第05章-放射線治療計画ガイドライン.indd

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1 食 道 癌 1 従 来 は 手 術 や 内 視 鏡 切 除 の 適 応 外 の 症 例 を 対 象 に 放 射 線 治 療 が 行 われてきたが, 近 年 では 表 在 癌, 局 所 進 行 癌 両 者 で 放 射 線 治 療 ( 特 に 化 学 放 射 線 療 法 )が 治 療 選 択 肢 の 一 つとなることが 増 えて いる 補 助 療 法 としての 放 射 線 治 療 は, 海 外 のメタアナリシスにて 術 前 化 学 放 射 線 療 法 が 予 後 を 改 善 することが 示 されてはいるが 1),わが 国 においては 術 後 照 射 と 併 せてその 有 効 性 が 広 く 認 識 され るには 至 っておらず, 明 らかな 術 後 遺 残 に 対 して 用 いられることが 多 い 最 適 な 治 療 は 癌 の 進 行 度, 全 身 状 態, 合 併 症, 年 齢 などにより 大 きく 異 なっており, 症 例 ごとに 適 切 な 治 療 法 を 選 択 することが 大 切 である 現 時 点 で 病 期 毎 に 選 択 されるべき 治 療 法 を 表 1に 示 す は 第 一 選 択 として 広 く 受 け 入 れられている 治 療 法, は 代 替 治 療 として 考 慮 されてもよい 治 療, は 他 の 治 療 が 困 難 な 場 合 に 選 択 される 治 療,または 一 般 的 ではないが 選 択 の 余 地 がある 治 療 である IA 期 で 内 視 鏡 切 除 不 適 例 に 対 して 化 学 放 射 線 療 法 が 標 準 治 療 の 一 つとして 認 識 されつつ あり, 近 い 将 来 になる 可 能 性 もある また, 内 視 鏡 切 除 で 粘 膜 下 層 浸 潤 のあることがわかった 場 合, 手 術 に 代 えて 化 学 放 射 線 療 法 を 行 う 機 会 も 増 加 している 2 1 CT を 用 いた 治 療 計 画 が 普 及 してきている 下 部 食 道 の 病 変 では 呼 吸 性 移 動 を 加 味 した 治 療 計 画 が 必 要 であるが,CT を 用 いた 治 療 計 画 では 呼 吸 のどの 位 相 で 撮 像 されたものかわからない 場 合 が 多 く, 可 能 であれば 4 次 元 CT を 用 いた 治 療 計 画 を 行 うか,X 線 シミュレータにて 呼 吸 性 移 動 を 確 1 病 期 UICC 7 th ed IA IB-IIIC 内 視 鏡 切 除 手 術 化 学 放 射 線 放 射 線 粘 膜 粘 膜 下 層 切 除 可 能 切 除 不 能 化 学 療 法 支 持 療 法 IV : 第 一 選 択 として 広 く 受 け 入 れられている 治 療 法, : 代 替 治 療 として 考 慮 されてもよい 治 療, : 他 の 治 療 が 困 難 な 場 合 に 選 択 される 治 療,または 一 般 的 ではないが 選 択 の 余 地 がある 治 療 148

2 認 することが 望 ましい GTV: 腫 瘍 の 上 下 縁 の 決 定 は CT,X 線 いずれが 優 位 かについては 結 論 が 出 ていないが, 両 者 を 総 合 して 疑 わしい 部 分 は GTV とするべきである 表 在 癌 で CT や X 線 透 視 で 病 変 を 描 出 でき ない 場 合 には, 内 視 鏡 的 に 病 変 の 近 位, 遠 位 端 に 金 属 クリッピングを 行 う 色 素 散 布 は 必 須 であり 多 発 病 変 に 注 意 する 必 要 がある クリップはしばらくすると 脱 落 することも 多 く, 照 射 野 変 更 に 備 えてクリップ 装 着 後 すぐ 治 療 計 画 を 行 うか X 線 写 真 ( 治 療 体 位 で)を 撮 って おくようにする リンパ 節 転 移 は 画 像, 触 診 所 見 を 総 合 して 判 断 する 転 移 を 画 像 のみで 正 確 に 評 価 するの は 困 難 であるが, 短 径 5 mm 以 上 のリンパ 節 は GTV とみなし 治 療 すべきとの 報 告 もある 2) これ 以 下 のサイズであっても 総 合 的 にみて 転 移 が 疑 われる 場 合 には GTV とする 場 合 もある ( 特 に #106) 食 道 癌 での FDG-PET による 転 移 リンパ 節 検 出 の 感 度 および 特 異 度 は 必 ずし も 高 くなく,PET 所 見 のみで 転 移 リンパ 節 を 判 定 し, 治 療 計 画 を 行 うのは 適 切 ではない 3) 一 方,PET-CT を 用 いた 治 療 計 画 では CT 単 独 での 治 療 計 画 よりも 原 発 巣 の 範 囲 を 正 確 に 把 握 できるとの 報 告 もある 4) CTV1: 予 防 的 リンパ 節 領 域 照 射 の 適 応, 臨 床 的 意 義 に 関 しては, 明 確 なコンセンサスは 得 られて おらず, 転 移 リスクに 応 じて 適 宜 設 定 されることが 多 い T1a の 場 合 にはほとんどリンパ 節 転 移 を 認 めず, 予 防 的 照 射 域 は 不 要 であるが,T1b 以 上 ではリンパ 節 転 移 が 急 増 するため, 原 発 巣 の 部 位 や 全 身 状 態 に 応 じて 適 宜 予 防 域 が 設 定 されることが 多 い CT を 用 いた 治 療 計 画 でのリンパ 節 領 域 の 範 囲 に 際 しては, 食 道 癌 取 扱 い 規 約 第 10 版 の CT アトラスが 参 考 に なる 5) 病 理 学 的 な 検 討 により, 原 発 巣 からの 微 視 的 な 浸 潤 範 囲 は 10±10 mm 程 度,30 mm の マージンで 94%の 微 視 的 浸 潤 がカバーされる 6) 原 発 巣 については GTV 全 周 に 食 道 に 沿 っ て 頭 尾 側 方 向 に 2 4 cm を 加 えたものとする 転 移 リンパ 節 についてはリンパ 節 の GTV と 同 一 とする 所 属 リンパ 節 に 対 する 予 防 照 射 領 域 を 設 定 する 場 合 の 原 発 巣 の 局 在 別 の CTV に 含 まれる リンパ 節 領 域 の 例 を 表 2に 示 すが, 特 に 胸 部 中 部 食 道 癌 (Mt)の 予 防 域 に 関 しては, 一 定 のコンセンサスはない PTV1: 画 像 誘 導 放 射 線 治 療 のデータからの 算 出 では, 左 右 13 mm, 頭 尾 14 mm, 前 後 5 mm の マージンが 必 要 との 報 告 もあるが,マージンの 取 り 過 ぎは 心 肺 の 線 量 増 加 をきたすため 7), 実 際 には CTV1 にそれぞれ 呼 吸 性 移 動, 患 者 固 定 再 現 性 の 誤 差 などを 見 込 んで 適 切 なマー ジン( 左 右 背 腹 方 向 cm 程 度, 頭 尾 側 方 向 1 2 cm 程 度 )を 加 えたものを PTV1 とす ることが 現 実 的 である 胸 部 下 部, 腹 部 食 道 などは 呼 吸 性 移 動 が 大 きいため, 可 能 であれば 4 次 元 CT で 治 療 計 画 を 実 施 するか, 治 療 計 画 後 に X 線 シミュレータで 確 認 することが 望 ま しい 下 部 食 道 の 動 きに 関 しては 前 後, 左 右 0.8 cm, 頭 尾 1.8 cm の ITV 設 定 で 95%の 確 率 で 食 道 をカバーできるという 報 告 がある 8) CTV2:CTV1 に 対 する Gy 照 射 後 の CTV2 は, 原 発 巣 については 食 道 全 周 に 頭 尾 側 方 向 に 2 cm 程 度, 側 方 向 0.5 cm 程 度 のマージンを 加 えたものとする 転 移 リンパ 節 についてはリ 149

3 2 N1 N2 CTV 原 発 部 位 食 道 癌 取 扱 い 規 約 第 10 版 N1 食 道 癌 取 扱 い 規 約 第 10 版 N2 CTV に 含 める リンパ 節 ( 例 ) Ce-Ut Mt 101( 頸 部 食 道 傍 ),105( 胸 104( 鎖 骨 上 ),106 tbl( 気 管 気 管 支 左 ),107 部 上 部 食 道 傍 ),106 rec( 反 ( 気 管 分 岐 部 ),108( 胸 部 中 部 食 道 傍 ),109 回 神 経 周 囲 ) ( 主 気 管 支 下 ) 106 rec( 反 回 神 経 周 囲 ), 101( 頸 部 食 道 傍 ),105( 胸 部 上 部 食 道 傍 ), 108( 胸 部 中 部 食 道 傍 ) 106tbL( 気 管 気 管 支 左 ),107( 気 管 分 岐 部 ), 109( 主 気 管 支 下 ),110( 胸 部 下 部 食 道 傍,1 ( 右 噴 門 ),2( 左 噴 門 ),3( 小 彎 ),7( 左 胃 動 脈 幹 ) 101,104,105, 106, ,104,105, 106,107,108, 110,1,2 110( 胸 部 下 部 食 道 傍 ),1 ( 右 噴 門 ),2( 左 噴 門 ) 106 rec( 反 回 神 経 周 囲 ),107( 気 管 分 岐 部 ), 108( 胸 部 中 部 食 道 傍 ),109( 主 気 管 支 下 ), 111( 横 隔 上 ),112( 後 縦 隔 ),3( 小 彎 ),7( 左 胃 動 脈 幹 ),20( 食 道 裂 孔 部 ) 105,106,107, 108,110,1,2, 3,7,9( 腹 腔 動 脈 周 囲 ) Lt-Ae long-t 1 原 発 巣 は 胸 部 上 部 から 一 部 頸 部 に 及 ぶ( 濃 い 青 が 局 所 GTV) 鎖 骨 上, 縦 隔, 傍 食 道 リンパ 節 転 移 を 伴 っており( 黄 色 がリン パ 節 GTV),long-T と 呼 ばれる 照 射 野 やや 濃 い 青 がリンパ 節 領 域 を 含 んだ CTV, 水 色 部 分 が PTV ンパ 節 の GTV と 同 一 とする PTV2:CTV2 にそれぞれ 呼 吸 性 移 動, 患 者 固 定 再 現 性 の 誤 差 などを 見 込 んで 適 切 なマージン( 左 右 背 腹 方 向 cm 程 度, 頭 尾 側 方 向 1 2 cm 程 度 )を 加 えたものを PTV2 とする : 肺, 心 臓, 脊 髄 をリスク 臓 器 として 設 定 する 脊 髄 の 最 大 線 量 は Gy 以 下, 肺 のV 20(20 Gy 以 上 照 射 される 肺 体 積 の 両 側 肺 体 積 に 対 する 比 率 )はなるべく 30 35%を 超 えないことが 求 められる 化 学 放 射 線 療 法 における 心 臓 の 耐 容 線 量 は 十 分 解 明 されていない が, 放 射 線 単 独 の 通 常 分 割 法 で 全 心 臓 に 40 Gy,あるいは 1/3 心 臓 に 60 Gy 照 射 されると, 症 状 のある 心 外 膜 炎 が 5 年 間 で 5% 起 こる(TD5/5)とされている( 巻 末 の 付 表 1) 化 学 放 射 線 療 法 ではこれ 以 上 の 頻 度 で 発 生 すると 考 えられ, 心 臓 への 照 射 線 量 と 照 射 体 積 をなる べく 小 さくすることが 重 要 である 2 ビーム 設 定 例 を 図 1に 示 す 前 後 対 向 2 門 照 射 で PTV1 を 照 射 後, 脊 髄 をはずして PTV2 を 斜 め 対 向 2 門 で 照 射 する 場 合 が 多 い また, 晩 期 の 心 合 併 症 を 減 ずるため, 比 較 的 限 局 した CTV に 150

4 対 して, 治 療 開 始 時 から 多 門 原 体 照 射 法 で 照 射 する 方 法 も 行 われている 線 源 は 6 10 MVのX 線 を 用 いる 3 欧 米 では 50.4 Gy と 64.8 Gy を 比 較 したランダム 化 比 較 試 験 の 結 果 から 9),50.4 Gy が 標 準 的 放 射 線 量 とされている 一 方 で 国 内 での 放 射 線 治 療 成 績 の 報 告 は 欧 米 より 優 れているものが 多 いこと, 未 だに 局 所 制 御 が 満 足 できる 現 状 ではないことから, 放 射 線 単 独 では Gy/30 35 回 /6 7 週, 化 学 放 射 線 療 法 では 60 Gy/30 回 /6 週 程 度 を 用 いる 場 合 が 多 い 放 射 線 治 療 単 独 では, 治 療 期 間 の 延 長 は 局 所 制 御 率 の 低 下 を 招 くため, 休 止 期 間 を 設 けないことが 推 奨 される 10) 4 :ランダム 化 比 較 試 験 に 基 づくメタアナリシスにより, 根 治 的 な 食 道 癌 の 治 療 では, 放 射 線 単 独 治 療 よりも 化 学 放 射 線 療 法 が 有 効 であることが 確 立 されている 11) 一 方 で 高 齢 や 合 併 症 のため 高 リスクな 症 例 に 対 しては, 放 射 線 単 独 治 療 を 用 いる 場 合 も 多 い 併 用 化 学 療 法 は, シスプラチン+5-FU が 標 準 であるが, 実 際 の 治 療 内 容 は 施 設 毎 に 異 なっており, 統 一 され たものはない なお, 少 量 持 続 投 与 の 5-FU+シスプラチンを 用 いた 化 学 放 射 線 療 法 はさま ざまなスケジュールを 用 いた 報 告 がみられるが, 治 療 成 績 および 合 併 症 に 関 して 通 常 の 短 期 投 与 法 と 比 較 して 優 れているとの 報 告 はなく 12), 少 量 持 続 化 学 放 射 線 療 法 は, 推 奨 される 十 分 な 根 拠 はない : 表 在 癌 の 治 療 では 可 能 な 場 合 には 内 視 鏡 切 除 が 標 準 的 に 用 いられる 一 方, 切 除 後 に 粘 膜 下 層 (SM)より 深 い 深 達 度 が 確 認 された 場 合,リンパ 節 再 発 を 予 防 するため, 追 加 治 療 として 切 除 と 3 領 域 郭 清 が 行 われることが 多 かった しかし, 内 視 鏡 切 除 後 に 化 学 放 射 線 療 法 を 用 いることで, 追 加 手 術 を 行 った 場 合 に 匹 敵 する 治 療 成 績 が 報 告 されている 13) 3 食 道 癌 の 治 療 成 績 としては, 日 本 放 射 線 腫 瘍 学 研 究 機 構 (JROSG)が 2008 年 に 集 計 した 全 国 9 施 設 合 計 653 例 の 集 計 結 果 が, 日 本 を 代 表 するものと 思 われる I 期 には 放 射 線 単 独 治 療 も 含 まれ ているが,II 期 以 上 の 症 例 は 化 学 放 射 線 療 法 に 限 って 集 計 した 病 期 分 類 は 後 ろ 向 き 研 究 のため UICC 第 6 版 のものである 化 学 放 射 線 療 法 が 一 般 的 となった 年 に 治 療 され,50 Gy 以 上 照 射 された 症 例 の 治 療 成 績 は 施 設 毎 に 差 はあるものの,5 年 生 存 率 の 中 央 値 と 範 囲 は,I 期 56% (48 83%), 切 除 可 能 の II-III 期 29%(12 52%), 切 除 不 能 の T4 または M1 lymph で 19%(0 31%)となっていた 14) 4 : 放 射 性 皮 膚 炎, 放 射 性 食 道 炎, 放 射 線 肺 臓 炎 が 代 表 的 である 食 道 炎 はほぼ 必 発 であるが, 深 在 性 真 菌 症 の 可 能 性 も 常 に 考 慮 しておく 放 射 線 肺 臓 炎 も, 時 に 重 篤 になるが, 感 染 症 や 癌 性 リンパ 管 炎 との 鑑 別 に 留 意 が 必 要 である : 食 道 穿 孔, 出 血 は T4 症 例 を 中 心 に 数 %に 発 生 する 15) 近 年 治 療 成 績 の 改 善 に 伴 い, 広 い 照 射 野 を 用 いた 場 合 には, 高 率 に 心, 肺 の 重 篤 な 晩 期 合 併 症 が 発 生 することがわ かってきている 16) 甲 状 腺 が 照 射 野 に 含 まれている 場 合 には, 甲 状 腺 機 能 低 下 を 発 症 する 場 合 もあり 17), 経 過 観 察 の 際 に 注 意 すべきである 照 射 前 にステントを 併 用 すると 高 率 に 重 篤 151

5 な 合 併 症 が 発 生 するとする 報 告 があり, 根 治 照 射 前 のステント 挿 入 は 避 けるべきである 18) * 付 記 食 道 癌 の 放 射 線 治 療 計 画 に 際 しては, 日 本 食 道 学 会 編 の 食 道 癌 診 断 治 療 ガイドラインが 2012 年 に 改 訂 されており 19) 本 ガイドラインでも 食 道 癌 診 断 治 療 ガイドラインとの 整 合 性 を 考 慮 した 記 載 を 行 っている 1)Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:a systematic review and meta-analysis. Gut 53: , )Mizowaki T, Nishimura Y, Shimada Y, et al. Optimal size criteria of malignant lymph nodes in the treatment planning of radiotherapy for esophageal cancer:evaluation by computed tomography and magnetic resonance imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: , )van Westreenen HL, Westerterp M, Bossuyt PM, et al. Systematic review of the staging performance of 18Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography in esophageal cancer. J Clin Oncol 22: , )Leong T, Everitt C, Yuen K, et al. A prospective study to evaluate the impact of FDG-PET on CT-based radiotherapy treatment planning for oesophageal cancer. Radiother Oncol 78: , ) 日 本 食 道 学 会 編 : 臨 床 病 理 食 道 癌 取 り 扱 い 規 約 第 10 版, 東 京, 金 原 出 版, )Gao XS, Qiao X, Wu F, et al. Pathological analysis of clinical target volume margin for radiotherapy in patients with esophageal and gastroesophageal junction carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: , )Han C, Schiffner DC, Schultheiss TE, et al. Residual setup errors and dose variations with less-than-daily image guided patient setup in external beam radiotherapy for esophageal cancer. Radiother Oncol 102(2): , )Yaremko BP, Guerrero TM, McAleer MF, et al. Determination of respiratory motion for distal esophagus cancer using four-dimensional computed tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: , )Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05)phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 20: , )Nishimura Y, Ono K, Tsutsui K, et al. Esophageal cancer treated with radiotherapy:impact of total treatment time and fractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30: , )Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus(cochrane Review). In:The Cochrane Library, 4, Oxford:Update Software. 12)Nishimura Y, Mitsumori M, Hiraoka M, et al. A randomized phase II study of cisplatin/5-fu concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer:short-term infusion versus protracted infusion chemotherapy (KROSG0101/JROSG021)Radiother Oncol 92: , )Shimizu Y, Kato M, Yamamoto J, et al. EMR combined with chemoradiotherapy:a novel treatment for superficial esophageal squamous-cell carcinoma. Gastrointest Endosc 59: , )Nishimura Y, Koike R, Ogawa K, et al. Clinical practice and outcome of radiotherapy for esophageal cancer between 1999 and 2003:the Japanese Radiation Oncology Study Group(JROSG)Survey. Int J Clin Oncol 17:48-54, )Nemoto K, Takai Y, Ogawa Y, et al. Fatal hemorrhage in irradiated esophageal cancer patients. Acta Oncologica 37: , )Ishikura S, Nihei K, Ohtsu A, et al. Long-term toxicity after definitive chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. J Clin Oncol 21: , )Kawaguchi G, Abe E, Sasamoto R, et al. Elevation of serum carcinoembryonic antigen level in a patient with hypothyroidism after radiation therapy for cervicalesophageal cancer. Int J Clin Oncol 15: , )Nishimura Y, Nagata K, Katano S, et al. Severe complications in advanced esophageal cancer treated with radiotherapy after intubation of esophageal stents:a questionnaire survey of the Japanese Society for Esophageal Diseases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56: , ) 日 本 食 道 学 会 編 : 食 道 癌 診 断 治 療 ガイドライン 2012 年 版, 第 3 版, 東 京, 金 原 出 版,

6 直 腸 癌 1 直 腸 癌 治 療 の 第 一 選 択 は 手 術 である 直 腸 癌 における 放 射 線 治 療 の 役 割 は,1 切 除 可 能 例 での 術 前 あるいは 術 後 の 補 助 療 法 としての 役 割 ( 縮 小 手 術,および 再 発 率 の 低 減 ),2 切 除 不 能 および 局 所 再 発 例 において, 術 前 照 射 により 切 除 を 可 能 にする 役 割,3 同 症 例 において 切 除 可 能 となら ないまでも, 除 痛 や 延 命 を 目 的 とする 役 割 ( 緩 和 的 治 療 ) 等 が 挙 げられる 術 前 照 射 により 局 所 制 御 率 が 向 上 することはメタアナリシスによって 確 認 されている 1,2) 術 前 放 射 線 療 法 に 化 学 療 法 を 3,4) 併 用 することの 有 用 性 については,ランダム 化 比 較 試 験 (RCT)の 結 果, 生 存 率, 括 約 筋 温 存 率 は 両 群 で 差 はなかったが, 術 前 化 学 放 射 線 療 法 群 で, 急 性 期 有 害 事 象 の 頻 度 が 有 意 に 高 いものの, 局 所 制 御 率,pCR(pathological complete response) 割 合 は 有 意 に 高 かった 一 方, 術 後 照 射 も メタアナリシスで 局 所 制 御 率 が 向 上 することが 示 されているが 2), 生 存 率 への 寄 与 は 少 なく, 化 学 療 法 を 併 用 することにより, 有 意 に 生 存 率 が 改 善 する 5) 術 前 化 学 放 射 線 療 法 と 術 後 化 学 放 射 線 療 法 を 比 較 検 討 した RCT の 結 果 6) では, 生 存 率 は 両 群 で 差 がなかったが, 術 前 照 射 群 で 局 所 再 発 率 が 有 意 に 低 く,Grade 3, 4 の 急 性 期 および 晩 期 有 害 事 象 の 頻 度 は 有 意 に 低 かった さらに 登 録 時 に 腹 会 陰 式 直 腸 切 断 術 が 必 要 と 判 断 された 症 例 のうち, 括 約 筋 温 存 が 可 能 になった 割 合 は 術 前 照 射 群 で 有 意 に 高 かったと 報 告 されている よって 現 在 では, 手 術 の 補 助 療 法 としては, 術 前 化 学 放 射 線 療 法 が 標 準 である 日 本 では, 側 方 リンパ 節 郭 清 を 積 極 的 に 行 うことが 多 く, 局 所 再 発 率 が 低 いた め, 補 助 放 射 線 療 法 を 行 わない 傾 向 にあるが, 一 方, 側 方 リンパ 節 郭 清 例 では 排 尿 障 害, 性 機 能 低 下 など 自 律 神 経 障 害 の 問 題 もあり, 自 律 神 経 の 温 存 に 関 して 術 前 照 射 の 有 用 性 を 指 摘 する 報 告 もあ る 7) T3-4N0 ないし N1-2 に 対 して 術 前 照 射 が 原 則 として 適 応 となり, 症 例 により 術 後 の 補 助 化 学 放 射 線 療 法 も 行 われる 場 合 がある 切 除 不 能 例 もしくは 術 後 の 局 所 再 発 例 に 対 して, 術 前 または 根 治 的 に 化 学 放 射 線 療 法 を 行 うことが 多 いが, 近 年 では 重 粒 子 線 治 療 の 良 好 な 治 療 成 績 が 報 告 されてい る 8) 手 術 の 際 に 外 科 的 剥 離 断 端 が 陽 性 か 近 接 する 場 合 に 術 中 照 射 等 を 加 えることもある また 再 発 癌 の 疼 痛 などに 対 して 症 状 緩 和 目 的 にも 用 いられる 2 1 GTV: 根 治 術 後 の 照 射 の 場 合 存 在 しないが,それ 以 外 の 場 合 は 残 存 腫 瘍 ( 術 後 照 射 の 場 合 )もし くは 原 発 巣 + 腫 大 したリンパ 節 である 隣 接 臓 器 への 浸 潤 が 疑 われる 場 合 にはその 部 分 も GTV に 含 める CTV:GTV 周 囲 に cm 程 度 のマージンをとり, 原 発 巣 GTV に 対 しては 頭 尾 側 に 2 3 cm 程 度 マージンをとる 所 属 リンパ 節 領 域 として,T3 までは 直 腸 間 膜 ( 直 腸 傍 リンパ 節 含 む), 内 腸 骨 リンパ 節 領 域 ( 閉 鎖 リンパ 節 含 む), 仙 骨 前 リンパ 節 領 域 とし, 腹 側 の 臓 器 ( 膀 胱, 前 立 腺, 子 宮, 腟 ) に 浸 潤 する T4 ではさらに 外 腸 骨 リンパ 節 領 域 を 含 めることを 考 慮 する RTOG から 所 属 リ ンパ 節 領 域 の 輪 郭 の 囲 みに 関 する 報 告 がある 9) 仙 骨 に 浸 潤 が 疑 われる 場 合 には 仙 骨 全 体 を 153

7 含 める PTV: 臓 器 移 動 やセットアップエラーを 考 慮 して CTV に 1 cm 程 度 のマージンを 加 えた 範 囲 とす る : 小 腸, 膀 胱, 会 陰 部, 大 腿 骨 頭 特 に 小 腸 は 放 射 線 感 受 性 が 高 いため, 小 腸 への 線 量 は 通 常 線 量 分 割 法 で Gy 程 度 に 抑 えることと, 照 射 体 積 から 可 能 な 限 り 小 腸 の 体 積 を 減 らす 必 要 がある 2 3 次 元 放 射 線 治 療 計 画 が 原 則 である 正 確 な 病 巣 の 進 展 範 囲 の 把 握 のために, 下 部 消 化 管 内 視 鏡, 注 腸 造 影,CT,MRI を 参 考 とする 原 発 巣 や 直 腸 間 膜 の 描 出 には MRI が 有 用 である 術 後 照 射 の 場 合, 腫 瘍 床 もしくは 腫 瘍 残 存 部 をマークするクリップが 放 射 線 治 療 計 画 上 役 に 立 つ 図 1に 代 表 的 な 照 射 野 を 示 す 3 側 方 からの 照 射 では 10 MV 以 上 の X 線 を 使 用 する 照 射 体 位 は 治 療 体 積 内 の 腸 管 の 体 積 を 減 少 させるため, 腹 臥 位 が 望 ましい また 固 定 は 必 須 ではないが,ベリーボードを 使 用 し, 治 療 体 積 内 の 腸 管 の 体 積 を 減 少 させることが 望 ましい 治 療 法 はウェッジフィルタを 用 いた 両 側 方 および 後 方 からの 3 門 照 射 もしくは 前 後 および 両 側 方 からの 4 門 照 射 にて 行 う 図 2に 3 門 照 射 の 線 量 分 布 図 を 示 す 小 腸 膀 胱 の 有 害 事 象 の 発 生 を 回 避 する 観 点 からは 前 後 対 向 2 門 照 射 は 使 用 すべきでは ない 総 線 量 が 45 Gy を 超 える 場 合,Shrinking-field technique を 使 用 するのがよい 腹 会 陰 式 直 腸 切 断 術 後 時, 会 陰 部 の 照 射 のみを 電 子 線 で 行 う 方 法 は, 骨 盤 部 の 照 射 野 とオーバーラップするこ とがあり 推 奨 できない また, 人 工 肛 門 のある 症 例 では 前 後 方 向 のビームから 人 工 肛 門 を 可 能 な 限 りはずすようにする 現 時 点 では 術 前 化 学 放 射 線 療 法 における IMRT の 有 用 性 は 認 められていな い 10) 8) 局 所 再 発 例 に 対 し,X 線 による 外 部 照 射 以 外 の 照 射 法 として, 重 粒 子 線 治 療 や 小 線 源 治 療 ( 高 線 量 率 組 織 内 照 射 ) 11) がある 1 T3N1 GTVp: 原 発 巣,GTVn: 転 移 リンパ 節,CTVs: 所 属 リンパ 節 領 域 154

8 2 3 4 術 前 照 射 の 場 合 Gy/20 28 回 /4 5.5 週, 術 後 照 射 の 場 合 も 50 Gy/25 28 回 /5 5.5 週 が 標 準 的 な 線 量 分 割 である 肉 眼 的 病 変 の 残 存 や 局 所 再 発 の 場 合 には 50 Gy の 時 点 で 極 力 腸 管 を 照 射 体 積 からはずし,60 Gy 程 度 まで 追 加 する 一 方,ヨーロッパでは 放 射 線 単 独 で 25 Gy/5 回 /1 週 の 術 前 短 期 照 射 も 行 われている 12) この 線 量 分 割 では 1 回 線 量 が 大 きいため 多 門 照 射 での 照 射 が 必 要 で,また 化 学 療 法 の 併 用 は 行 われていな い 肛 門 機 能, 腸 管 障 害 等 今 後 の 晩 期 障 害 を 含 めた 長 期 的 な 経 過 観 察 が 必 要 である 5 術 前 照 射, 術 後 照 射 とも, 化 学 療 法 との 同 時 併 用 が 標 準 的 である 併 用 する 化 学 療 法 は 5-FU が 標 準 的 である 外 科 的 剥 離 断 端 が 陽 性 か 近 い 場 合 には 同 部 位 に 術 中 照 射 が 追 加 されることがある 使 用 される 電 子 線 のエネルギーは, 腫 瘍 の 厚 さに 依 存 するが,おおむね 9 15 MeV で,ピーク 線 量 が, 断 端 が 顕 微 鏡 的 に 陽 性 の 場 合 が 15 Gy 程 度, 肉 眼 的 に 陽 性 の 場 合 が 20 Gy 程 度 投 与 される いずれの 場 合 も 神 経, 尿 管 を 照 射 範 囲 からはずすことが 必 要 である また, 局 所 再 発 例 には 外 部 照 射 に 温 熱 療 法 の 併 用 が 有 効 なこともある 3 T3-4N0 ないし N1-2 に 対 する 術 前 化 学 放 射 線 療 法 では,pCR が 10 35% 3,4,7,13-16),5 年 局 所 再 発 率 が 6 9%,5 年 生 存 率 が 65 75%であり 3,4,7), 術 後 化 学 放 射 線 療 法 の 5 年 局 所 再 発 率 は 13% である 7) 局 所 再 発 に 対 する 重 粒 子 線 治 療 では,3 年 局 所 制 御 率 が 92%,3 年,5 年 生 存 割 合 が 71%,39%である 8) 45 Gy 以 上 の 照 射 での 症 状 緩 和 率 は, 疼 痛 89 93%, 出 血 %, 神 経 性 症 状 52%である 17,18) 4 : 悪 心, 下 痢, 膀 胱 炎, 肛 門 痛, 皮 膚 炎, 会 陰 部 皮 膚 炎 ( 下 部 直 腸 癌 で 会 陰 部 が 治 療 体 積 に 含 まれた 場 合 ) 等 があるが, 可 逆 的 である 術 後 の 合 併 症 として, 腸 閉 塞, 吻 合 部 155

9 離 開 等 がある : 頻 便, 瘻 孔 形 成, 腸 閉 塞, 潰 瘍 形 成, 頻 尿 等 がある また, 近 年 のベバシズマブ 等 血 管 新 生 を 阻 害 する 分 子 標 的 薬 剤 を 用 いた 化 学 療 法 後 の 放 射 線 治 療 や 同 時 併 用 では, 有 害 反 応 が 増 強 する 可 能 性 があることに 留 意 が 必 要 である 19) 1)Camma C, Giunta M, Fiorica F, et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer. A meta-analysis. JAMA 284: , )Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer:a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 358: , )Bosset JF, Collette L, Calais G, et al;eortc Radiotherapy Group Trial Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 355: , )Gérard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers:results of FFCD J Clin Oncol 24: , )Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324: , )Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351: , )Nagawa H, Muto T, Sunouchi K, et al. Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy. Dis Colon Rectum 44: , )Okada T, Kamada T, Tsujii H, et al. Carbon ion radiotherapy:clinical experiences at National Institute of Radiological Science(NIRS). J Radiat Res 51: , )Myerson RJ, Garofalo MC, El Naqa I, et al. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer:a radiation therapy oncology group consensus panel contouring atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74: , )Garofalo M, Noughan J, Hong T, et al. RTOG0822:A phase II study of preoperative chemoradiotherapy utilizing IMRT in combination with capecitabine and oxaliplatin for patients with locally advanced rectal cancer. ASTRO 53rd:S3-4(#6), )Kuehne J, Kleisli T, Biernacki P, et al. Use of high-dose-rate brachytherapy in the management of locally recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum 46: , )Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years:increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 246: , )Wong SJ, Winter K, Meropol NJ, et al. Radiation Therapy Oncology Group 0247:A randomized phase II study of neoadjuvant capecitabine and irinotecan or capecitabine and oxaliplatin with concurrent radiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82(4): , )Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer:results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 28: , )Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al. Primary tumor response to Chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer:pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 29: )Sato T, Ozawa H, Hatate K, et al. A phase II trial of neoadjuvant preoperative chemoradiotherapy with S-1 plus irinotecan and radiation in patients with locally advanced rectal cancer:clinical feasibility and response rate. Int J Radiat Biol Phys 79: , )Wong CS, Cummings BJ, Brierley JD, et al. Treatment of locally recurrent rectal carcinoma-results and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40: , )Lingareddy V, Ahmad NR, Mohiuddin M, et al. Palliative reirradiation for recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38: , )Niyazi M, Maihoefer C, Krause M, et al. Radiotherapy and new drugs-new side effects? Radiat Oncol 6: 177,

10 肛 門 癌 1 肛 門 癌 の 60 80%は 扁 平 上 皮 癌 であり, 比 較 的 放 射 線 に 対 し 感 受 性 が 良 好 である 現 在 までに 根 治 切 除 と 放 射 線 治 療 単 独 もしくは 化 学 放 射 線 療 法 とは 直 接 比 較 されていないが, 少 なくとも 化 学 放 射 線 療 法 により 根 治 切 除 と 同 等 の 局 所 制 御 率 が 得 られ,なおかつ 大 部 分 の 症 例 にて 肛 門 括 約 筋 が 温 存 できるため, 化 学 放 射 線 療 法 のもつ 意 義 は 大 きい 現 在, 肛 門 扁 平 上 皮 癌 には 化 学 放 射 線 療 法 を 第 一 選 択 とし, 再 発 例 には 救 済 手 術 を 行 うことが 欧 米 では 標 準 治 療 となっている 1-3) 日 本 にお いても 初 期 治 療 に 化 学 放 射 線 療 法 が 施 行 される 施 設 が 増 えている 局 所 進 行 肛 門 扁 平 上 皮 癌 を 対 象 に, 欧 米 で 行 われた 3 つのランダム 化 比 較 試 験 において 1-3), 5-FU とマイトマイシン C(MMC) 同 時 併 用 化 学 放 射 線 療 法 により, 放 射 線 治 療 単 独 あるいは 5-FU 併 用 化 学 放 射 線 療 法 に 比 較 して, 局 所 制 御 率, 肛 門 温 存 率, 原 病 生 存 率,あるいは 無 病 生 存 率 が 有 意 に 向 上 し, 一 方 晩 期 合 併 症 の 発 生 率 は 差 がなかった その 後 行 われた 5-FU と MMC の 併 用 と 5-FU とシスプラチンの 併 用 を 比 較 した 2 つのランダム 化 比 較 試 験 においても,5-FU とシス プラチン 併 用 化 学 放 射 線 療 法 の 優 位 性 は 確 認 されなかった 4,5) 以 上 より, 遠 隔 転 移 のない 肛 門 扁 平 上 皮 癌 に 対 する 標 準 治 療 は 5-FU と MMC 併 用 化 学 放 射 線 療 法 である 6) ただし,2 cm 以 下 でリンパ 節 転 移 や 遠 隔 転 移 のない 腫 瘍 (T1N0M0)は 放 射 線 治 療 単 独 も 可 能 である 腺 癌 に 関 しては, 発 生 学 的 に 同 じ 下 部 直 腸 癌 に 準 じた 治 療 方 針 がとられることも あるが, 扁 平 上 皮 癌 と 同 様 な 化 学 放 射 線 療 法 を 行 って 良 好 な 成 績 を 挙 げている 報 告 もある 7) 肛 門 腺 癌 に 関 しては 未 だ 十 分 なコンセンサスがない 2 1 GTV: 表 在 性 で 肛 門 管 の 遠 位 部 にあり, 長 径 2 cm 以 下 で 高 分 化 な 腫 瘍 は 原 発 巣 のみを GTV とす る それ 以 外 では 原 発 巣 および 腫 大 したリンパ 節 を GTV とする CTV:GTV 周 囲 に 1 cm 程 度 のマージンをつけ CTV を 設 定 する 原 発 巣 の 頭 尾 側 方 向 に 関 しては 肛 門 管 のすべての 範 囲 を CTV に 含 むようにする また 手 術 標 本 の 観 察 結 果 より 約 3 6 割 の 症 例 が 骨 盤 リンパ 節 転 移 を, 約 15 20%の 症 例 が 鼠 径 リンパ 節 転 移 をそれぞれ 有 してい るため 8), 骨 盤 リンパ 節 ( 内 腸 骨 リンパ 節, 外 腸 骨 リンパ 節, 直 腸 周 囲 リンパ 節 および 仙 骨 前 リンパ 節 )と 鼠 径 リンパ 節 を CTV に 含 むことが 推 奨 される( 図 1) また 直 腸 癌 と 同 様 に RTOG の 輪 郭 の 囲 みに 関 するアトラス 9) がある 照 射 体 積 が 大 きいことと, 扁 平 上 皮 癌 の 化 学 放 射 線 療 法 に 対 する 感 受 性 が 高 いことから, 通 常 36 Gy 程 度 (30 40 Gy)で 原 発 巣 と 腫 大 したリンパ 節 (GTV)に 1 cm 程 度 のマージ ンをつける 形 で CTV を 縮 小 する PTV:CTV にセットアップエラーと 呼 吸 性 移 動 を 加 味 して 1 cm 程 度 のマージンをつけて PTV を 設 定 する : 肛 門 癌 のリスク 臓 器 としては, 小 腸 ( 消 化 管 ), 膀 胱, 大 腿 骨 頭, 会 陰 部 皮 膚 が 挙 げ られる また 化 学 療 法 も 併 用 するため, 骨 盤 骨 の 骨 髄 も 関 連 する 特 に 小 腸 は 放 射 線 感 受 性 157

11 1 紫 :GTV, 橙 :CTV, 黄 :PTV a. 正 面 像 b. 側 面 像 a. 前 後 方 向 の 照 射 野 b. 後 前 方 向 の 照 射 野 2 股 関 節 大 腿 骨 頸 部 の 線 量 を 低 減 させる 目 的 で, 後 前 方 向 からの 照 射 野 で 同 部 を 遮 蔽 するため, 照 射 野 幅 が 狭 くなる が 高 いため, 小 腸 への 線 量 は 通 常 線 量 分 割 法 で Gy 程 度 に 抑 えることと, 照 射 体 積 か ら 可 能 な 限 り 小 腸 の 体 積 を 減 らす 必 要 がある 2 側 方 からの 照 射 では 10 MV 以 上 の X 線 を 使 用 する 前 後 からの 照 射 では 6 MV の X 線 を 使 用 す ることもある 鼠 径 部 の 照 射 も 行 うので, 前 後 対 向 2 門 による 全 骨 盤 照 射 にて 照 射 する 図 2に 代 表 的 な 照 射 野 を 示 す ただし 鼠 径 部 の 照 射 は 股 関 節 大 腿 骨 頸 部 を 含 むため, 同 部 を 前 方 からの 照 射 時 のみ 照 射 し, 後 方 からの 照 射 時 は 遮 蔽 して, 不 足 分 を 電 子 線 で 補 うか, 遮 蔽 せずに 途 中 から 158

12 電 子 線 に 変 更 するなどして, 股 関 節 大 腿 骨 頸 部 の 線 量 を 低 減 させる 電 子 線 のエネルギーは 適 切 なものを 用 いる もしくは 鼠 径 部 を 最 初 から 電 子 線 で 照 射 し, 骨 盤 内 後 方 臓 器 を 3 門 もしくは 4 門 (ボックス)で 照 射 する 方 法 もある 治 療 の 終 盤 に 腫 瘍 残 存 部 位 のみに 限 局 させる 際 には, 小 腸 が 可 及 的 に 照 射 されないように, 多 門 照 射 や 肛 門 部 への 電 子 線 照 射 を 行 う 肛 門 癌 の 標 的 体 積 は 広 く 骨 盤 内 に 存 在 し,CTV が 凹 型 でその 内 部 に 消 化 管 や 膀 胱 などが 含 まれ るため, 最 近 では 肛 門 癌 の 治 療 に 強 度 変 調 放 射 線 治 療 (IMRT)が 用 いられるようになってきてい る 通 常 7 9 門 程 度 の 門 数 で 治 療 する CTV の 性 質 上, 二 段 階 法 か 同 時 ブースト 法 のいずれかで 照 射 する 放 射 線 治 療 に IMRT を 用 いて 5-FU と MMC と 併 用 し, 通 常 照 射 法 を 用 いた 先 行 試 験 と 比 較 して 局 所 制 御 率 を 低 下 させずに, 消 化 管 と 皮 膚 の 有 害 事 象 の 低 減 が 認 められたとの 報 告 があ る 10) 3 照 射 範 囲 が 広 く,また 抗 がん 薬 を 同 時 併 用 することから,1 回 線 量 は 1.8 Gy が 望 ましい 全 骨 盤 照 射 領 域 へは Gy/20 22 回 /4 4.5 週 程 度 の 照 射 を 行 う その 後, 原 発 巣 と 腫 大 したリン パ 節 のみに 縮 小 し, 総 線 量 Gy 程 度 まで 追 加 する 化 学 療 法 が 併 用 されるため, 肛 門 の 晩 期 有 害 事 象 を 考 慮 に 入 れると 総 線 量 60 Gy 程 度 に 留 めることが 推 奨 される 一 般 に 肛 門 癌 の 腫 瘍 縮 小 には 時 間 がかかるとされる 11) 一 方, 放 射 線 単 独 治 療 の 場 合 には, 予 防 照 射 領 域 には 45 Gy/25 回 /5 週 程 度,GTV 領 域 には 60 Gy ないし 70 Gy 程 度 照 射 する 4 化 学 療 法 として 5-FU および MMC を 同 時 併 用 する また, 根 治 的 化 学 放 射 線 療 法 後 に 残 存 が 明 らかな 場 合 には 切 除 を 検 討 する 3 化 学 放 射 線 療 法 での 局 所 制 御 率 は 70 80%,5 年 生 存 率 は 65 80% 程 度 である 肛 門 温 存 率 は 50 90%である 2006 年 に 行 われた 肛 門 癌 の( 化 学 ) 放 射 線 療 法 の 全 国 集 計 の 結 果 12) では, 根 治 的 治 療 された 64 例 (47 例 に 化 学 療 法 併 用 )において,5 年 生 存 率 が 78%,5 年 無 再 発 生 存 率 が 60%,5 年 肛 門 温 存 生 存 率 が 70%とわが 国 でも 諸 外 国 と 同 等 の 成 績 が 得 られている 4 : 皮 膚 炎, 粘 膜 炎, 食 思 不 振 と, 抗 がん 薬 を 併 用 することによる 白 血 球 減 少 症 等 が 挙 げられ,Grade 3 以 上 の 有 害 事 象 の 割 合 は 約 50%に 認 められる 抗 がん 薬 を 併 用 している ため,ときに 致 命 的 になる 可 能 性 もある : 便 失 禁, 腸 管 狭 窄, 慢 性 下 痢, 骨 盤 痛, 瘻 孔 形 成, 膀 胱 障 害 等 が 挙 げられる RTOG-EORTC 晩 期 合 併 症 Grade 3 以 上 の 頻 度 は 3 18% 程 度 である 腸 管 の 治 療 体 積 を 減 らすこと,および 会 陰 部 皮 膚 の 過 線 量 を 避 けることが 必 要 である 1)Epidermoid anal cancer:results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet 348: , )Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to ra- 159

13 diotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer:results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 15: , )Flam M, John M, Pajak TF, et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal:results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 14: , )Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal:a randomized controlled trial. JAMA 299: , )James RD, et al. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5fu in squamous cell carcinoma of the anus(act II). J Clin Oncol 27:18s, 2009.(suppl; abstr LBA4009) 6) 7)Belkacémi Y, Berger C, Poortmans P, et al. Management of primary anal canal adenocarcinoma:a large retrospective study from the Rare Cancer Network. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 56: , )Boman BM, Moertel CG, O Connell MJ, et al. Carcinoma of the anal canal:a clinical and pathologic study of 188 cases. Cancer 54: , )Myerson RJ, Garofalo MC, El Naqa I, et al. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer:a radiation therapy oncology group consensus panel contouring atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74: , )Kachnic LA, Winter K, Myerson R, et al. RTOG 0529:A phase II evaluation of dose-painted IMRT in combination with 5-fluorouracil and mitomycin-c for reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 75:S5, )Cummings BJ, Keane TJ, O Sullivan B, et al. Epidermoid anal cancer:treatment by radiation alone or by radiation and 5-fluorouracil with and without mitomycin C. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: , )Okamoto M, Karasawa K, Ito Y, et al. Radiotherapy for anal cancer in Japan:A retrospective multiinstitutional study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:S311,

14 原 発 性 肝 細 胞 癌 1 肝 細 胞 癌 の 治 療 方 法 は 切 除, 肝 移 植, 肝 動 脈 化 学 塞 栓 療 法 (transcatheter arterial chemoembolization;tace), 経 皮 的 エタノール 注 入 療 法 (percutaneous ethanol injection therapy;peit), ラジオ 波 熱 凝 固 療 法 (radiofrequency ablation;rfa), 放 射 線 治 療, 動 注 化 学 療 法 等 からなる 放 射 線 治 療 は, 国 際 的 な 肝 癌 治 療 のアルゴリズムにおいて, 切 除 不 能 肝 癌 への 局 所 療 法 の 一 つとし て,また 肝 移 植 までの 橋 渡 し 治 療 として 位 置 付 けられている 1) 外 科 治 療, 内 科 治 療 それぞれに 適 応 と 限 界 があり, 他 の 標 準 療 法 により 制 御 困 難 な 場 合, 集 学 的 治 療 の 一 つとして 放 射 線 療 法 の 適 応 がある これまでの 通 常 の 照 射 法 では, 肝 細 胞 癌 に 対 して 高 線 量 照 射 することは 困 難 であった ただし, TACE 単 独 と TACE+ 放 射 線 治 療 を 比 較 した 後 向 き 研 究 では, 放 射 線 治 療 を 加 えることにより 生 存 期 間 の 延 長 が 報 告 されている 2) 近 年, 定 位 放 射 線 治 療 や 粒 子 線 治 療 を 用 いて 高 線 量 照 射 が 可 能 となり, 放 射 線 治 療 単 独 であっても, 肝 機 能 を 温 存 しつつ 高 い 局 所 制 御 率 が 報 告 されるようになっ た 3-11) RFA の 適 応 は 3 cm までとされているが,わが 国 では 原 発 病 巣 が 5 cm 以 下 の 原 発 性 肝 癌 に 対 して 定 位 放 射 線 治 療 の 保 険 適 応 が 認 められている 5 cm を 超 える 腫 瘍 や 区 域 性 に 照 射 すべき 例 では, 残 肝 機 能 の 低 下 を 最 小 限 に 抑 えるため, 粒 子 線 治 療 を 検 討 する また, 進 行 期 の 肝 細 胞 癌 においては, 放 射 線 治 療 は 門 脈 腫 瘍 栓 の 治 療 として 有 用 である 12,13) 多 発 結 節 や,びまん 性 浸 潤 病 変 に 対 する 全 肝 照 射 は 耐 容 線 量 が 低 いため 根 治 性 はなく, 適 応 はない 2 1 GTV: 造 影 CT MRI 画 像 等 で 描 出 される 肝 実 質 内 腫 瘍 および 脈 管 内 腫 瘍 栓 CTV:3 cm 以 下 の 肝 細 胞 癌 の 切 除 切 片 解 析 では, 娘 結 節 の 約 80%は GTV から 10 mm 以 内 に 認 め られたと 報 告 されている 14) 脈 管 侵 襲 例 に 照 射 する 場 合 は, 脈 管 の 走 行 に 沿 った 腫 瘍 進 展 を 考 慮 する しかし 低 肝 機 能 例 では 照 射 体 積 が 大 きくなると 肝 不 全 のリスクが 増 えるため 注 意 が 必 要 であり, 臨 床 では CTV=GTV とすることもある N0 症 例 では 領 域 リンパ 節 への 予 防 照 射 は 通 常 行 われない PTV: 呼 吸 性 移 動 等 の 体 内 マージン(internal margin)を 加 味 した ITV に,さらに 各 施 設 の 照 射 システムに 応 じて 5 10 mm 程 度 のセットアップマージンを 加 えて PTV とする : 周 囲 正 常 肝, 消 化 管, 脊 髄, 肺, 腎 などがリスク 臓 器 である 肝 硬 変 が 背 景 にある 例 が 多 く, 可 能 な 限 り 正 常 肝 の 照 射 体 積 を 減 らす 工 夫 を 行 う 放 射 線 性 肝 障 害 (radiation-induced liver disease;rild)は 特 に Child-Pugh class B 相 当 の 低 肝 機 能 症 例 の 照 射 後, 亜 急 性 期 以 降 に 生 じることがあり, 時 に 致 死 的 となる 定 位 放 射 線 治 療 において,RILD の 発 症 を 5% 以 下 に 抑 えるための 線 量 制 約 として,GTV を 除 いた 正 常 肝 線 量 の 平 均 (mean normal liver dose)を,3 分 割 照 射 では 13 Gy 未 満,6 分 割 照 射 では 18 Gy 未 満 とすること, 肝 機 能 不 良 の Child-Pugh B 症 例 に 対 する 4 6 分 割 照 射 では 6 Gy 未 満 とすることが 推 奨 されている 15) ( 巻 末 の 付 表 2) また 線 量 と 肝 体 積 との 関 係 では, 161

15 a. 線 量 分 布 b.bev 1 6 cm Vp3 a:200 MeV の 陽 子 線 を 後 方 右 斜 め 後 方 の 2 門 で 照 射 したときの 線 量 分 布 b: 後 方 からのビームの beam s eye view(bev). 総 線 量 72.6 GyE/22 回 /5 週 を 照 射 し,2 年 3 ヵ 月 生 存 中 である 3 5 分 割 照 射 において 15 Gy 以 下 の 肝 体 積 を 700 ml 以 上 に 保 つことを 推 奨 している 15) 陽 子 線 治 療 においては, 照 射 後 の 肝 機 能 低 下 は 非 照 射 肝 の 体 積 と 相 関 する 16) と 報 告 されてい る 2 3 次 元 治 療 計 画 を 行 い, 周 囲 正 常 肝 消 化 管 腎 などのリスク 臓 器 の 線 量 分 布 や 線 量 体 積 ヒスト グラム(dose-volume histogram;dvh)を 評 価 する 左 葉 外 側 区 の 腫 瘍 に 対 して 照 射 する 際 は, 食 事 の 影 響 が 大 きいため, 治 療 計 画 CT 撮 影 や 照 射 は 空 腹 時 が 望 ましい X 線 透 視 による 呼 吸 性 移 動 の 確 認 や, 体 幹 部 用 の 固 定 具 を 作 成 し, 呼 吸 性 移 動 対 策 として 呼 吸 抑 制 装 置 や 呼 吸 同 期 システム を 用 いて 治 療 計 画 用 CT を 撮 影 することは 安 全 性 の 向 上 に 寄 与 する 4 次 元 CT を 撮 影 すると 任 意 の 位 相 の 画 像 のみを 抽 出 して 画 像 の 再 構 成 が 可 能 である 肝 内 に 金 属 マーカを 刺 入 して 治 療 計 画 に 用 いると, 照 射 時 の 位 置 確 認 が 容 易 となる 3 症 例 ごとに 最 適 なエネルギーや 照 射 門 数,ビーム 方 向, 線 量 配 分 の 設 定 を 行 い, 周 囲 正 常 肝 組 織 や 他 のリスク 臓 器 ( 食 道, 胃, 十 二 指 腸, 小 腸, 大 腸, 腎 臓, 脊 髄, 肺 等 )の 線 量 軽 減 に 注 意 する 治 療 期 間 中 は 定 期 的 に 肝 機 能 体 重 腹 囲 を 確 認 し, 腹 水 貯 留 とその 量 の 増 減 に 留 意 する 図 1 に 門 脈 腫 瘍 栓 を 伴 った 腫 瘍 径 の 大 きな 肝 細 胞 癌 に 対 する 陽 子 線 治 療 例 を 示 す 4 X 線 を 用 いた 通 常 分 割 照 射 では, 消 化 管 の 耐 容 線 量 の 範 囲 内 での 治 療 が 行 われることが 多 く,1 回 2 Gy の 連 日 照 射 で 総 線 量 は 50 Gy 程 度 が 用 いられる 体 幹 部 定 位 照 射 では 1 回 線 量 を 増 加 する ことが 可 能 で,さまざまな 線 量 分 割 の 報 告 がみられる( 表 1) 陽 子 線 治 療 では, 総 線 量 66 GyE/10 回 /2 週 ( 末 梢 の 腫 瘍 ),72. 6GyE/22 回 /5 週 ( 肝 門 部 の 腫 瘍 ),74 GyE/37 回 /8 週 ( 消 化 管 162

16 1 著 者 部 位 数 腫 瘍 size 肝 機 能 (Child-Pugh class) 線 量 分 割 観 察 期 間 中 央 値 局 所 制 御 率 生 存 率 Mendez Romero 3) 11 A or B 37.5 Gy/3 回 (<4 cm) 25 Gy/5 回 or 30 Gy/3 回 ( 4 cm) 12.9 カ 月 75%(1 年 ) 75%(1 年 ) 40%(2 年 ) Andolino 4) 60 A 36 例 B 24 例 44 Gy/3 回 40 Gy/5 回 27 カ 月 90%(2 年 ) 67%(2 年 ) Tse 5) 31 中 央 値 173 ml A 36 Gy/6 回 17.6 カ 月 65%(1 年 ) 48%(1 年 ) 2 著 者 症 例 数 腫 瘍 size 肝 機 能 (Child-Pugh class) 線 量 分 割 観 察 期 間 中 央 値 局 所 制 御 率 生 存 率 陽 子 線 Chiba 6) cm( cm) Kawashima 7) cm( cm) A 82 例 (50.6%) 79.2 GyE/16 回 31.7 カ 月 86.9%(5 年 )23.5%(5 年 ) B 62 例 (38.3%)( 単 発 肝 機 C 10 例 (6.2%) GyE/10 24 回 ) 能 良 好 群 53.5%(5 年 ) A 20 例 (66.7%) 76.0 GyE/20 回 31.0 ヵ 月 96%(1 年 ) 66%(2 年 ) B 10 例 (33.3%) Sugahara 13) 門 脈 腫 瘍 栓 炭 素 線 35 6 cm( cm) A 28 例 (80.0%) 72.6 GyE/22 回 21.0 カ 月 91%(2 年 ) 48%(2 年 ) B 7 例 (20.0%) Kato 8) cm( cm) A 16 例 (66.7%) B 8 例 (33.3%) GyE/15 回 71 カ 月 92%(1 年 ) 50%(3 年 ) 81%(5 年 ) 25%(5 年 ) に 近 接 する 腫 瘍 ) 等 の 線 量 分 割 が 報 告 されている 9) 炭 素 線 治 療 では, 総 線 量 GyE/15 回 /4 週 で 安 全 性, 有 効 性 が 確 認 された 後, 徐 々に 短 期 化 (12 回,8 回,4 回 )が 図 られ, 最 近 では 45GyE/2 回 /2 日 の 報 告 がある 5 TACE に 加 えて 放 射 線 治 療 を 併 用 することによって 予 後 が 改 善 するとの 報 告 がある 2) 動 注 化 学 療 法 や 分 子 標 的 薬 であるソラフェニブを 放 射 線 治 療 に 併 用 する 意 義 は 不 明 である 3 50 Gy/25 回 /5 週 程 度 の 通 常 分 割 照 射 では 奏 功 率 は 6 7 割 程 度 と 報 告 されている 17) 門 脈 腫 瘍 栓 に 対 する 放 射 線 治 療 の 奏 効 例 では, 有 意 に 予 後 の 改 善 が 報 告 されている 12) 放 射 線 単 独 治 療 として の 定 位 放 射 線 照 射 や 粒 子 線 治 療 の 報 告 では,80 90%の 局 所 制 御 率 が 報 告 されている( 表 1, 163

17 2) 3-8,13) 陽 子 線 治 療 と 炭 素 線 治 療 で, 明 らかな 局 所 制 御 率 の 差 は 報 告 されていない 11) 照 射 後 に 腫 瘍 縮 小 効 果 が 現 れるには 数 カ 月 かかるが,AFP や PIVKAⅡ 等 の 腫 瘍 マーカ 値 の 減 少 が 先 行 することも 多 い 4 : 血 液 毒 性, 消 化 管 出 血 は 肝 硬 変 症 例 で 現 れやすい 肝 表 に 近 い 腫 瘍 では 皮 膚 炎 に 留 意 する 胃 十 二 指 腸 等 の 上 部 消 化 管 に 腫 瘍 が 近 接 した 症 例 では 照 射 期 間 中 の H 2 ブロッ カーまたはプロトンポンプ 阻 害 薬 の 投 与 を 考 慮 する RILD は 特 に Child-Pugh class B 相 当 の 低 肝 機 能 症 例 の 照 射 後, 亜 急 性 期 以 降 に 生 じることがあり, 時 に 致 死 的 となるので 注 意 が 必 要 である : 消 化 管 潰 瘍 閉 塞 や 胆 管 狭 窄 に 伴 う 胆 汁 うっ 帯 性 胆 管 炎 が 稀 に 生 じる 1)Thomas MB, Jaffe D, Choti MM, et al. Hepatocellular carcinoma:consensus recommendations of the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting. J Clin Oncol 28: , )Zeng ZC, Tang ZY, Fan J, et al. A comparison of chemoenbolization combination with and without radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer J 10: , )Méndez Romero A, Wunderink W, Hussain SM, et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors:a single institution phase i-ii study. Acta Oncol 45: , )Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, et al. Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81(4):e , )Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol 26: , )Chiba T, Tokuuye K, Matsuzaki Y, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma:a retrospective review of 162 patients. Clin Cancer Res 11: , )Kawashima M, Furuse J, Nishio T, et al. Phase Ⅱ study of radiotherapy employing proton beam for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 23: , )Kato H, Tsujii H, Miyamoto T, et al. Results of the first prospective study of carbon ion radiotherapy for hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59: , )Mizumoto M, Okumura T, Hashimoto T, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma:a comparison of three treatment protocols. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81: , )Nakayama H, Sugahara S, Tokita M, et al. Proton beam therapy for hepatocellular carcinoma:the University of Tsukuba experience. Cancer 115: , )Komatsu S, Fukumoto T, Demizu Y, et al. Clinical results and risk factors of proton and carbon ion therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer 117: , )Huang YJ, Hsu HC, Wang CY, et al. The treatment responces in cases of radiation therapy to portal vein thrombosis in advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73: , )Sugahara S, Nakayama H, Fukuda K, et al. Proton-beam therapy for hepatocellular carcinoma associated with portal vein tumor thrombosis. Strahlenther Onkol 185: , )Okusaka T, Okada S, Ueno H, et al. Satellite lesions in patients with small hepatocellular carcinoma with reference to clinicopathologic features. Cancer 95: , )Pan CC, Kavanagh, BD, Dawson LA, et al. Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76(3 Suppl):S94-100, )Mizumoto M, Okumura T, Hashimoto T, et al. Evaluation of liver function after proton beam therapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82(3):e , )Park HC, Seong J, Han KH, et al. Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: ,

18 胆 道 癌 1 胆 道 癌 は 肝 内 胆 管 癌, 肝 門 部 胆 管 癌, 胆 嚢 癌, 上 中 下 部 胆 管 癌 に 分 類 される 手 術 が 唯 一 の 根 治 的 治 療 とされているが, 実 際 には 手 術 不 能 例 も 多 い これまでのところ, 胆 道 癌 に 対 して 大 規 模 なランダム 化 比 較 試 験 は 行 われておらず, 放 射 線 療 法 の 意 義 は 十 分 に 確 立 されているとはいえな い エビデンスが 高 いとはいえないが, 観 察 研 究 のメタアナリシスにおいて 肝 外 胆 管 癌 の 術 後 照 射 により 予 後 が 改 善 することが 示 されている 1) 欧 米 では, 胆 嚢 癌, 肝 外 胆 管 癌 の 切 除 不 能 例 はもちろん, 切 除 可 能 例 であっても 切 除 断 端 陽 性 例 やリンパ 節 転 移 を 有 する 症 例 に 関 しては, 治 療 法 の 一 つとして( 術 後 ) 化 学 放 射 線 療 法 が 挙 げられ ている 2) また, 除 痛 減 黄 ステント 開 存 期 間 延 長 を 目 的 とした 対 症 療 法 としての 放 射 線 治 療 を 施 行 する 場 合 も 多 い 2 1 肝 細 胞 癌 に 準 じるが,CTV の 作 成 の 際 は, 胆 管 系 への 浸 潤 を 考 慮 する 肝 内 胆 管 癌 の 切 除 切 片 解 析 では GTV に CTV として 5 8 mm のマージンを 加 えることが 推 奨 されている 3) GTV:CT,MRI, 胆 道 鏡,ERCP,PTC 等 の 所 見 をもとに 決 定 する 特 にステント 挿 入 前 の 画 像 所 見 が 重 要 である CTV:GTV( 術 後 の 場 合 は 腫 瘍 床 )に mm 程 度, 胆 道 に 沿 って 進 展 する 傾 向 があるので, 頭 尾 方 向 には mm 程 度 のマージンを 加 えて CTV とする N0 症 例 では 領 域 リンパ 節 への 予 防 照 射 は 通 常 行 われない 術 後 断 端 陽 性 の 場 合, 同 部 を CTV に 含 める リンパ 節 転 移 陽 性 例 では, 通 常 陽 性 部 位 を CTV に 含 めるが, 広 範 な 転 移 が 認 められた 場 合 は, 有 害 事 象 を 考 慮 して CTV に 含 めるべきか 検 討 する PTV: 呼 吸 性 移 動 等 の 体 内 マージン(internal margin)を 加 味 した ITV に,さらに 各 施 設 の 照 射 システムに 応 じて 5 10 mm 程 度 のセットアップマージンを 加 えて PTV とする : 周 囲 正 常 肝, 消 化 管, 脊 髄, 肺, 腎 等 がリスク 臓 器 である 2 3 次 元 治 療 計 画 を 行 い, 周 囲 正 常 肝 消 化 管 腎 等 のリスク 臓 器 の 線 量 体 積 ヒストグラムを 評 価 する 3 胆 道 は 体 幹 深 部 に 位 置 するため 一 般 に 10 MV 以 上 の X 線 による 照 射 を 推 奨 する 症 例 ごとに 最 適 な 照 射 門 数,ビーム 方 向, 線 量 配 分 の 設 定 を 行 い, 周 囲 正 常 肝 組 織 や 他 のリスク 臓 器 ( 食 道, 胃, 十 二 指 腸, 小 腸, 大 腸, 腎 臓, 脊 髄, 肺 等 )の 線 量 軽 減 に 最 大 限 注 意 する 図 1に 胆 管 癌 に 対 す る 3 門 照 射 例 を 示 す 胆 管 癌 の 場 合 は, 外 部 照 射 のブースト 照 射 として 腔 内 照 射 を 行 う 場 合 もある 165

19 a. 線 量 分 布 図 b.beam s eye view 上 : 前 方 ビーム, 下 : 側 方 ビーム 1 10MV X 3 総 線 量 50 Gy/25 回 4 通 常 分 割 照 射 では 総 線 量 は 50 Gy 程 度 (40 60 Gy)が 用 いられるが, 消 化 管 や 脊 髄 などの 周 囲 正 常 組 織 の 耐 容 線 量 に 規 定 される ブースト 照 射 として 腔 内 照 射 を 用 いる 際 の 線 量 分 割 にも 定 まっ たものはない 5 外 部 照 射 や 腔 内 照 射 に 5-FU の 全 身 投 与 を 併 用 した 報 告 で 予 後 の 改 善 が 示 唆 されたが,その 意 義 は 確 立 されておらず,また 推 奨 される 化 学 療 法 のレジメンの 設 定 には 至 っていない 3 肝 内 胆 管 癌 および 肝 外 胆 管 癌 を 対 象 とした 大 規 模 な 疫 学 調 査 で, 術 後 放 射 線 療 法 の 有 用 性 が 示 さ れた 生 存 期 間 中 央 値 は, 肝 内 胆 管 癌 では 手 術 単 独 群 で 6 カ 月, 術 後 照 射 群 で 11 カ 月, 肝 外 胆 管 癌 では 手 術 単 独 群 で 9 カ 月, 術 後 照 射 群 で 16 カ 月 と 報 告 されている 4,5) 胆 嚢 癌 では, 疫 学 調 査 に おいて, 原 発 巣 T2 以 上, 術 後 リンパ 節 転 移 陽 性 例 について 術 後 放 射 線 療 法 の 有 用 性 が 示 され, 生 存 率 の 向 上 が 示 されている 6,7) 胆 管 癌 に 対 する 腔 内 照 射 は, 外 部 照 射 との 併 用 において 有 用 性 を 示 唆 する 報 告 がある 8) 4 : 胃 十 二 指 腸 等 の 上 部 消 化 管 に 腫 瘍 が 近 接 した 症 例 では 照 射 期 間 中 の H 2 ブロッ カーまたはプロトンポンプ 阻 害 薬 の 投 与 を 考 慮 する 166

20 : 消 化 管 の 潰 瘍, 狭 窄 閉 塞 や, 胆 管 狭 窄 に 伴 う 胆 汁 うっ 帯 性 胆 管 炎 が 稀 に 生 じる 1)Bonet Beltrán M, Allal AS, Gich I, et al. Is adjuvant radiotherapy needed after curative resection of extrahepatic biliary tract cancers? A systematic with a meta-analysis of observational studies. Cancer Treat Rev 38 (2): , )National comprehensive cancer network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers )Bi AH, Zeng ZC, Ji Y, et al. Impact factors for microinvasion in intrahepatic cholangiocarcinoma:a possible system for defining clinical target volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78: , )Shinohara ET, Mitra N, Guo M, et al. Radiation therapy is associated with improved survival in the adjuvant and definitive treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72: , )Shinohara ET, Mitra N, Guo M, et al. Radiation therapy is associated with improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic cholangiocarcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74: , )Wang SJ, Fuller CD, Kim JS, et al. Prediction model for estimating the survival benefit of adjuvant radiotherapy for gallbladder cancer. J Clin Oncol 26: , )Mojica P,Smith D,Ellenhorn J. Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival for gallbladder carcinoma with regional metastatic disease. J Surg Oncol 96:8-13, )Shinohara ET, Guo M, Mitra N, et al. Brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 78: ,

21 膵 癌 1 膵 癌 は 難 治 がんの 代 表 で, 切 除 可 能 例 は 高 々 20% 前 後 で,その 5 年 生 存 率 は 20% 程 度 である およそ 半 数 は 遠 隔 転 移 例 で 長 期 予 後 は 望 み 難 い 残 り 30 40%の 切 除 不 能 局 所 進 行 例 が 化 学 放 射 線 療 法 の 適 応 となる 手 術 の 補 助 療 法 としての 照 射 や, 癌 疼 痛 に 対 する 緩 和 的 照 射 も 行 われる 1 表 1に 局 所 進 行 膵 癌 に 対 する 主 なランダム 化 比 較 試 験 をまとめる 1-8) 切 除 不 能 局 所 進 行 例 に 対 して 放 射 線 治 療 に 化 学 療 法 を 加 える 意 義 は 複 数 の 報 告 で 証 明 されたが 1,2), 化 学 療 法 に 放 射 線 治 療 を 加 える 意 義 は 一 定 した 見 解 がない 3,4) これらの 研 究 によって 5-FU 併 用 化 学 放 射 線 療 法 が 標 準 治 療 の 一 つとなったが 9),エビデンスに 古 いものが 多 い 3 次 元 治 療 計 画 や 新 規 抗 がん 薬 が 使 われる 現 在 では,ゲムシタビン(GEM) 単 独 療 法 や GEM 併 用 化 学 放 射 線 療 法,S-1 単 独 治 療 や S-1 併 用 化 学 放 射 線 療 法 も 行 われており,5-FU 併 用 化 学 放 射 線 療 法 や, 多 剤 併 用 化 学 療 法 との 優 劣 は 定 まっ ていない 10) 2 術 後 補 助 療 法 では 5-FU の 有 用 性 がメタアナリシスで 示 されている 11) GEM も 手 術 単 独 とのラ ンダム 化 比 較 試 験 で 無 再 発 生 存 期 間 あるいは 生 存 率 を 延 長 することが 示 され 12-14), 術 後 化 学 療 法 は 切 除 可 能 膵 癌 に 対 する 標 準 治 療 となっている 表 2に 代 表 的 な 術 後 化 学 放 射 線 療 法 の 結 果 をまと めた 15-18) 2 報 のメタアナリシスでは 5-FU 併 用 術 後 化 学 放 射 線 療 法 の 有 用 性 は 証 明 されていな い 11,19) 術 前 化 学 放 射 線 療 法 はランダム 化 比 較 試 験 はない 以 上 より, 術 前 あるいは 術 後 化 学 放 射 線 療 法 を 推 奨 する 根 拠 はない ただし, 理 論 的 に 術 後 残 存 病 変 ( 切 除 断 端 陽 性 等 )があれば 術 後 放 射 線 療 法 は 有 用 と 考 えられ,NCCN の 膵 癌 治 療 ガイドライ ン 2012 年 版 でも 治 療 の 選 択 肢 に Gy の 5-FU 併 用 術 後 化 学 放 射 線 療 法 が 提 示 されている 9) 3 遠 隔 転 移 例 でも, 癌 疼 痛 等 の 腫 瘍 随 伴 症 状 に 対 して 放 射 線 療 法 の 適 応 がある 除 痛 の 手 段 として は 腹 腔 神 経 叢 ブロックなどもあるが,( 化 学 ) 放 射 線 療 法 には 抗 腫 瘍 効 果 があるため, 癌 疼 痛 の 原 因 療 法 となり, 除 痛 効 果 は GEM 単 独 の 23.8%に 比 べて 20), 化 学 放 射 線 療 法 では 39 84%であっ た 7,8,21) 2 1 GTV: 画 像 的 に 確 認 できる 原 発 巣 と 腫 大 リンパ 節 とする リンパ 節 は 短 径 1 cm 以 上 や PET 陽 性 の ものを 陽 性 とみなす CTV: 膵 癌 はリンパ 管 浸 潤 や 神 経 周 囲 浸 潤 の 頻 度 が 高 く, 傍 大 動 脈 節 ( 腹 腔 動 脈 管 上 腸 間 膜 動 脈 根 部 のレベル)や 腹 腔 神 経 叢, 肝 門 部 リンパ 節 も CTV に 含 む 限 局 照 射 野 で 化 学 放 射 線 療 法 を 行 っても, 照 射 野 外 リンパ 節 再 発 はみられなかったという 報 告 があり 21,22),GEM や S-1 など 新 規 の 化 学 療 法 を 同 時 併 用 する 場 合 には, 有 害 事 象 を 考 慮 して 予 防 的 リンパ 節 領 域 を 省 略 することが 多 い 予 防 的 リンパ 節 領 域 を 省 略 する 場 合,CTV は GTV に 5 10 mm 168

22 1 化 学 放 射 線 療 法 放 射 線 療 法 P value Moerter 1) (1969) 生 存 期 間 中 央 値 N=32 3,500-4,000 rads+5-fu 10.4 カ 月 N=32 3,500-4,000 rads( 週 6 回 ) 6.3 カ 月 <0.05 GITSG 2) (1981) N= Gy * +5-FU 5-FU 週 N=25 60 Gy * 22.9 週 <0.01 化 学 放 射 線 療 法 化 学 療 法 ECOG 3) (1985) n=47 40 Gy * +5-FU 5-FU 8.3 カ 月 N=44 5-FU 5-FU 8.2 カ 月 n.s. GITSG 4) (1988) N=22 54 Gy+5-FU SMF 42 週 N=21 SMF SMF 32 週 0.02 FFCD/SFRO 5) (2008) N=59 5-FU+CDDP+60 Gy GEM 8.6 カ 月 N=60 GEM GEM 13 カ 月 0.03 ECOG ) (2011) N=34 GEM+50.4 Gy GEM 11.1 カ 月 N=37 GEM GEM 9.2 カ 月 0.04 放 射 線 +GEM 放 射 線 +5-FU Li 7) (2003) N=18 GEM+RT( Gy) GEM 14.5 カ 月 N=16 5-FU+RT( Gy) GEM 6.7 カ 月 化 学 放 射 線 療 法 Best supportive care Shinchi 8) (2002) N= ( )Gy+5-FU 13.2 カ 月 N=15 ( ) 6.4 カ 月 * 20 Gy/10 回 2 3 コース(2 週 程 度 の 休 止 を 入 れる),CDDP:cisplatin,5-FU:5-fluorouracil,GEM:gemcitabine,MMC:mitomycin C,SMF:streptozotocin+mitomycin C+5-FU,n.s.: 有 意 差 なし, : 維 持 化 学 療 法 ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group EORTC:European Organization for Research and Treatment of Cancer ESPAC:European Study Group for Pancreatic Cancer GITSG:Gastrointestinal Tumor Study Group NCCN:National Comprehensive Cancer Network FFCD/SFRO:Fédération Francophone de Cancérologie Digestive(FFCD)and the Société Francophone de Radiothérapie Oncologique(SFRO) CONKO:Charité Onkologie 程 度 のマージンをつける( 図 1) 癌 疼 痛 を 伴 う 場 合 は 腹 腔 神 経 叢 浸 潤 を 考 慮 して CTV を 設 定 する 術 後 放 射 線 療 法 に GTV はなく, 術 前 の CT 所 見 を 参 考 に CTV を 決 定 する RTOG が 術 後 照 射 時 の 輪 郭 描 記 の 一 例 を 提 示 している 23) 169

23 2 化 学 放 射 線 療 法 あり な し P value GITSG 15) (1985) 生 存 期 間 中 央 値 (2 年 生 存 率 ) R0 N=21 RT 40 Gy * +5-FU 20 カ 月 (42%) N=22 11 カ 月 (15%) 0.03 EORTC 16) (1999) R0+R1 膵 頭 癌 N=60 RT 40 Gy+5-FU 17.1 カ 月 (34%) N= カ 月 (26%) ESPAC 17) (2004) R0+R1 N=145:73 名 の RT 40 Gy+5-FU と 72 名 の RT 40 Gy+5-FU CT 15.9 カ 月 (29%) N=144:75 名 の CT と 69 名 補 助 療 法 なし 17.9 カ 月 (41%) 化 学 放 射 線 療 法 +GEM 化 学 放 射 線 療 法 +5-FU RTOG ) (2008) (3 年 生 存 率 ) R0+R1 膵 頭 癌 N=187 CRT 50.4 Gy GEM 20.6 カ 月 (31%) N=201 CRT 50.4 Gy 5-FU 16.9 カ 月 (22%) 0.09 * 20 Gy/10 回 2 3 コース(2 週 程 度 の 休 止 を 入 れる),CT: 化 学 療 法 5-FU+leukovorin,CRT:5-FU 併 用 化 学 放 射 線 療 法, : 維 持 化 学 療 法 PTV:CTV にセットアップマージンと 内 部 移 動 ( 呼 吸 性 移 動 や 腸 管 運 動 などに 伴 う)を 合 わせて マージンを 設 定 するが, 膵 ( 特 に 尾 部 )は 呼 吸 性 移 動 が 大 きく, 食 事 の 影 響 に 留 意 する 症 例 ごとのマージン 設 定 が 必 要 である : 脊 髄, 胃 十 二 指 腸 ( 病 変 の 位 置 によって 他 小 腸 大 腸 ), 肝 臓, 腎 臓 などがリスク 臓 器 である 脊 髄 最 大 線 量 は 45 Gy 以 下 に 抑 える 腎 臓 の 耐 容 線 量 は 20 Gy 程 度 なので 片 側 の 腎 臓 体 積 の 50%を 20 Gy 未 満, 対 側 腎 臓 も 20 Gy 以 上 照 射 される 体 積 は 30% 未 満 に 抑 え る 10) 肝 臓 の 平 均 線 量 30 Gy 未 満, 胃, 十 二 指 腸 は 最 大 線 量 55 Gy 以 下 で 30% 体 積 に Gy まで 等 さまざまな 基 準 がある 9) 2 CT 画 像 を 用 いた 3 次 元 治 療 計 画 を 原 則 とする X 線 シミュレータ,4 次 元 CT などが 臓 器 移 動 の 把 握 に 有 用 である 治 療 期 間 中 も CT 画 像 で 複 数 回 の 位 置 確 認 が 望 ましい 3 10 MV 以 上 の 高 エネルギーの X 線 による 多 門 照 射 を 推 奨 する( 図 1) 4 わが 国 では 通 常 分 割 照 射 で 総 線 量 は 50 Gy 程 度,1 回 線 量 は Gy が 頻 用 される 欧 米 では Gy/28 30 回 /5.5 6 週 の 報 告 が 多 い 5 切 除 不 能 局 所 進 行 例 あるいは 切 除 例 に 対 する 開 腹 下 での 照 射 として, 術 中 照 射 が 行 われる 局 所 制 御 率 や 除 痛 効 果 は 向 上 するとの 報 告 はあるが 24), 予 後 延 長 効 果 は,ランダム 化 比 較 試 験 でも 証 明 できなかった 25) 術 中 照 射 単 独 よりも 外 部 照 射 併 用 が 好 ましく, 腫 瘍 の 深 さに 合 わせて MeV の 電 子 線 を, 切 除 例 では Gy, 非 切 除 例 では Gy 照 射 する 報 告 が 多 い 170

24 a b c d e f 1 ct4n1m0 GEM 同 時 併 用 で, 予 防 的 リンパ 節 領 域 を 省 いた 4 門 照 射 50 Gy/25 回 照 射 例 a d) 赤 :GTV, 薄 黄 :CTV, 白 :PTV の 輪 郭 図 e) 線 量 分 布 図 ( 橙 :95% 等 線 量 曲 線 ) f) 照 射 野 DRR 6 フッ 化 ピリジミン 系 抗 がん 薬 同 時 併 用 放 射 線 療 法 が 標 準 治 療 の 一 つであり, 放 射 線 増 感 作 用 を 有 する 薬 剤 を 中 心 として GEM や S-1 などの 併 用 が 行 われている 併 用 により 局 所 効 果 増 強 とともに 遠 隔 転 移 の 抑 制 効 果 が 期 待 できるが, 放 射 線 治 療 との 併 用 時 期 では, 照 射 後 の 補 助 化 学 療 法 の 重 要 性 を 示 唆 する 報 告 もある 26) 3 切 除 不 能 局 所 進 行 例 の best supportive care では 生 存 期 間 中 央 値 は 6 カ 月 程 度 1,8) 化 学 放 射 線 171

25 療 法 については,8 15 カ 月 との 報 告 がある( 表 1,2) 5-FU 併 用 化 学 放 射 線 療 法 で 生 存 期 間 中 央 値 10 カ 月 程 度 33),GEM 併 用 化 学 放 射 線 療 法 で カ 月 6,7,22,27),S-1 併 用 化 学 放 射 線 療 法 で カ 月 28,29),さらに 化 学 療 法 を 先 行 させて 遠 隔 転 移 例 を 省 いた 症 例 群 での 化 学 放 射 線 療 法 で は カ 月 の 生 存 期 間 中 央 値 が 報 告 されている 30) 術 後 化 学 放 射 線 療 法 については, 生 存 期 間 中 央 値 は カ 月,2 年 生 存 率 は 29 42%である ( 表 2) 15-18) 4 : 食 欲 低 下, 吐 気, 嘔 吐 等 の 上 部 消 化 管 症 状, 皮 膚 炎, 血 液 毒 性 等 がある 化 学 放 射 線 療 法 では 上 部 消 化 管 症 状 が 高 頻 度 で,しばしば Grade 3 以 上 の 消 化 器 症 状 や 骨 髄 抑 制 を きたし, 時 に 致 死 的 となることもあるので 注 意 を 要 する 1,6) GEM 併 用 化 学 放 射 線 療 法 では 嘔 気 嘔 吐 疲 労 倦 怠 感 (Grade 3 以 上 57%), 血 液 毒 性 ( 白 血 球 減 少 52%), 肝 機 能 障 害 (ALT 上 昇 10%)が 高 頻 度 との 報 告 がある 31) 消 化 管 潰 瘍 出 血 狭 窄 は 数 % 20%と 報 告 されている 1,6,7,22,27,31) : 胃 十 二 指 腸 の 潰 瘍 出 血 穿 孔 狭 窄, 胆 管 炎, 肝 機 能 障 害 などが 生 じることが ある 1)Moertel CG, Childs DS Jr, Reitemeier RJ, et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 2: , )Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma:a randomized comparison of high dose(6000 rads)radiation alone, moderate dose radiation(4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5- fluorouracil:the Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48: , )Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE, et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas:a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil--an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 3: , )Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas:comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy)to chemotherapy alone. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Natl Cancer Inst 80: , )Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin)followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the FFCD/SFRO study. Ann Oncol 19: , )Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer:an Eastern cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 29(31): , )Li CP, Chao Y, Chi KH, et al. Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally advanced pancreatic cancer:gemcitabine versus 5-fluorouracil, a randomized controlled study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:98-104, )Shinchi H, Takao S, Noma H, et al. Length and quality of survival after externalbeam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , )NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v :Pancreatic adenocarcinoma. 10)Brunner TB, Scott-Brown M. The role of radiotherapy in multimodal treatment of pancreatic carcinoma. Radiat Oncol 5:64, )Stocken DD, Büchler MW, Dervenis C, Bassi C, Jeekel H, Klinkenbijl JH, Bakkevold KE, Takada T, Amano H, et al. Pancreatic Cancer Meta-analysis Group. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 92: ,

26 12)Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer:a randomized controlled trial. JAMA 297: , )Ueno H, Kosuge T, Matsuyama Y, et al. A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgeryonly in patients with resected pancreatic cancer:japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. Br J Cancer 101: , )Neuhaus P, Riess H, Post S, et al. Deutsche Krebsgesellschaft(CAO/AIO). CONKO-001:Final results of the randomized, prospective, multicenter phase Ⅲ trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer(pc). J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, )Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 120: , )Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region:phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 230: , )Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350: , )Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma:a randomized controlled trial. JAMA 299: , )Khanna A, Walker GR, Livingstone AS, et al. Is adjuvant 5-FU-based chemoradiotherapy for resectable pancreatic adenocarcinoma beneficial? A meta-analysis of an unanswered question. J Gastrointest Surg 10: , )Burris HA, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial. J Clin Oncol 15: , )Kawakami H, Uno T, Isobe K, et al. Toxicities and effects of involved-field irradiation with concurrent cisplatin for unresectable carcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62: , )Yamazaki H, Nishiyama K, Koizumi M, et al. Concurrent chemoradiotherapy for advanced pancreatic cancer:1,000 mg/m2 gemcitabine can be administered using limited-field radiotherapy. Strahlenther Onkol 183: , ) 24)Ghaneh P, Slavin J, Sutton R, et al. Adjuvant therapy in pancreatic cancer. World J Gastroenterol 7: , )Kinoshita T, Uesaka K, Shimizu Y, et al. Effects of adjuvant intra-operative radiation therapy after curative resection in pancreatic cancer patients:results of a randomized study by 11 institutions in Japan. J Clin Oncol 27:15s, )Ogawa K, Ito Y, Hirokawa N, et al. Concurrent Radiotherapy and Gemcitabine for Unresectable Pancreatic Adenocarcinoma:Impact of Adjuvant Chemotherapy on Survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys [Epub ahead of print] 27)Small W Jr, Berlin J, Freedman GM, et al. Full-dose gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with nonmetastatic pancreatic cancer:a multicenter phase Ⅱ trial. J Clin Oncol 26: , )Sudo K, Yamaguchi T, Ishihara T, et al. Phase II study of oral S-1 and concurrent radiotherapy in patients with unresectable locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80: , )Kim HM, Bang S, Park JY, et al. Phase II trial of S-1 and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol 63: , )Huguet F, André T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 25: , )Okusaka T, Ito Y, Ueno H, et al. Phase II study of radiotherapy combined with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 91: ,