フェンタニルの体内動態に 与える肥満の影響の解明

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1 肝 疾 患 診 療 連 携 拠 点 病 院 市 立 砺 波 総 合 病 院 2015 / 10 / 15 肝 臓 病 教 室 C 型 肝 炎 の 薬 物 治 療 ~ 現 在 のIFNフリー 治 療 ~ 市 立 砺 波 総 合 病 院 薬 剤 科 薬 剤 師 がけ 晋 太 郎

2 C 型 慢 性 肝 炎 とは... 中 外 製 薬 資 料 1) 日 本 肝 臓 学 会 : 肝 がん 白 書, 平 成 11 年 度 2) 国 立 がんセンターがん 対 策 情 報 センター: 人 口 動 態 統 計 によるがん 死 亡 データ(1958~2005 年 )より 改 変 C 型 肝 炎 ウイルス(HCV)の 感 染 ( 血 液 感 染 )が 原 因 です HCVにより 肝 臓 が 慢 性 的 に 炎 症 をおこしている 状 態 です 自 覚 症 状 はほとんどありません 肝 硬 変 や 肝 臓 がんの 最 大 の 成 因 となります B 型 かつC 型 肝 臓 がんの 成 因 B 型 肝 炎 そ の 他 C 型 肝 炎

3 日 本 におけるC 型 肝 炎 ウイルス ジェノタイプの 内 訳 2a 20% 2b 10% 1b 70% 3 ギリアド サイエンシズ 資 料 日 本 肝 臓 学 会. 慢 性 肝 炎 肝 硬 変 の 診 療 ガイド2013( 文 光 堂 )より 作 図

4 日 本 における C 型 肝 炎 ウイルス 感 染 者 の 現 状 日 本 においてC 型 肝 炎 ウイルスに 感 染 しており かつ 治 療 を 受 けていない 患 者 さんは 約 120 万 人 にのぼると 推 定 されます 人 4 ギリアド サイエンシズ 資 料 日 本 肝 臓 学 会.C 型 肝 炎 治 療 ガイドライン( 第 3.2 版 ) 平 成 23 年 患 者 調 査

5 C 型 慢 性 肝 炎 の 薬 物 治 療 ワクチンや 予 防 薬 はない からだの 中 のウイルスを 攻 撃 して 減 らす( 抗 ウイルス 療 法 ) 肝 硬 変 への 進 行 や 発 がんを 抑 止 する 抗 ウイルス 療 法 インターフェロン 注 射 ± 飲 み 薬 インターフェロンなしで 飲 み 薬 のみ (インターフェロンフリー)

6 ウイルス 排 除 による 発 癌 抑 制 効 果 ブリストル マイヤーズ スクイブ 資 料 65 歳 未 満 65 歳 以 上 (%) 30 SVR 未 達 成 患 者 (980 例 ) SVR 達 成 患 者 (565 例 ) log-rank test P<0.001 (%) 30 SVR 未 達 成 患 者 (376 例 ) SVR 達 成 患 者 (121 例 ) log-rank test P=0.02 累 積 肝 発 癌 率 累 積 肝 発 癌 率 ( 年 ) 治 療 終 了 後 経 過 年 数 ( 年 ) 治 療 終 了 後 経 過 年 数 対 象 :インターフェロン 療 法 を 施 行 したC 型 慢 性 肝 炎 患 者 2042 例 (65 歳 未 満 の 患 者 :1545 例 65 歳 以 上 の 患 者 :497 例 ) 方 法 :SVRを 達 成 した 患 者 群 と 達 成 しなかった 患 者 群 において インターフェロン 療 法 終 了 後 経 過 年 数 毎 の 肝 発 癌 例 数 をもとに 累 積 肝 発 癌 率 を 求 め 各 群 の 累 積 肝 発 癌 率 をログランク 検 定 により 比 較 した Asahina Y et al. Hepatology 2010; 52:

7 どんな 薬 をつかうの? インターフェロン 製 剤 (IFN) からだの 抗 ウイルス 力 を 強 める 作 用 注 射 ( 主 に 皮 下 注 射 ) ペグ-インターフェロン (PEG-IFN) ペガシス 皮 下 注 ペグイントロン 皮 下 注 PEGという 分 子 をくっつけて 大 きくなったインターフェロン 体 内 で 分 解 されにくくなる 週 1 回 の 注 射 でOK!

8 インターフェロンの 副 作 用 よくみられる 副 作 用 注 意 が 必 要 な 副 作 用 初 期 症 状 (1-2 週 間 ) 中 期 症 状 (2-12 週 間 ) 後 期 症 状 (3ヵ 月 以 降 ) 治 療 期 間 中 インフルエンザ 様 症 状 食 欲 不 振 皮 膚 症 状 微 熱 倦 怠 感 消 化 器 症 状 ( 吐 き 気 下 痢 など) 脱 毛 掻 痒 感 精 神 神 経 症 状 (うつ 症 状 など) 間 質 性 肺 炎 脳 血 管 障 害 目 の 症 状 ( 網 膜 症 など) 心 臓 の 症 状 ( 心 不 全 不 整 脈 など) 糖 尿 病 の 悪 化 自 己 免 疫 性 症 状 貧 血 血 小 板 減 少 白 血 球 減 少 肝 機 能 障 害

9 どんな 薬 をつかうの? 抗 ウイルス 薬 ウイルスを 直 接 弱 らせる 作 用 飲 み 薬 (カプセル or 錠 剤 ) 毎 日 服 用 する インターフェロンとの 併 用 で 治 療 効 果 を 高 める IFNなしでも テラプレビル シメプレビル アスナプレビル バニプレビル リバビリン ダクラタスビル レジパスビル ソホスブビル

10 抗 ウイルス 薬 の 分 類 ブリストル マイヤーズ スクイブ 資 料 C 型 肝 炎 ウイルスのゲノム C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 第 1 世 代 第 2 世 代 NS3/4A プロテアーゼ 阻 害 薬 テラプレビル シメプレビル アスナプレビル バニプレビル NS5A 複 製 複 合 体 阻 害 薬 ダクラタスビル レジパスビル NS5B 阻 害 薬 非 核 酸 型 ポリメラーゼ 阻 害 薬 核 酸 型 核 酸 アナログ ソホスブビル プロテアーゼ 活 性 を 阻 害 複 製 複 合 体 形 成 を 阻 害 核 酸 合 成 酵 素 活 性 を 阻 害 HCV RNAに 取 り 込 まれ 伸 長 を 阻 害 異 なる 分 類 の 薬 剤 を 組 み 合 わせて 使 用 する 10

11 どんな 薬 をつかうの? インターフェロンフリー 治 療 セログループ1(ジェノタイプ1) 1 ダクラタスビル + アスナプレビル 2 ソホスブビル + レジパスビル セログループ2(ジェノタイプ2) 3 ソホスブビル + リバビリン H 時 点

12 どんな 薬 をつかうの? インターフェロンフリー 治 療 セログループ1(ジェノタイプ1) 1 ダクラタスビル + アスナプレビル 2 ソホスブビル + レジパスビル セログループ2(ジェノタイプ2) 3 ソホスブビル + リバビリン H 時 点

13 SVR (%) 1 型 これまでの 動 向 IFN 単 独 IFN + リバビリン PEG-IFN +リバビリン (=ペグ リバ) テラプレビル + ペグ リバ 1992 年 2001 年 2004 年 2011 年 シメプレビル + ペグ リバ 2013 年 ダクラタスビル + アスナプレビル 2014 年 ソホスブビル + レジパスビル 2015 年

14 1ダクラタスビル+アスナプレビル ダクルインザ 錠 スンベプラ カプセル 1 日 1 回 1 日 2 回 24 週 間 今 春 から 初 回 治 療 も 対 象 に 代 償 性 肝 硬 変 でも 治 療 可 能 薬 剤 耐 性 ウイルスには 効 きにくい 薬 物 相 互 作 用 が 多 数 併 用 薬 のチェックが 必 要 副 作 用 : 肝 障 害 (15-20%) 頭 痛 (10%) 鼻 咽 頭 炎 (5%)など

15 SVR24 達 成 割 合 主 要 評 価 項 目 : SVR24 達 成 割 合 国 内 第 3 相 試 験 (AI447026) (%) /87 118/ /222 IFN 不 適 格 未 治 療 / 不 耐 容 患 者 前 治 療 無 効 患 者 合 計 ブリストル マイヤーズ スクイブ 資 料 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6):

16 耐 性 ウイルスでは 効 きにくい 投 与 開 始 時 にY93Hが 検 出 された 患 者 は14.0%(30/214 例 )でした Y93Hが 検 出 された 患 者 で43.3%(13/30 例 ) Y93Hが 検 出 されなかった 患 者 で91.3%(168/184 例 )がSVR24を 達 成 しました 合 計 * (214 例 ) Y93H 耐 性 変 異 あり Y93H 耐 性 変 異 なし 30(14.0%) 16(8.7%) Y93H 耐 性 変 異 なし (184 例 ) SVR24 達 成 SVR24 達 成 せず 184(86.0%) 投 与 前 Y93H 耐 性 変 異 あり (30 例 ) SVR24 達 成 SVR24 達 成 せず 168(91.3%) 13(43.3%) 17(56.7%) 投 与 後 投 与 後 * 未 同 定 の8 例 を 除 く ダクルインザ 錠 総 合 製 品 情 報 概 要 ブリストル マイヤーズ スクイブ 資 料

17 副 作 用 は 肝 障 害 に 注 意 ブリストル マイヤーズ スクイブ 資 料 投 与 開 始 12 週 目 までは 少 なくとも2 週 ごと,それ 以 降 は4 週 ごとに 肝 機 能 検 査 を 行 うこと ALTが 基 準 値 上 限 10 倍 以 上 に 上 昇 した 場 合 には, 直 ちに 投 与 を 中 止 し, 再 投 与 しないこと

18 2ソホスブビル+レジパスビル ハーボニー 配 合 錠 1 日 1 回 12 週 間 12 週 間 の 治 療 で 高 い 有 効 率 代 償 性 肝 硬 変 の 方 でも 治 療 可 能 高 度 腎 機 能 障 害 (egfr<30ml/min/1.73m 2 )の 方 は 治 療 できない 一 部 のお 薬 と 飲 み 合 わせに 注 意 ( 不 整 脈 のくすり 胃 薬 など) 副 作 用 : 臨 床 試 験 では 軽 度 の 頭 痛 (2%) 程 度

19 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 : 主 要 評 価 項 目 :SVR12 率 19 ギリアド サイエンシズ 株 式 会 社 社 内 資 料 ( 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 :GS-US )

20 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 : ベースラインのNS5A 耐 性 変 異 の 内 訳 とSVR 率 ハーボニー 配 合 錠 (SOF/LDV)(n=41) SOF/LDV+RBV 投 与 群 (n=33 ) 20 NS5A RAV:Illumina MiSeqシステムによるディープシーケンス 解 析 (1%カットオフ)にて 検 出 (DDL Diagnostic Laboratory 社 で 実 施 ) SOF/LDV+RBV12 週 投 与 は 国 内 未 承 認 です ギリアド サイエンシズ 株 式 会 社 社 内 資 料 ( 国 内 第 3 相 臨 床 試 験 :GS-US )

21 使 用 上 の 注 意 重 要 な 基 本 的 注 意 アミオダロン( 商 品 名 :アンカロン) 不 整 脈 治 療 薬 副 作 用 : 不 整 脈 肺 炎 肝 障 害 など 1. 重 要 な 基 本 的 注 意 本 剤 とアミオダロンの 併 用 投 与 により 徐 脈 等 の 不 整 脈 があらわれる おそれがあり 海 外 の 市 販 後 において 死 亡 例 も 報 告 されていることから 本 剤 とア ミオダロンの 併 用 は 可 能 な 限 り 避 けること ただし やむを 得 ず 併 用 する 場 合 には 患 者 又 はその 家 族 に 対 して 併 用 投 与 により 徐 脈 等 の 重 篤 な 不 整 脈 が 発 現 するリスクがあること 等 を 十 分 説 明 するとともに 不 整 脈 の 徴 候 又 は 症 状 ( 失 神 寸 前 の 状 態 又 は 失 神 浮 動 性 めまい ふらつき 倦 怠 感 脱 力 極 度 の 疲 労 感 息 切 れ 胸 痛 錯 乱 記 憶 障 害 等 )が 認 められた 場 合 には 速 やかに 担 当 医 師 に 連 絡 するよう 指 導 する こと 21 ハーボニー 配 合 錠 添 付 文 書 より

22 使 用 上 の 注 意 重 要 な 基 本 的 注 意 ( 続 き) また 併 用 投 与 開 始 から 少 なくとも3 日 間 は 入 院 下 で 適 切 に 心 電 図 モニタリング を 実 施 し 退 院 後 少 なくとも2 週 間 は 患 者 又 はその 家 族 等 が 心 拍 数 を 連 日 確 認 し 不 整 脈 の 徴 候 の 発 現 等 に 注 意 して 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 には 適 切 な 対 応 を 行 うこと なお アミオダロンを 長 期 間 投 与 した 際 の 血 漿 からの 消 失 半 減 期 は19~53 日 と 極 めて 長 いため 本 剤 の 投 与 開 始 前 にアミオダロンの 投 与 を 中 止 した 患 者 に 対 しても 上 記 の 対 応 を 実 施 すること 注 :β 遮 断 剤 を 投 与 中 の 患 者 又 は 心 疾 患 重 度 の 肝 疾 患 を 有 する 患 者 で は アミオダロンの 併 用 により 徐 脈 等 の 不 整 脈 の 発 現 リスクが 増 加 するおそれが ある 22 ハーボニー 配 合 錠 添 付 文 書 より

23 使 用 上 の 注 意 相 互 作 用 23 ハーボニー 配 合 錠 添 付 文 書 より

24 近 日 販 売 開 始 予 定 1 日 1 回 12 週 間

25 どんな 薬 をつかうの? インターフェロンフリー 治 療 セログループ1(ジェノタイプ1) 1 ダクラタスビル + アスナプレビル 2 ソホスブビル + レジパスビル セログループ2(ジェノタイプ2) 3 ソホスブビル + リバビリン H 時 点

26 SVR (%) 2 型 これまでの 動 向 IFN 単 独 IFN + リバビリン PEG-IFN +リバビリン (=ペグ リバ) テラプレビル + ペグ リバ 1992 年 2001 年 2004 年 2014 年 ソホスブビル + リバビリン 2015 年

27 3ソホスブビル+リバビリン 1 日 1 回 ソバルディ 錠 or コペガス 錠 o レベトール カプセル 1 日 2 回 12 週 間 12 週 間 の 治 療 で 高 い 有 効 率 代 償 性 肝 硬 変 の 方 でも 治 療 可 能 中 等 度 の 腎 機 能 障 害 (Ccr 50mL/min)の 方 は 治 療 できない 薬 の 飲 み 合 わせの 問 題 が 少 ない 副 作 用 : 貧 血 (15%) 頭 痛 (5%)など

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32 薬 の 飲 み 合 わせについて 1ダクラタスビル アスナプレビル 併 用 療 法 の 相 互 作 用 一 覧 種 類 くすりのなまえ 商 品 名 鎮 咳 薬 デキストロメトルファン メジコン ジゴシン 強 心 薬 ジゴキシン ハーフジゴキシン 催 眠 鎮 静 薬 ミダゾラム ドルミカム 脂 質 異 常 症 治 療 薬 ロスバスタチン クレストール アトルバスタチン リピトール フルバスタチン ローコール シンバスタチン リポバス ピタバスタチン リバロ プラバスタチン メバロチン 女 性 ホルモン エチニルエストラジオール プロセキソール など 抗 ウイルス 薬 テラプレビル テラビック 種 類 くすりのなまえ 商 品 名 ステロイド デキサメタゾン 全 身 投 与 デカドロン など ジルチアゼム ヘルベッサー Ca 拮 抗 薬 ベラパミル ワソラン フレカイニド タンボコール 抗 不 整 脈 薬 プロパフェノン プロノン 肺 高 血 圧 治 療 薬 ボセンタン トラクリア クラリスロマイシン クラリス 抗 菌 薬 エリスロマイシン エリスロシン 免 疫 抑 制 剤 シクロスポリン ネオーラル フェニトイン アレビアチン カルバマゼピン テグレトール フェノバルビタール フェノバール セイヨウオトギリソウ ハーブ (セントジョーンズワート) ケトコナゾール イトラコナゾール イトリゾール フルコナゾール ジフルカン 抗 真 菌 薬 フスフルコナゾール プロジフ ボリコナゾール ブイフェンド ミコナゾール フロリード リファンピシン リファジン 抗 結 核 薬 リファブチン ミコブティン 覚 醒 促 進 薬 モダフィニル モディオダール リトナビル ノービア アタザナビル レイアタッツ インジナビル クリキシバン サキナビル インビラーゼ ダルナビル プリジスタ ネルフィナビル ビラセプト 抗 HIV 薬 ホスアンプレナビル レクシヴァ ロピナビル/リトナビル カトレラ コビシスタット 含 有 製 剤 スタリビルド エファビレンツ ストックリン エトラビリン インテレンス ネビラピン ビラミューン 抗 てんかん 薬

33 薬 の 飲 み 合 わせについて 薬 剤 科 では IFNフリー 治 療 予 定 患 者 さんの 常 用 薬 をチェックさせてもらっています

34 相 互 作 用 チェックの 結 果 1ダクラタスビル+アスナプレビル 併 用 禁 忌 薬 ( 一 緒 に 飲 めない 薬 ) 43 名 中 3 名 (7.0%)に 該 当 あり 併 用 の 問 題 多 内 訳 は ベラパミル( 心 疾 患 治 療 薬 ) ジルチアゼム( 心 疾 患 治 療 薬 ) エリスロマイシン( 抗 菌 薬 ) その 後 は 該 当 薬 を 中 止 :2 件 類 似 薬 に 変 更 :1 件 併 用 注 意 薬 ( 注 意 しながら 飲 む 必 要 のある 薬 ) 43 名 中 3 名 (7.0%)に 該 当 あり

35 相 互 作 用 チェックの 結 果 2ソホスブビル+レジパスビル 併 用 禁 忌 薬 ( 一 緒 に 飲 めない 薬 ) 該 当 なし 併 用 注 意 薬 ( 注 意 しながら 飲 む 必 要 のある 薬 ) 2 名 中 2 名 に 該 当 あり 2 件 とも 胃 薬 が 該 当 服 用 タイミングに 工 夫 が 必 要 併 用 の 問 題 中 3ソホスブビル+リバビリン 5 名 全 員 該 当 なし 併 用 の 問 題 少 いっしょに 飲 まれているおくすりは 必 ず 病 院 薬 局 等 のスタッフに 教 えてください IFNフリー 治 療 中 に 他 の 病 院 等 に 受 診 する 際 は 必 ず 治 療 薬 についてお 知 らせください

36 妊 娠 授 乳 1 ダクラタスビル アスナプレビル 投 与 終 了 後 5 週 間 までは 避 妊 してください 経 口 避 妊 薬 による 避 妊 は 推 奨 されない 3 ソホスブビル リバビリン 投 与 終 了 後 6カ 月 までは 避 妊 してください 男 性 患 者 さんも 避 妊 してください また 治 療 中 は 授 乳 を 止 めてください

37 IFN 治 療 との 違 い 飲 み 薬 だけの 治 療 です 正 しく 服 用 することが IFN 治 療 以 上 に 大 切 です! 用 法 用 量 をよく 聞 いて よく 理 解 して 間 違 えず 服 用 しましょう また 飲 み 忘 れたときの 対 処 も 把 握 しておきましょう 高 価 な 薬 です

38 IFNフリー 治 療 のまとめ IFNの 注 射 がなくて 飲 み 薬 だけで 高 い 効 果 IFNに 耐 えられない 患 者 さんでも 治 療 できる 過 去 の 治 療 で 無 効 でも 高 い 効 果 が 期 待 できる 用 法 どおりに 飲 みきることが 大 切 耐 性 ウイルスの 問 題 が 完 全 には 解 決 されていない 副 作 用 や 薬 の 相 互 作 用 などの 注 意 点 はさまざま

39 おわりに... 薬 物 治 療 が 必 要 か どの 治 療 が 適 切 か 主 治 医 とよく 相 談 しましょう 治 療 の 効 果 安 全 性 を 高 める 第 一 歩 は 薬 を 知 ること 自 身 の 治 療 について わからないことがあれば 何 でもご 相 談 ください

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