 した [ 工 藤 宏 一 郎, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 11) ⅱ) 吸 入 ステロイド 薬 減 量 試 験 高 用 量 の 吸 入 ステロイド 薬 の 長 期 投 与 による 副 作 用 及 び 吸 入 に 対 する 服 薬 コンプライア ンスの 問 題 が 指 摘 されていることから 本 剤 併 用 時 の 吸 入 ステロイド 薬 の 減 量 効 果 を 検 討 するため プラセボを 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 により 吸 入 ステロイド 薬 減 量 試 験 (24 週 間 )を 実 施 した その 結 果 800~1600μg/ 日 の 高 用 量 吸 入 ステロイド 薬 連 用 患 者 において 吸 入 ステロイド 薬 を 半 減 させた 場 合 も 本 剤 を 併 用 することにより 主 要 評 価 項 目 である8 週 時 PEF( 起 床 時 及 び 就 寝 前 )がプラセボ 群 よりも 有 意 にコントロールされることを 確 認 した また 8 週 ごとの 半 減 による 最 終 的 な 吸 入 ステロイド 薬 減 量 率 では 本 剤 併 用 群 73.4% プラセボ 群 67.4%と 差 はなかったものの PEFのコントロールに 加 え 治 療 点 数 及 び 喘 息 点 数 でも 本 剤 併 用 群 の 方 が 有 意 な 低 下 ( 改 善 )を 示 した このことから 吸 入 ステロ イド 薬 を 減 量 させる 著 明 な 効 果 は 認 められないものの 喘 息 をコントロールしながら 安 全 に 吸 入 ステロイド 薬 を 減 量 させることが 可 能 であることが 示 された 安 全 性 では 自 他 覚 症 状 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 とも 発 現 数 に 群 間 差 はなかった [Tohda, Y., et al., Clin. Exp. Allergy, 32(8), (2002).] 18

24 2 高 齢 者 における 薬 物 動 態 試 験 ( 外 国 ) 65 歳 以 上 の 健 康 高 齢 者 (65 歳 ~73 歳 )における 本 剤 10mg 単 回 経 口 投 与 時 の 薬 物 動 態 を 健 康 非 高 齢 者 (20 歳 ~48 歳 )と 比 較 した 結 果 t 1/2の 有 意 な 延 長 が 認 められたが AUC 0- C max 等 の パラメータに 有 意 差 はなかった 自 他 覚 症 状 及 び 身 体 徴 候 の 副 作 用 としては 高 齢 者 で5 例 5 件 非 高 齢 者 で6 例 10 件 発 現 したが 両 群 間 で 発 現 率 に 差 はなく いずれも 軽 度 で 無 処 置 にて 回 復 した 薬 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 及 び 重 篤 な 副 作 用 は 両 群 とも 認 め られなかった 12) 以 上 の 結 果 及 び 健 康 人 に200mgを1 日 2 回 7 日 間 投 与 しても 明 らかな 蓄 積 性 が 認 められなかった 8) ことより 高 齢 者 においても 用 法 用 量 の 調 節 は 必 要 ないと 判 断 された 被 験 者 群 T max (hr) 高 齢 者 における 薬 物 動 態 試 験 ( 外 国 ) C max (ng/ml) t 1/2 (hr) AUC 0- (ng hr/ml) 高 齢 者 2.8± ± ±0.8 * ± 非 高 齢 者 3.0± ± ± ± n=12 平 均 ± 標 準 偏 差 *:p< )[ 大 西 明 弘, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 12)[Zhao, J. J., et al., Biopharm. Drug Dispos., 18(9), (1997).] キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する 3 肝 機 能 障 害 患 者 における 薬 物 動 態 試 験 ( 外 国 ) 軽 度 から 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 のある 肝 硬 変 患 者 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mgを 単 回 経 口 投 与 したとき 4.0 時 間 後 にC max 313ng/mLに 達 し t 1/2 8.6 時 間 で 消 失 した t 1/2は 健 康 成 人 の4.7 時 間 に 比 べて 遅 くなり AUC 0- は2248.7±812.1ng hr/mlから3167.2± ng hr/mlに41% 増 加 した 13) [モンテルカストの 肝 機 能 障 害 患 者 における 薬 物 動 態 ( 社 内 資 料 )] 14) 4 気 道 炎 症 に 対 する 影 響 試 験 本 剤 の 気 道 炎 症 改 善 効 果 を 確 認 するために 喀 痰 中 の 好 酸 球 比 率 の 推 移 を 主 要 評 価 項 目 とし プラセボを 対 照 としたクロスオーバー 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した 本 剤 10mgの4 週 間 投 与 はプラセボ 投 与 に 比 し 有 意 に 喀 痰 中 好 酸 球 比 率 を 低 下 させ 本 剤 の 気 道 炎 症 改 善 効 果 が 認 め られた [Minoguchi, K., et al., Chest, 121(3), (2002).] 19

25 (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) < 気 管 支 喘 息 > 特 定 使 用 成 績 調 査 1 長 期 使 用 に 関 する 調 査 気 管 支 喘 息 の 患 者 を 対 象 として 観 察 期 間 1 年 (53 週 ) 以 上 で 使 用 実 態 下 における 長 期 使 用 例 での 安 全 性 及 び 有 効 性 の 検 討 を 目 的 として 調 査 を 実 施 した 安 全 性 評 価 対 象 症 例 1,262 例 において 24 例 に 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 発 現 症 例 率 は1.9%であった 重 篤 な 副 作 用 は 歩 行 障 害 1 件 で あり 回 復 した 本 剤 が53 週 以 上 長 期 投 与 された 患 者 における 副 作 用 発 現 率 は0.1%(1/701 例 )で 投 与 期 間 に 伴 う 発 現 率 の 増 加 は 認 められなかった 有 効 性 評 価 対 象 症 例 1,203 例 において 全 般 改 善 度 から 有 効 性 を 検 討 した 結 果 有 効 率 は89.3% (1,074/1,203 例 )であった 2その 他 の 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 高 齢 者 腎 機 能 障 害 患 者 肝 機 能 障 害 患 者 ) 気 管 支 喘 息 の 患 者 を 対 象 として 観 察 期 間 12 週 間 以 上 で 高 齢 者 腎 機 能 障 害 患 者 肝 機 能 障 害 患 者 の 使 用 実 態 下 における 安 全 性 及 び 有 効 性 の 検 討 を 目 的 として 調 査 を 実 施 した 安 全 性 評 価 対 象 症 例 2,629 例 において 70 例 に 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 発 現 症 例 率 は2.7%であった 重 篤 な 副 作 用 は 発 熱 肝 機 能 異 常 糖 尿 病 食 欲 不 振 及 び 動 悸 の 各 1 件 であり 転 帰 は 回 復 又 は 軽 快 4 件 不 明 ( 糖 尿 病 )1 件 であった また 各 当 該 患 者 における 副 作 用 発 現 症 例 率 は 高 齢 者 3.2%(38/1,204 例 ) 腎 機 能 障 害 を 有 する 患 者 5.4%(7/130 例 ) 及 び 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 3.0%(8/264 例 )であり 各 々 非 高 齢 者 2.2% (32/1,425) 腎 機 能 障 害 を 有 しない 患 者 2.5%(60/2,358 例 ) 及 び 肝 機 能 障 害 を 有 しない 患 者 2.7% (59/2,224 例 )に 比 較 して 副 作 用 発 現 症 例 率 に 大 きな 違 いは 認 められなかった 有 効 性 評 価 対 象 症 例 2,535 例 において 全 般 改 善 度 から 有 効 性 を 検 討 した 結 果 有 効 率 は91.9% (2,329/2,535 例 )であった 上 記 12より 国 内 で 実 施 された 製 造 販 売 後 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 3,891 例 中 94 例 (2.4%) に116 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 肝 機 能 異 常 LDH 増 加 Al-P 上 昇 発 疹 各 8 件 (0.2%) 瘙 痒 症 6 件 (0.2%)であった <アレルギー 性 鼻 炎 > 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 国 内 で 実 施 された 製 造 販 売 後 調 査 ( 使 用 成 績 調 査 及 び 特 定 使 用 成 績 調 査 )における 安 全 性 評 価 対 象 1,365 例 中 9 例 (0.7%)に9 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 主 な 副 作 用 は 傾 眠 2 件 (0.1%) 全 身 性 瘙 痒 症 2 件 (0.1%)であった ( 再 審 査 申 請 時 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない 20

26 6 歳 以 上 小 児 1. 効 能 又 は 効 果 キプレス チュアブル 錠 5mg: 気 管 支 喘 息 2. 用 法 及 び 用 量 キプレス チュアブル 錠 5mg: 通 常 6 歳 以 上 の 小 児 にはモンテルカストとして5mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 本 剤 は 口 中 で 溶 かすか 噛 み 砕 いて 服 用 すること 2. モンテルカストフィルムコーティング 錠 はモンテルカストチュアブル 錠 と 生 物 学 的 に 同 等 でなく モンテルカストチュアブル 錠 はモンテルカストフィルムコーティング 錠 と 比 較 して バイオアベイラビリティが 高 いため 1) モンテルカストフィルムコーティング 錠 5mgとモン テルカストチュアブル 錠 5mgをそれぞれ 相 互 に 代 用 しないこと 外 国 においては 成 人 の 至 適 用 量 であるフィルムコーティング 錠 10mgと 同 様 の 薬 物 動 態 を 示 すチュア ブル 錠 5mgが 小 児 の 至 適 用 量 と 設 定 され チュアブル 錠 5mgを1 日 1 回 投 与 で 実 施 されたプラセボ 対 照 第 Ⅲ 相 比 較 試 験 においてプラセボに 対 し 有 意 な 効 果 を 有 することが 確 認 された 国 内 で 実 施 した6 歳 以 上 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 薬 物 動 態 試 験 15) においてもチュアブル 錠 5mg1 日 1 回 投 与 によって 成 人 のフィルムコーティング 錠 10mg1 日 1 回 投 与 時 と 同 様 の 薬 物 動 態 を 示 すことが 確 認 された 本 用 量 を 用 いた 国 内 の6 歳 以 上 小 児 第 Ⅱ 相 オープン 試 験 16) でも 成 人 と 同 様 起 床 時 PEFの 増 加 率 が11.9% 全 般 改 善 度 判 定 に 基 づく 有 効 率 が62.5%と 成 人 の10mg 投 与 時 に 類 似 する 効 果 を 有 することが 示 された このことから6 歳 以 上 小 児 の 至 適 用 量 は1 日 1 回 5mgと 設 定 した また 喘 息 の 症 状 は 早 朝 に 最 も 悪 化 する ことから 早 朝 の 血 漿 中 薬 物 濃 度 を 高 く 維 持 するために 就 寝 前 投 与 とした [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] [ 解 説 ] 1. チュアブル 錠 の 一 般 的 な 服 用 方 法 を 注 意 事 項 として 具 体 的 に 記 載 した 2. Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 [ 成 人 ] 2. 用 法 用 量 < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >の 項 を 参 照 のこと 1)[Knorr, B., et al., J. Clin. Pharmacol., 39(8), 786(1999).] 15)[ 飯 倉 洋 治, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 16)[ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] 21

27 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 1) 国 内 試 験 成 績 1 6 歳 から14 歳 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 における 有 効 率 ( 全 般 改 善 度 中 等 度 改 善 以 上 の 割 合 )は 60.9%(123/202 例 )であった 2 6 歳 から14 歳 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 二 重 盲 検 比 較 市 販 後 臨 床 試 験 の 結 果 2 週 時 ピークフロー 改 善 値 ( 起 床 時 )は 本 剤 (5mg/ 日 )が13.4±3.1L/min 対 照 薬 のケトチフェン (ドライシロップ 剤 :6 歳 ;1.2mg/ 日 7 歳 以 上 ;2mg/ 日 )が3.6±3.1L/min( 最 小 二 乗 平 均 ± 標 準 誤 差 )であった 17) [ 西 間 三 馨, 他, 臨 床 医 薬, 21(6), (2005).] 2) 外 国 試 験 成 績 外 国 で 実 施 された 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 196 例 を 対 象 としたプラセボ 対 照 二 重 盲 検 試 験 において 本 剤 投 与 により1 秒 量 が8.7% 増 加 した (3) 臨 床 薬 理 試 験 該 当 資 料 なし (4) 探 索 的 試 験 第 Ⅱ 相 オープン 試 験 16) 6 歳 以 上 15 歳 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 試 験 前 述 の 薬 物 動 態 試 験 成 績 及 び 外 国 試 験 成 績 に 基 づき 1 日 1 回 チュアブル 錠 5mgを 設 定 用 量 とし 軽 症 から 中 等 症 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 に 第 Ⅱ 相 オープン 試 験 を 実 施 した 主 要 評 価 項 目 である 全 般 改 善 度 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は62.5%(20/32 例 )となり 副 次 的 評 価 項 目 である 起 床 時 PEF 治 療 点 数 発 作 の 発 現 頻 度 においても 改 善 を 認 めた 安 全 性 においても 薬 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できない 有 害 事 象 として 蕁 麻 疹 様 皮 疹 を 認 めたのみで 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 症 例 は97.4%(38/39 例 )であった [ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 17(4), (2001).] (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 該 当 資 料 なし 3) 安 全 性 試 験 該 当 資 料 なし 小 児 長 期 投 与 試 験 18) 6 歳 以 上 15 歳 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 試 験 軽 症 から 中 等 症 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 に 1 日 1 回 チュアブル 錠 5mgを12 週 間 投 与 する 長 期 投 与 試 験 を 実 施 した 有 効 性 について 最 終 全 般 改 善 度 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は 80.9%(38/47 例 )であった 安 全 性 について 副 作 用 は 浮 動 性 めまいを 認 めたのみで 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 症 例 は97.9%(47/48 例 )であった 以 上 これらの 試 験 結 果 等 から1 日 1 回 チュアブル 錠 5mg 投 与 は 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 に 対 し 高 い 有 効 性 と 安 全 性 を 示 すことが 明 らかとなった [ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(7), (2005).] 22

28 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 特 定 使 用 成 績 調 査 気 管 支 喘 息 の 患 者 を 対 象 として 観 察 期 間 1 年 (53 週 ) 以 上 で 使 用 実 態 下 における 長 期 使 用 例 での 安 全 性 及 び 有 効 性 の 検 討 を 目 的 として 調 査 を 実 施 した 安 全 性 評 価 対 象 1,194 例 中 8 例 (0.7%)に 9 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 悪 心 2 件 (0.2%) 嘔 吐 頭 痛 チック 湿 疹 多 形 紅 斑 蕁 麻 疹 潮 紅 各 1 件 (0.1%)であった 重 篤 な 副 作 用 は 多 形 紅 斑 1 件 であり 約 2 週 間 後 に 回 復 した 本 剤 が53 週 以 上 長 期 投 与 された 患 者 における 副 作 用 は 認 められなかった 有 効 性 評 価 対 象 症 例 1,145 例 において 全 般 改 善 度 から 有 効 性 を 検 討 した 結 果 有 効 率 は93.4% (1,069/1,145 例 )であった 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 小 児 における 用 法 用 量 の 適 切 性 及 び 安 全 性 を 確 認 する ために 次 の 市 販 後 臨 床 試 験 を 実 施 した (キプレス チュアブル 錠 5mg) 17) 1 二 重 盲 検 比 較 市 販 後 臨 床 試 験 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 6 歳 以 上 小 児 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 1) 国 内 試 験 成 績 2の 項 を 参 照 のこと [ 西 間 三 馨, 他, 臨 床 医 薬, 21(6), (2005).] 19) 2 非 盲 検 市 販 後 臨 床 試 験 6 歳 から14 歳 の 吸 入 ステロイド 薬 を 併 用 している 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 非 盲 検 市 販 後 臨 床 試 験 の 結 果 2 週 時 ピークフロー 改 善 値 ( 起 床 時 )は 本 剤 (5mg/ 日 )が22.8±4.7L/min 対 照 薬 のテオフィリン(ドライシロップ 剤 :10~16mg/kg/ 日 錠 剤 :200~400mg/ 日 )が8.7± 4.9L/min( 最 小 二 乗 平 均 ± 標 準 誤 差 )であり 本 剤 のテオフィリンに 対 する 優 越 性 が 示 された (p=0.0405) [Kondo, N., et al., Allergo. Int., 55(3), (2006).] 23

29 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 1. 効 能 又 は 効 果 キプレス 細 粒 4mg: 気 管 支 喘 息 2. 用 法 及 び 用 量 キプレス 細 粒 4mg: 通 常 1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 にはモンテルカストとして4mg( 本 剤 1 包 )を1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 体 重 年 齢 症 状 等 による 用 量 調 節 をせず 全 量 を 服 用 すること 2. 光 に 不 安 定 であるため 開 封 後 直 ちに(15 分 以 内 に) 服 用 すること 2 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 の 用 量 については 国 内 外 の6 歳 以 上 小 児 の 薬 物 動 態 試 験 成 績 をもとに AUCと 体 重 との 関 係 から 回 帰 分 析 を 実 施 し4mgと 推 定 した その 後 適 応 対 象 の 下 限 年 齢 を1 歳 まで 拡 大 するため 外 国 の2 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 の 薬 物 動 態 試 験 成 績 を 加 え 同 様 に 算 出 した 結 果 1 歳 小 児 の 用 量 を4mgと 推 定 した 本 推 定 用 量 を 用 いて 2 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 第 Ⅱ 相 オープン 試 験 20) 1 歳 小 児 第 Ⅱ 相 非 盲 検 非 対 照 21) 試 験 及 び1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 長 期 投 与 試 験 22) を 実 施 したところ 血 漿 中 薬 物 濃 度 及 び 臨 床 反 応 性 ( 有 効 性 安 全 性 )が6 歳 以 上 小 児 試 験 と 類 似 していた 以 上 より 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 の 臨 床 推 奨 用 量 を1 日 1 回 4mgと 設 定 した また 喘 息 の 症 状 は 早 朝 に 最 も 悪 化 することから 早 朝 の 血 漿 中 薬 物 濃 度 を 高 く 維 持 するために 就 寝 前 投 与 とした 2 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 第 Ⅱ 相 オープン 試 験 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 長 期 投 与 試 験 において 有 効 性 安 全 性 を 体 重 別 にサブグループ 解 析 を 実 施 したところ 有 効 性 安 全 性 に 体 重 による 大 きな 違 いはなかった ことから 本 剤 投 与 において 体 重 調 整 の 必 要 のないことが 認 められ 体 重 年 齢 症 状 等 による 用 量 調 節 を 行 わないこととした [ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 ] [ 解 説 ] これまで1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 年 齢 層 に 使 用 されている 薬 剤 は 体 重 による 用 量 調 節 が 行 われることが 多 かったが 本 剤 は 体 重 を 問 わず4mg 一 用 量 であり 体 重 年 齢 症 状 等 による 用 量 調 節 を 行 わないよう 注 意 を 促 すため 1.を 設 定 した また 光 安 定 性 試 験 ( 蛍 光 ランプ)により 無 包 装 でモンテルカストの 分 解 生 成 物 であるスルホキシド 体 及 びシス 異 性 体 の 増 加 含 量 の 低 下 及 び 性 状 の 変 化 が 認 められたことより 開 封 後 直 ちに(15 分 以 内 に) 服 用 することとした (Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 14. 適 用 上 の 注 意 キプレス 細 粒 4mg(4) 参 照 ) 20)[ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] 21)[ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] 22)[ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] 24

30 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 22) 1)1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 細 粒 4mg 投 与 試 験 1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 にモンテルカスト 細 粒 剤 4mgを1 日 1 回 8 週 間 投 与 した 国 内 試 験 の 結 果 は 下 表 のとおりであった 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 国 内 臨 床 試 験 の 有 効 性 成 績 ** 項 目 観 察 期 ( 実 測 値 ) 4 週 小 発 作 回 数 ( 回 /2 週 ) せきの 回 数 ( 回 /2 週 ) 治 療 点 数 ( 点 /2 週 ) 7.98±9.26 (66) 19.98±12.91 (66) 58.28±42.42 (66) -4.03±8.18 * (65) -6.81±11.91 * (65) -4.17±26.49 (65) ** 8 週 -5.49±8.09 * (65) -8.54±13.21 * (65) ±17.93 * (65) 平 均 ± 標 準 偏 差 ( ): 例 数 *:p<0.001( 観 察 期 との 比 較 1 標 本 t 検 定 ) **:ベースラインからの 変 化 量 小 発 作 回 数 : 軽 い 喘 鳴 があり 軽 い 陥 没 呼 吸 を 伴 うこともある 症 状 の 回 数 治 療 点 数 : 小 児 気 管 支 喘 息 治 療 管 理 ガイドライン2000に 基 づき 併 用 薬 の 使 用 状 況 を 集 計 した 点 数 有 効 性 について 全 般 改 善 度 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は89.4%(59/66 例 )であった 安 全 性 について 自 他 覚 症 状 の 副 作 用 は 皮 膚 乾 燥 の1 例 のみで 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 症 例 は98.6%(71/72 例 )であった 臨 床 症 状 の 改 善 は 終 了 時 まで 持 続 し 高 い 有 効 性 を 示 した また 忍 容 性 も 良 好 であり 1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 の 長 期 管 理 薬 として 有 用 である ことが 示 された [ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] 20) 2)2 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 としたチュアブル 錠 4mg 投 与 試 験 軽 症 から 中 等 症 の(2 歳 以 上 6 歳 未 満 43 例 )を 対 象 に 本 剤 1 日 1 回 チュアブル 錠 4mgを4 週 間 投 与 し 有 効 性 の 評 価 安 全 性 の 評 価 薬 物 動 態 の 評 価 試 験 を 実 施 した 有 効 性 について 最 終 全 般 改 善 度 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は69.8%(30/43 例 )であった 安 全 性 について 副 作 用 は 悪 心 及 び 頭 痛 発 疹 を 認 めたのみで 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 症 例 は93.8%(45/48 例 ) であった [ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] キプレス 細 粒 4mg: 通 常 1 歳 以 上 6 歳 未 満 の 小 児 にはモンテルカストとして4mg( 本 剤 1 包 ) を1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する 21) 3)1 歳 以 上 2 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 を 対 象 とした 細 粒 剤 4mg 投 与 試 験 軽 症 から 中 等 症 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 (1 歳 以 上 2 歳 未 満 17 例 )を 対 象 に 1 日 1 回 細 粒 剤 4mgを 4 週 間 投 与 し 安 全 性 の 評 価 薬 物 動 態 の 評 価 有 効 性 の 評 価 試 験 を 実 施 した 有 効 性 について 全 般 改 善 度 における 中 等 度 改 善 以 上 の 有 効 率 は52.9%(9/17 例 )であった 安 全 性 について 自 他 覚 症 状 の 副 作 用 はなく 安 全 性 に 問 題 なし と 判 定 された 症 例 は94.1%(16/17 例 )であった 以 上 これらの 試 験 結 果 等 から1 日 1 回 細 粒 剤 4mgを4 週 間 投 与 した 結 果 良 好 な 忍 容 性 が 認 められ 1 歳 以 上 2 歳 未 満 の 小 児 気 管 支 喘 息 患 児 に 対 する 細 粒 剤 4mgを 投 与 する 妥 当 性 が 示 された [ 古 庄 巻 史, 他, 臨 床 医 薬, 21(10), (2005).] 25

31 (3) 臨 床 薬 理 試 験 該 当 資 料 なし (4) 探 索 的 試 験 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 を 参 照 のこと (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 該 当 資 料 なし 3) 安 全 性 試 験 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1 歳 以 上 6 歳 未 満 小 児 3. 臨 床 成 績 (2) 臨 床 効 果 を 参 照 のこと 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 特 定 使 用 成 績 調 査 国 内 で 実 施 された 特 定 使 用 成 績 調 査 における 安 全 性 評 価 対 象 1,406 例 中 6 例 (0.4%)に7 件 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)の 副 作 用 が 認 められ 副 作 用 は 動 悸 胃 腸 炎 蛋 白 尿 咽 喉 乾 燥 口 腔 咽 頭 不 快 感 紫 斑 蕁 麻 疹 各 1 件 (0.1%)であった ( 再 審 査 終 了 時 ) 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない 26

32 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 ロイコトリエン 受 容 体 拮 抗 薬 (プランルカスト 水 和 物 ザフィルルカスト) 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 作 用 部 位 : 上 下 気 道 気 道 平 滑 筋 肥 満 細 胞 白 血 球 好 酸 球 その 他 作 用 機 序 :< 気 管 支 喘 息 > モンテルカストは システイニルロイコトリエンタイプ1 受 容 体 (Cys LT 1 受 容 体 )に 選 択 的 に 結 合 し 炎 症 惹 起 メディエーターであるLTD 4やLTE 4による 病 態 生 理 学 的 作 用 ( 気 管 支 収 縮 血 管 透 過 性 の 亢 進 及 び 粘 液 分 泌 促 進 )を 抑 制 する この 作 用 機 序 に 基 づき モンテルカストは 抗 喘 息 作 用 として 喘 息 性 炎 症 の 種 々の 因 子 を 改 善 する <アレルギー 性 鼻 炎 > アレルギー 性 鼻 炎 では 抗 原 曝 露 後 に 即 時 相 及 び 遅 発 相 のいずれにおいてもシステイ ニルロイコトリエンが 鼻 粘 膜 から 放 出 される その 放 出 はアレルギー 性 鼻 炎 の 症 状 発 現 と 関 連 がある また システイニルロイコトリエンの 鼻 腔 内 投 与 は 鼻 腔 通 気 抵 抗 を 上 昇 させ 鼻 閉 症 状 を 増 悪 させることが 示 されている モンテルカストはロイコトリエン 受 容 体 の 作 用 を 遮 断 することにより アレルギー 性 鼻 炎 症 状 の 緩 和 に 重 要 な 役 割 を 果 たすことが 示 唆 されている (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1)ロイコトリエン(LT) 受 容 体 拮 抗 作 用 (in vitro 受 容 体 結 合 試 験 ) 23) モンテルカストは モルモット 肺 細 胞 膜 標 本 DMSOで 分 化 させたヒト 単 球 白 血 病 細 胞 U937 (du937)の 細 胞 膜 標 本 において [ 3 H]-LTD 4の 特 異 的 結 合 を 競 合 的 に 阻 害 し そのIC 50 値 はそれ ぞれ0.61±0.09nmol/L 0.78±0.2nmol/Lであった また この 親 和 性 はヒト 血 液 成 分 の 影 響 を 受 けにくく 0.05%(w/v)ヒト 血 清 アルブミン 存 在 下 での[ 3 H]-LTD 4のモルモット 肺 細 胞 膜 標 本 への 特 異 的 結 合 に 対 するIC 50は0.42±0.08nmol/Lと 非 存 在 下 と 同 程 度 であった 一 方 du937 細 胞 膜 標 本 におけるLTC 4 結 合 ヒト 単 球 白 血 病 細 胞 THP-1の 細 胞 膜 標 本 におけるLTB 4 結 合 に 対 するIC 50 値 はそれぞれ10μmol/L 40μmol/Lであった 2) 気 管 支 収 縮 抑 制 作 用 ( 摘 出 臓 器 ) 23) モルモット 摘 出 気 管 標 本 のLTD 4による 収 縮 に 対 する 強 力 かつ 競 合 的 な 拮 抗 薬 であることが 示 された また LTC 4(45nmol/Lホウ 酸 セリン 存 在 下 でLTC 4の 代 謝 を 阻 害 した 条 件 下 ) セロト ニン アセチルコリン ヒスタミン PGD 2 U PGF 2αによるモルモット 摘 出 気 管 収 縮 を 抑 制 しなかったことから モンテルカストはCys LT 1 受 容 体 に 対 して 選 択 的 であることが 示 された 更 に モンテルカストはモルモット 摘 出 環 状 気 管 軟 骨 の 経 壁 電 気 刺 激 による 収 縮 反 応 (コリン 作 動 性 神 経 を 介 した 反 応 )を 阻 害 しなかった 3) 気 管 支 収 縮 抑 制 作 用 ( 動 物 試 験 ) 23) 麻 酔 モルモットにモンテルカストを 静 脈 内 投 与 すると LTD 4 静 脈 内 投 与 により 惹 起 される 気 管 支 収 縮 は 強 力 に 阻 害 された(ED 50:0.001mg/kg, iv)が ヒスタミン アラキドン 酸 セロトニン 及 びアセチルコリンの 静 脈 内 投 与 により 惹 起 される 気 管 支 収 縮 は 抑 制 されなかったことから モンテルカストはLTD 4の 作 用 に 対 して 選 択 的 であることが 示 された また 無 麻 酔 リスザルに モンテルカストを 経 口 投 与 ( mg/kg)すると LTD 4(50μg/mL 吸 入 )による 気 道 抵 抗 の 上 昇 をそれぞれ52% 86% 抑 制 した 27

33 23) モルモットにおける 各 種 作 動 薬 による 気 管 支 収 縮 反 応 に 対 するモンテルカストの 阻 害 作 用 作 動 薬 作 動 薬 の 用 量 (μg/kg iv) 動 物 数 ED 50(mg/kg iv) LTD ± ヒスタミン >10 アラキドン 酸 >10 セロトニン 10 3 >10 アセチルコリン 25 3 >10 平 均 値 ± 標 準 誤 差 4) 抗 原 誘 発 による 気 管 支 収 縮 抑 制 作 用 ( 動 物 試 験 臨 床 試 験 ) 感 作 した 近 交 系 喘 息 ラットにおいて 抗 原 誘 発 による 呼 吸 困 難 の 持 続 を 有 意 に 阻 害 (ED 50: 0.032mg/kg, po)した また 無 麻 酔 リスザルにモンテルカストを 経 口 投 与 (0.03mg/kg)すると 抗 原 誘 発 による 気 道 抵 抗 の 上 昇 を68% 抑 制 した 23) また 海 外 の 臨 床 試 験 において モンテルカスト の 投 与 により 抗 原 投 与 による 即 時 型 及 び 遅 発 型 喘 息 反 応 (FEV 1.0の 低 下 )がそれぞれ75% 57% 抑 制 された 24) 5) 即 時 型 及 び 遅 発 型 気 管 支 収 縮 に 対 する 抑 制 作 用 ( 動 物 試 験 ) 無 麻 酔 リスザルにモンテルカストを 経 口 投 与 (0.1mg/kg)すると 抗 原 誘 発 による 即 時 型 及 び 遅 発 型 気 道 抵 抗 の 上 昇 をそれぞれ69% 64% 抑 制 した 23) 6) 抗 原 誘 発 による 鼻 腔 通 気 抵 抗 上 昇 ( 鼻 閉 )に 対 する 抑 制 効 果 ( 動 物 試 験 ) 25) 感 作 モルモットを 用 い 卵 アルブミン 吸 入 で 誘 発 される 鼻 腔 通 気 抵 抗 の 上 昇 ( 鼻 閉 )に 対 し モン テルカスト1 及 び3mg/kg( 腹 腔 内 投 与 )は それぞれ55% 85%の 抑 制 効 果 を 示 した 7)アナフィラキシーショックに 対 する 抑 制 効 果 ( 動 物 試 験 ) 26) 抗 原 感 作 したモルモットに 抗 原 ( 卵 アルブミン)を 静 脈 内 投 与 すると 重 度 の 気 管 支 収 縮 が 惹 起 されるが モンテルカスト(10mg/kg)の 静 脈 内 投 与 はこの 収 縮 反 応 を75% 抑 制 した 8) 肺 機 能 の 改 善 作 用 ( 臨 床 試 験 ) 6) 軽 症 から 中 等 症 の 慢 性 気 管 支 喘 息 患 者 に 本 剤 を52 週 間 にわたり 投 与 したところ 試 験 期 間 を 通 じて 起 床 時 及 び 就 寝 時 の 最 大 呼 気 流 量 を 有 意 に 改 善 した 9) 好 酸 球 に 対 する 作 用 ( 臨 床 試 験 ) 軽 症 から 中 等 症 の 気 管 支 喘 息 患 者 において 喀 痰 中 の 好 酸 球 比 率 をプラセボに 比 べて 有 意 に 低 下 させた 14) 同 様 に 成 人 気 管 支 喘 息 患 者 6) 16, 小 児 気 管 支 喘 息 患 者 22) における 末 梢 血 好 酸 球 比 率 も 有 意 に 低 下 させた 10) 代 謝 物 の 薬 理 作 用 モンテルカストのいずれの 代 謝 物 も モルモット 肺 細 胞 膜 LTD 4 受 容 体 (IC 50:0.33~2.94nmol/L) 及 びdU937 細 胞 膜 LTD 4 受 容 体 (IC 50:1.07~37.13nmol/L)に 対 して モンテルカストと 比 較 して 同 程 度 又 はそれ 以 下 の 親 和 性 を 有 していた モルモット 肺 細 胞 膜 のLTD 4 受 容 体 に 対 するこれら の 代 謝 物 の 親 和 性 は 0.05%(w/v)ヒト 血 清 アルブミンが 存 在 しても 影 響 されなかった (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 該 当 資 料 なし 28

34 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 資 料 なし 8) (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 健 康 成 人 8 例 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 2 10 及 び50mgを 空 腹 時 単 回 経 口 投 与 した とき モンテルカストの 最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間 (T max)は 投 与 後 2.8~3.9 時 間 であった 最 高 血 漿 中 濃 度 (C max) 及 び 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC)は2~50mgの 範 囲 で 投 与 量 に 比 例 して 増 大 した ( 次 図 表 ) キプレス 錠 5mg キプレス 錠 10mg キプレス OD 錠 10mg: < 気 管 支 喘 息 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する <アレルギー 性 鼻 炎 > 通 常 成 人 にはモンテルカストとして5~10mgを1 日 1 回 就 寝 前 に 経 口 投 与 する (ng/ml) 健 康 成 人 男 性 におけるモンテルカストフィルムコーティング 錠 単 回 経 口 投 与 後 の 血 漿 中 未 変 化 体 濃 度 推 移 50mg 10mg 2mg n=8, 平 均 ± 標 準 偏 差 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 健 康 成 人 男 性 におけるモンテルカストフィルムコーティング 錠 単 回 経 口 投 与 後 の 薬 物 動 態 パラメータ 投 与 量 薬 物 動 態 パラメータ (mg) T max(hr) C max(ng/ml) t 1/2(hr) AUC 0- (ng hr/ml) 2 2.8± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±7910 n=8 平 均 ± 標 準 偏 差 29

35 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 8) 1) 健 康 成 人 健 康 成 人 男 性 にモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mgを 空 腹 時 単 回 経 口 投 与 したとき モンテルカストの 血 漿 中 濃 度 は 投 与 後 3.9 時 間 後 に 最 高 血 漿 中 濃 度 (C max)526ng/mlに 達 し 消 失 半 減 期 (t 1/2)4.6 時 間 で 消 失 した 57) 2)モンテルカストOD 錠 10mg モンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg 生 物 学 的 同 等 性 試 験 クロスオーバー 法 により 健 康 成 人 男 性 (120 例 )に 空 腹 時 モンテルカストOD 錠 10mg(1 錠 水 なし 若 しくは 水 あり) 又 はモンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg(1 錠 水 あり)でそれぞれ 単 回 経 口 投 与 したとき モンテルカストの 薬 物 動 態 パラメータ 及 び 血 漿 中 濃 度 推 移 は 以 下 のとおり であった 得 られた 薬 物 動 態 パラメータ(C max 及 びAUC 0-t)の 幾 何 平 均 比 について 90% 信 頼 区 間 法 にて 統 計 解 析 を 行 った 結 果 Log(0.80)~Log(1.25)の 範 囲 内 であり モンテルカストOD 錠 10mg は 水 なし 又 は 水 とともに 服 用 した 場 合 のいずれにおいても モンテルカストフィルムコーティング 錠 10mg( 水 あり)と 生 物 学 的 に 同 等 であることが 示 された( 次 図 表 ) 健 康 成 人 におけるOD 錠 10mg 及 びフィルムコーティング 錠 10mg 経 口 投 与 後 の 血 漿 中 濃 度 推 移 ( 空 腹 時 ) (ng/ml) OD 錠 ( 水 なし) OD 錠 ( 水 あり) フィルムコーティング 錠 ( 水 あり) 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 500 血 漿 中 濃 度 時 間 (hr) 健 康 成 人 における 薬 物 動 態 パラメータ( 空 腹 時 ) 飲 水 n C max(ng/ml) AUC0-t (ng hr/ml) Tmax(hr) t1/2(hr) OD 錠 10mg なし ± ± ± ±2.4 ( 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 ) あり ± ± ± ±0.5 フィルムコーティング 錠 10mg ( 算 術 平 均 ± 標 準 偏 差 ) あり ± ± ± ±0.6 OD 錠 10mg( 水 なし)/フィルムコーティング 錠 10mg 幾 何 平 均 比 (90% 信 頼 区 間 ) ( ) ( ) - - OD 錠 10mg( 水 あり)/フィルムコーティング 錠 10mg 幾 何 平 均 比 (90% 信 頼 区 間 ) ( ) ( )