キシロカイン注射液「3%」 インタビューフォーム

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1 2009 年 6 月 ( 改 訂 第 8 版 ) 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 (1998 年 9 月 )に 準 拠 して 作 成 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 脊 椎 麻 酔 剤 剤 形 注 射 剤 規 格 含 量 1mL 中 リドカイン 塩 酸 塩 30mgを 含 有 一 般 名 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 輸 入 発 売 提 携 販 売 会 社 名 担 当 者 の 連 絡 先 電 話 番 号 FAX 番 号 和 名 :リドカイン (JAN) 洋 名 :Lidocaine (JAN INN) 製 造 承 認 年 月 日 :1956 年 11 月 13 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :1958 年 4 月 1 日 発 売 年 月 日 :1957 年 2 月 製 造 販 売 元 :アストラゼネカ 株 式 会 社 本 IF は 2009 年 6 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 改 訂 に 基 づき 作 成 した

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 ( 以 下 MR と 略 す) 等 にインタビューし 当 該 医 薬 品 の 評 価 を 行 うのに 必 要 な 医 薬 品 情 報 源 として 使 われていたインタビューフォームを 昭 和 63 年 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフ ォーム ( 以 下 IF と 略 す)として 位 置 付 けを 明 確 化 し その 記 載 様 式 を 策 定 した そして 平 成 10 年 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 によって 新 たな 位 置 付 けと IF 記 載 要 領 が 策 定 された 2.IF とは IF は 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 や 評 価 のための 情 報 あるいは 薬 剤 情 報 提 供 の 裏 付 けとなる 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる しかし 薬 事 法 の 規 制 や 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 わる 情 報 製 薬 企 業 の 製 剤 意 図 に 反 した 情 報 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 3.IF の 様 式 作 成 発 行 規 格 はA4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 で 記 載 し 印 刷 は 一 色 刷 りとす る 表 紙 の 記 載 項 目 は 統 一 し 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 に 作 成 する IF は 日 病 薬 が 策 定 し た IF 記 載 要 領 に 従 って 記 載 するが 本 IF 記 載 要 領 は 平 成 11 年 1 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となり 既 発 売 品 については IF 記 載 要 領 による 作 成 提 供 が 強 制 されるも のではない また 再 審 査 及 び 再 評 価 ( 臨 床 試 験 実 施 による)がなされた 時 点 ならびに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 内 容 が 大 きく 異 なる 場 合 には IF が 改 訂 発 行 される 4.IF の 利 用 にあたって IF の 策 定 の 原 点 を 踏 まえ MR へのインタビュー 自 己 調 査 のデータを 加 えて IF の 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 めておく 必 要 がある MR へのインタビューで 調 査 補 足 する 項 目 として 開 発 の 経 緯 製 剤 的 特 徴 薬 理 作 用 臨 床 成 績 非 臨 床 試 験 等 の 項 目 が 挙 げられる また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 の 協 力 のもと 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 お 知 らせ 文 書 緊 急 安 全 性 情 報 Drug Safety Update( 医 薬 品 安 全 対 策 情 報 ) 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 加 筆 整 備 する そのための 参 考 として 表 紙 の 下 段 に IF 作 成 の 基 となった 添 付 文 書 の 作 成 又 は 改 訂 年 月 を 記 載 している なお 適 正 使 用 や 安 全 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 で の 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 には 承 認 外 の 用 法 用 量 効 能 効 果 が 記 載 されている 場 合 があり その 取 扱 いには 慎 重 を 要 する

3 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 開 発 の 経 緯 製 品 の 特 徴 及 び 有 用 性... 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 販 売 名 一 般 名 構 造 式 又 は 示 性 式 分 子 式 及 び 分 子 量 化 学 名 ( 命 名 法 ) 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 CAS 登 録 番 号... 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 有 効 成 分 の 規 制 区 分 物 理 化 学 的 性 質 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 有 効 成 分 の 定 量 法... 3 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 剤 形 製 剤 の 組 成 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 電 解 質 の 濃 度 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 容 器 の 材 質... 5 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績... 6 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用... 8 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 透 析 等 による 除 去 率 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 及 び 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) その 他 の 注 意 その 他 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 一 般 薬 理 毒 性 X. 取 扱 い 上 の 注 意 包 装 承 認 等 に 関 する 項 目 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 包 装 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日... 22

4 8. 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 効 果 追 加 用 法 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 長 期 投 与 の 可 否 厚 生 省 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 XI. 文 献 引 用 文 献 その 他 の 参 考 文 献 XⅡ. 参 考 資 料 XⅢ. 備 考... 26

5 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 1935 年 スウェーデンのLögren 及 びLundquistは 植 物 塩 基 gramineの 合 成 異 性 体 が 麻 酔 性 を 有 する ことを 発 見 し この 種 の 多 数 の 誘 導 体 について 研 究 した 結 果 1943 年 リドカインの 合 成 に 成 功 し た その 後 Björn Goldberg Gordhを 始 めとする 研 究 者 による 極 めて 多 数 の 基 礎 並 びに 臨 床 実 験 を 経 て 1948 年 スウェーデンのAstra 社 ( 現 AstraZeneca 社 )がその 製 品 を 発 売 するに 至 った 2. 製 品 の 特 徴 及 び 有 用 性 (1)キシロカイン( 一 般 名 :リドカイン)はアミド 型 の 局 所 麻 酔 薬 であり 各 国 において 各 種 形 式 の 局 所 麻 酔 に 広 く 用 いられている (2) 本 剤 は 短 時 間 作 用 型 の 高 比 重 脊 椎 麻 酔 製 剤 である (3) 重 大 な 副 作 用 として ショック 及 び 振 戦 痙 攣 異 常 感 覚 知 覚 運 動 障 害 悪 性 高 熱 があら われることがある ( 尚 使 用 成 績 調 査 等 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していないため 副 作 用 の 発 現 頻 度 については 不 明 である ) 1

6 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 キシロカイン 注 射 液 3% (2) 洋 名 Xylocaine Injection 3% (3) 名 称 の 由 来 不 明 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) リドカイン (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Lidocaine(JAN INN) 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 14 H 22 N 2 O 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 2-Diethylamino-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide(IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 特 になし 7. CAS 登 録 番 号 Lidocaine: Lidocaine hydrochloride:

7 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 有 効 成 分 の 規 制 区 分 劇 薬 2. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 ~ 微 黄 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 メタノール 又 はエタノール(95)に 極 めて 溶 けやすく 酢 酸 (100) 又 はジエチルエーテルに 溶 けや すく 水 にほとんど 溶 けない 希 塩 酸 に 溶 ける (3) 吸 湿 性 吸 湿 しない (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 :66~69 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka: 7.9(25 ) (6) 分 配 係 数 2.9 (n-heptane/ph 7.4 緩 衝 液 ) (7)その 他 の 主 な 示 性 値 吸 光 度 E 1% 1cm (262nm): 14.6 ( 乾 燥 後 50mg メタノール 100mL) 施 光 度 :なし 3. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ( 試 験 項 目 : 外 観 色 調 含 量 ) 保 存 条 件 結 果 室 温 褐 色 瓶 密 栓 60 カ 月 間 各 項 目 ともほとんど 変 化 を 認 めず 安 定 である 4. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 リドカイン による (1) 吸 光 度 測 定 法 (2) 赤 外 線 吸 収 スペクトル 測 定 法 5. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 リドカイン による 非 水 滴 定 法 3

8 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 規 格 及 び 性 状 剤 形 の 区 別 : 注 射 剤 規 格 :ガラスアンプル 1mL 中 リドカイン 塩 酸 塩 30 mgを 含 有 性 状 : 無 色 ~ 微 黄 色 澄 明 の 液 (2) 溶 液 及 び 溶 解 時 の ph 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 な ph 域 等 ph : 6.2~6.7 浸 透 圧 比 ( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ): 約 3 比 重 (d 20 ): 1.030~ (3) 注 射 剤 の 容 器 中 の 特 殊 な 気 体 の 有 無 及 び 種 類 窒 素 置 換 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 1mL 中 リドカイン 塩 酸 塩 30mg 1 管 3.5mL 中 リドカイン 塩 酸 塩 105mg (リドカインに 塩 酸 を 加 え リドカイン 塩 酸 塩 とする) (2) 添 加 物 1mL 中 1 管 3.5mL 中 ブドウ 糖 82mg 炭 酸 水 素 Na 0.03mg ph 調 整 剤 適 量 ブドウ 糖 287mg 炭 酸 水 素 Na 0.105mg ph 調 整 剤 適 量 3. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ( 試 験 項 目 : 外 観 ph 含 量 ) 保 存 条 件 結 果 室 内 散 光 無 色 透 明 アンプル 密 封 3カ 月 間 各 項 目 ともほとんど 変 化 を 認 めず 安 定 である 40 無 色 透 明 アンプル 密 封 6カ 月 間 外 観 がわずかに 黄 色 を 帯 びる 他 は ほとんど 変 化 を 認 めない 室 温 無 色 透 明 アンプル 密 封 36 カ 月 間 各 項 目 ともほとんど 変 化 を 認 めず 安 定 である 4

9 4. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 浸 透 圧 比 及 び ph 変 動 試 験 値 試 験 方 法 一 般 名 または 成 分 単 位 / 容 量 リト カイン 塩 酸 塩 105mg/3.5mL 規 格 ph 試 料 ph 6.2~ XI /10N HCl(A) 1/10N NaOH(B) (ml) 最 終 ph または 変 化 点 ph 移 動 指 数 変 化 所 見 (A) 変 化 なし (B) 白 濁 浸 透 圧 比 * 約 3 * 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 5. 電 解 質 の 濃 度 Na 当 量 = meq/ml 6. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 該 当 資 料 なし 7. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 薄 層 クロマトグラフィー 8. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 9. 容 器 の 材 質 無 色 透 明 ガラスアンプル(ワンポイントカット) 5

10 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 ) 2. 用 法 及 び 用 量 リドカイン 塩 酸 塩 として 通 常 成 人 中 位 麻 酔 には60~80mg(2.0~2.7mL) 高 位 麻 酔 には80~ 100mg(2.7~3.3mL) 鞍 状 麻 酔 には40~50mg(1.3~1.7mL)を 使 用 する ただし 年 齢 麻 酔 領 域 部 位 組 織 症 状 体 質 により 適 宜 増 減 する 使 用 方 法 ( ) 内 :リドカイン 塩 酸 塩 としての 用 量 領 域 麻 酔 方 法 用 量 ( 液 量 ) 麻 酔 の 上 界 適 応 婦 人 科 1. 3~1.7mL 会 陰 部 等 の 手 術 膣 の 手 術 等 鞍 状 麻 酔 仙 髄 節 領 域 (40~50mg) 無 痛 分 娩 高 位 麻 酔 2. 7~3.3mL (80~100mg) T 4 ( 乳 嘴 の 高 さ) 上 腹 部 すなわち 胆 嚢 胃 等 の 手 術 外 科 領 域 中 位 麻 酔 鞍 状 麻 酔 2. 0~2.7mL (60~80mg) 1. 3~1.7mL (40~50mg) T 6 ( 剣 状 突 起 の 高 さ) イレウス 虫 垂 切 除 等 の 手 術 大 腿 内 側 及 び 会 陰 部 等 の 局 限 仙 髄 節 した 部 分 すなわち 直 腸 肛 門 陰 嚢 陰 茎 等 の 手 術 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 効 果 該 当 資 料 なし (2) 臨 床 薬 理 試 験 : 忍 容 性 試 験 該 当 資 料 なし (3) 探 索 的 試 験 : 用 量 反 応 探 索 試 験 該 当 資 料 なし (4) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 平 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 6

11 2) 比 較 試 験 下 腹 部 手 術 59 例 肛 門 部 手 術 20 例 について 0.3%ジブカイン 高 比 重 液 を 対 照 とし 本 剤 の 脊 椎 麻 酔 の 効 果 を 二 重 盲 検 法 により 比 較 した 結 果 ジブカインと 比 べ 本 剤 は 有 意 に 麻 酔 の 発 現 時 間 が 早 く 十 分 な 麻 酔 の 広 がりが 得 られた また 持 続 時 間 については 有 意 差 はなかったが 本 剤 の 方 が 短 かった( 平 均 値 :リドカイン 74 分 ジブカイン 101 分 ) 総 合 判 定 では 本 剤 は 25 例 全 例 に 有 効 であったが ジブカインで 28 例 中 7 例 に 無 効 例 がみられた 1) 3) 安 全 性 試 験 [ 参 考 : 外 国 人 データ] 手 術 患 者 症 例 に5%リドカイン 液 * を 用 いて 脊 椎 麻 酔 を 施 行 した 結 果 クモ 膜 炎 馬 尾 症 候 群 のような 主 要 な 中 枢 神 経 性 障 害 はなく 頭 痛 (3.5%) 背 部 痛 (2.7%) 一 時 的 末 梢 神 経 症 状 一 時 的 外 転 麻 痺 などの 脊 椎 麻 酔 に 伴 う 副 作 用 がみられた これらの 結 果 より リド カインは 他 の 脊 椎 麻 酔 薬 と 同 様 に 安 全 に 使 用 できることが 確 認 された 2) * 注 ) 国 内 で 販 売 されている 脊 椎 麻 酔 剤 キシロカイン 注 射 液 は 3%リドカイン 液 である 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (5) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 別 調 査 市 販 後 臨 床 試 験 該 当 資 料 なし 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 資 料 なし 7

12 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 アミド 型 局 所 麻 酔 剤 (ブピバカイン メピバカイン プロピトカイン ロピバカイン) 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 作 用 部 位 : 局 所 の 神 経 線 維 作 用 機 序 :リドカイン 塩 酸 塩 は 神 経 膜 のナトリウムチャネルをブロックし 神 経 における 活 動 電 位 の 伝 導 を 可 逆 的 に 抑 制 し 知 覚 神 経 及 び 運 動 神 経 を 遮 断 する 局 所 麻 酔 薬 である (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 作 用 時 間 :マウス 脊 髄 クモ 膜 下 にリドカイン 塩 酸 塩 を 投 与 したとき リドカイン 塩 酸 塩 の 作 用 発 現 時 間 は メピバカイン 塩 酸 塩 よりも 早 く その 作 用 持 続 時 間 はメピバカイン 塩 酸 塩 とほぼ 同 程 度 であった 3) ( 参 考 ) 作 用 発 現 時 間 : 3 分 以 内 4) 作 用 持 続 時 間 : 50~140 分 4) 8

13 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 該 当 しない (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 [ 参 考 : 外 国 人 データ 単 回 投 与 ] 外 国 人 手 術 患 者 に5%リドカイン 液 * 1.5mL(リドカイン 塩 酸 塩 として75mg)を 用 い 脊 椎 麻 酔 し たとき 血 漿 中 濃 度 は 投 与 後 約 15 分 で 最 高 濃 度 に 達 した 5) * 注 ) 国 内 で 販 売 されている 脊 椎 麻 酔 用 キシロカイン 注 射 液 は 3%リドカイン 液 である (3) 通 常 用 量 での 血 中 濃 度 1) 単 回 投 与 [ 参 考 : 外 国 人 データ ] 外 国 人 手 術 患 者 に5%リドカイン 液 * 1.5mL(リドカイン 塩 酸 塩 として75mg)を 用 い 脊 椎 麻 酔 した とき 血 漿 中 濃 度 は 投 与 後 約 15 分 で 最 高 濃 度 (0.32±0.07μg/mL)に 達 し その 後 消 失 した 5) * 国 内 で 販 売 されている 脊 椎 麻 酔 用 キシロカイン 注 射 液 は 3%リドカイン 液 である ( 平 均 値 ± 標 準 誤 差,n=10) 2) 高 齢 者 [ 参 考 : 外 国 人 データ 静 脈 内 投 与 ] 高 齢 者 にリドカイン 塩 酸 塩 50mgを 静 脈 内 投 与 後 の 終 末 相 半 減 期 は140 分 を 示 し 若 齢 者 の81 分 に 比 べて 延 長 した 6) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である 3) 臓 器 障 害 を 有 する 患 者 [ 参 考 : 外 国 人 データ 静 脈 内 投 与 ] 外 国 人 心 不 全 患 者 及 び 腎 不 全 患 者 にリドカイン 塩 酸 塩 50mgを 静 脈 内 投 与 後 の 消 失 半 減 期 は 健 康 人 に 比 べ 有 意 な 変 動 はなく 肝 機 能 低 下 患 者 では 約 3 倍 に 延 長 した 7) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である (4) 中 毒 症 状 を 発 現 する 血 中 濃 度 5~10 μg/ml 以 上 9

14 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 吸 収 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (2)バイオアベイラビリティ [ 参 考 : 外 国 人 データ 経 口 投 与 ] 約 35% 8) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である (3) 消 失 速 度 定 数 該 当 資 料 なし (4)クリアランス [ 参 考 : 外 国 人 データ 静 脈 内 投 与 ] 0.95 L/min 9) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である (5) 分 布 容 積 [ 参 考 : 外 国 人 データ 静 脈 内 投 与 ] 91 L 9) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である (6) 血 漿 蛋 白 結 合 率 [ 参 考 : 外 国 人 データ] リドカイン2μg/mLの 血 漿 蛋 白 結 合 率 は 約 65%で α 1 - 酸 性 糖 蛋 白 及 びアルブミンと 結 合 する 8) なお 結 合 率 は 薬 剤 の 血 中 濃 度 の 増 加 とpHの 低 下 に 伴 い 低 下 する 10) 3. 吸 収 吸 収 部 位 :くも 膜 下 腔 4. 分 布 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 参 考 イヌにリドカインを 静 脈 内 投 与 時 の 脳 静 脈 脳 脊 髄 液 中 リドカイン 濃 度 は 動 脈 血 中 濃 度 のピークに 達 する 時 間 よりそれぞれ2~4 分 遅 れてピークに 達 し 以 後 三 者 同 様 の 減 少 経 過 を とり 血 液 - 脳 関 門 を 容 易 に 通 過 すると 考 えられる 11) (2) 胎 児 への 移 行 性 [ 参 考 : 外 国 人 データ 硬 膜 外 投 与 ] 妊 婦 にリドカイン 塩 酸 塩 を 硬 膜 外 投 与 したとき 臍 帯 静 脈 血 液 中 濃 度 と 母 体 血 漿 中 濃 度 の 比 は 0.5~0.7で 胎 盤 を 通 過 する 9) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である 10

15 (3) 乳 汁 中 への 移 行 性 [ 参 考 : 硬 膜 外 投 与 ] 授 乳 期 のヒトにリドカイン 塩 酸 塩 を 50mg 硬 膜 外 投 与 し 乳 汁 中 への 移 行 を 調 査 したところ 乳 汁 中 濃 度 は 血 清 中 濃 度 の 約 30%であった 乳 汁 中 で 投 与 後 30 分 で 最 大 となり 60 分 後 急 速 に 低 下 した 12) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である (4) 髄 液 への 移 行 性 参 考 イヌにリドカインを 静 脈 内 投 与 し 30 分 後 に 動 脈 血 と 脳 脊 髄 液 を 採 取 しガスクロマトグラフィ ーにより 定 量 を 行 ったところ 脳 脊 髄 液 中 濃 度 は 血 中 濃 度 の 53.2±7.3%であった 13) (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 血 球 への 分 布 [ 参 考 : 外 国 人 データ] 血 液 / 血 漿 中 濃 度 比 は 約 0.8 であることから 血 球 への 分 布 は 少 ないと 考 えられる 8) 参 考 1)(ラット i.v.2mg/kg) 投 与 後 速 やかに 血 中 から 消 失 し 1 分 後 には 心 肺 脳 腎 脾 及 び 腸 管 に 70%が 存 在 し 3 分 後 には 筋 肉 にもかなり 移 行 した 一 方 臓 器 からの 消 失 も 速 や かで 脂 肪 においても 時 間 と 共 に 蓄 積 する 傾 向 は 見 られなかった 14) 2)(ラット p.o.10 mg/kg) 肝 腎 などに 高 度 に 分 布 し 大 部 分 の 臓 器 では 投 与 後 30 分 に 最 高 濃 度 を 示 すが 腸 管 では2~4 時 間 後 に 最 高 となった 15) 5. 代 謝 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 [ 参 考 : 外 国 人 データ] リドカインは 主 として 肝 臓 でN- 脱 エチル 体 monoethyl glycinexylidide(megx)に 代 謝 された 後 芳 香 族 の 水 酸 化 などにより glycinexylidide(gx) 2,6-xylidineに 代 謝 され 投 与 量 の 約 70%が 4-hydroxy-2,6-xylidineとして 尿 中 に 排 泄 される 15) (2) 代 謝 に 関 する 酵 素 (CYP450)の 分 子 種 主 に CYP3A4 及 び CYP1A2 により 代 謝 される 16)25)26) (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 [ 参 考 : 外 国 人 データ] ヒト 肝 でのリドカインの 初 回 通 過 効 果 は 約 70%である 17) 11

16 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 [ 参 考 : 外 国 人 データ] 主 な 代 謝 物 である monoethyl glycinexylidide(megx)はリドカインとほぼ 同 等 の 抗 不 整 脈 作 用 を 示 し Glycinexylidide(GX)の 抗 不 整 脈 作 用 はリドカインの 約 1/10 である 18) [ 参 考 : 外 国 人 データ] 外 国 人 健 康 人 に 3 H 標 識 リドカイン 塩 酸 塩 250mg 経 口 投 与 し 0~24 時 間 集 めた 尿 中 代 謝 物 及 びそ の 比 率 は 下 表 のとおりであった 15) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である リドカインとその 代 謝 物 (%) lidocaine 2.8 monoethyl glycinexylidide(megx) 3.7 glycinexylidide(gx) hydroxylidocaine hydroxy monoethyl glycinexylidide 0.3 2,6-xylidide hydroxy-2,6-xylidine 72.6 合 計 83.8 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ [ 参 考 : 外 国 人 データ] リドカイン 塩 酸 塩 200 mg 筋 注 時 のリドカイン 及 び monoethyl glycinexylidide(megx)の Cmax 及 び 半 減 期 は それぞれ μg/mL 及 び 時 間 であった 19) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である 6. 排 泄 (1) 排 泄 部 位 代 謝 物 と 極 少 量 の 未 変 化 体 が 尿 中 へ 排 泄 される (2) 排 泄 率 [ 参 考 : 外 国 人 データ] 3 H 標 識 リドカイン 塩 酸 塩 250mgを 外 国 人 健 康 人 に 経 口 投 与 したとき 24 時 間 後 までの 尿 中 放 射 能 排 泄 率 は 投 与 量 の83.8% 未 変 化 体 は 投 与 量 の2.8%であった 15) 注 ) 本 剤 の 承 認 されている 効 能 又 は 効 果 は 脊 椎 麻 酔 ( 腰 椎 麻 酔 )である 12

17 (3) 排 泄 速 度 参 考 ラット モルモット イヌにリドカインを10~20mg/kg 経 口 及 び5mg/kg 静 脈 内 投 与 した 結 果 下 表 のとおり 排 泄 された 15) [-: 測 定 データなし] 対 象 投 与 経 路 24hr 胆 汁 中 24hr 尿 中 48hr 尿 中 ラット p.o. 10 mg/kg 28.5% 73.0% 90.0% i.v. 5 mg/kg 30.0% 65.2% - モルモット p.o. 20 mg/kg % 96.7% イヌ p.o. 15 mg/kg % 71.0% i.v. 5 mg/kg % 80.9% 7. 透 析 等 による 除 去 率 (1) 腹 膜 透 析 該 当 資 料 なし (2) 血 液 透 析 透 析 でほとんど 除 去 されない 20)21) (3) 直 接 血 液 灌 流 該 当 資 料 なし 13

18 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) (1) 大 量 出 血 やショック 状 態 の 患 者 過 度 の 血 圧 低 下 が 起 こることがある (2) 注 射 部 位 又 はその 周 辺 に 炎 症 のある 患 者 化 膿 性 髄 膜 炎 症 状 を 起 こすことがある (3) 敗 血 症 の 患 者 敗 血 症 性 の 髄 膜 炎 を 生 じるおそれがある (4) 本 剤 の 成 分 又 はアミド 型 局 所 麻 酔 薬 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 (5) 中 枢 神 経 系 疾 患 : 髄 膜 炎 灰 白 脊 髄 炎 脊 髄 ろう 等 の 患 者 脊 椎 麻 酔 により 症 状 が 悪 化 する ことがある (6) 脊 椎 に 結 核 脊 椎 炎 および 転 移 性 腫 瘍 等 の 活 動 性 疾 患 のある 患 者 [ 脊 椎 麻 酔 により 症 状 が 悪 化 することがある ] 3. 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 4. 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 脊 柱 管 狭 窄 又 は 外 傷 性 の 脊 柱 変 形 のある 患 者 [ 脊 椎 麻 酔 により 神 経 障 害 があらわれること がある ]( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (2) 高 齢 者 ( 高 齢 者 への 投 与 及 び 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (3) 妊 産 婦 ( 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 及 び 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (4) 若 年 者 麻 酔 範 囲 が 広 がりやすいとの 報 告 があるので 投 与 量 の 減 量 を 考 慮 するとともに 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 うこと ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (5) 腹 部 腫 瘤 のある 患 者 仰 臥 位 性 低 血 圧 を 起 こしやすく 麻 酔 範 囲 が 広 がりやすい 麻 酔 中 は さらに 増 悪 することがあるので 投 与 量 の 減 量 を 考 慮 するとともに 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 うこと ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (6) 血 液 凝 固 障 害 や 抗 凝 血 薬 投 与 中 の 患 者 出 血 しやすく 血 腫 形 成 や 脊 髄 への 障 害 を 起 こすこ とがあるので やむを 得 ず 投 与 する 場 合 は 観 察 を 十 分 に 行 うこと (7) 重 篤 な 高 血 圧 症 心 弁 膜 症 等 の 心 血 管 系 に 著 しい 障 害 のある 患 者 脊 椎 麻 酔 により 循 環 動 態 が 急 変 しやすく 血 圧 低 下 や 病 状 の 悪 化 が 起 こりやすいので 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 うこと ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (8) 脊 柱 に 著 明 な 変 形 のある 患 者 脊 髄 や 神 経 根 の 損 傷 のおそれがあり また 麻 酔 範 囲 の 予 測 も 14

19 困 難 であるので やむを 得 ず 投 与 する 場 合 は 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 うこと ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (9) 全 身 状 態 が 不 良 な 患 者 生 理 機 能 の 低 下 により 麻 酔 に 対 する 忍 容 性 が 低 下 していることがあ る ( 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 参 照 ) (10) 心 刺 激 伝 導 障 害 のある 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させることがある ] (11) 重 篤 な 肝 機 能 障 害 又 は 腎 機 能 障 害 のある 患 者 [ 中 毒 症 状 が 発 現 しやすくなる ] (12) 神 経 学 的 疾 患 : 多 発 性 硬 化 症 運 動 麻 痺 神 経 筋 疾 患 等 のある 患 者 [ 症 状 が 悪 化 することが ある ] 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 脊 柱 管 狭 窄 又 は 外 傷 性 の 脊 柱 変 形 のある 患 者 においては 脊 椎 麻 酔 により 神 経 障 害 があら われることがあるので 治 療 上 やむを 得 ないと 判 断 される 場 合 を 除 き 使 用 は 避 けること (2) 本 剤 の 投 与 に 際 しては 全 身 麻 酔 と 同 様 に 患 者 の 全 身 管 理 が 必 要 であるので 検 査 問 診 等 により 予 め 患 者 の 全 身 状 態 を 把 握 しておくこと (3)まれにショックあるいは 中 毒 症 状 を 起 こすことがあるので 本 剤 の 投 与 に 際 しては 常 時 直 ちに 救 急 処 置 のとれる 準 備 をしておくとともに 予 め 静 脈 路 の 確 保 を 行 うこと (4) 脊 椎 麻 酔 により 血 圧 低 下 徐 脈 等 の 副 作 用 があらわれやすく 麻 酔 範 囲 が 高 位 に 及 ぶと 重 篤 な 副 作 用 につながることがあるので 本 剤 の 投 与 に 際 しては 次 の 諸 点 に 十 分 留 意 する こと 1) 麻 酔 範 囲 が 高 位 に 及 んだ 場 合 過 度 の 血 圧 低 下 徐 脈 呼 吸 抑 制 さらには 心 停 止 となる おそれがあるので 必 要 最 少 量 を 投 与 するとともに 麻 酔 高 に 十 分 注 意 すること 2) 麻 酔 中 は 連 続 的 にバイタルサイン( 血 圧 心 拍 数 呼 吸 数 等 ) 及 び 動 脈 血 酸 素 飽 和 度 (パルスオキシメーター 等 )の 測 定 を 行 うとともに 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 い さらに 手 術 が 終 了 しても 麻 酔 が 完 全 に 消 失 するまでバイタルサイン 及 び 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 必 要 に 応 じて 頻 回 に 行 うこと 異 常 が 認 められた 場 合 は 適 切 な 処 置 を 行 うこと 3) 本 剤 注 入 後 に 急 激 に 体 位 を 変 換 すると 麻 酔 範 囲 が 高 位 に 及 ぶことがあるので 体 位 を 変 換 する 場 合 はゆっくり 行 うこと 4) 手 術 終 了 後 の 患 者 の 帰 室 時 には 少 なくともバイタルサインが 正 常 であることを 確 認 す るとともに 帰 室 後 も 麻 酔 の 効 果 が 完 全 に 消 失 するまで 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 必 要 に 応 じて 頻 回 に 行 うこと 5) 臍 部 以 上 の 部 位 の 手 術 に 用 いる 必 要 がある 場 合 は 慎 重 に 投 与 すること 6) 本 剤 の 比 重 は 一 定 に 調 製 されているが 患 者 の 脳 脊 髄 液 の 比 重 にはかなりの 変 動 がある ことに 留 意 すること (5) 前 投 薬 や 術 中 に 投 与 した 鎮 静 薬 鎮 痛 薬 等 による 呼 吸 抑 制 が 発 現 することがあるので こ れらの 薬 剤 を 使 用 する 際 は 少 量 より 投 与 し 必 要 に 応 じて 追 加 投 与 することが 望 ましい なお 高 齢 者 小 児 全 身 状 態 が 不 良 な 患 者 肥 満 者 呼 吸 器 疾 患 を 有 する 患 者 では 特 に 注 意 し 異 常 が 認 められた 際 には 適 切 な 処 置 を 行 うこと 15

20 (6) 脊 椎 麻 酔 により まれに 知 覚 異 常 膀 胱 直 腸 障 害 麻 痺 等 の 脊 髄 神 経 障 害 があらわれるこ とがあるので 穿 刺 に 際 して 患 者 が 放 散 痛 を 訴 えた 場 合 脳 脊 髄 液 が 吸 引 しにくい 場 合 又 は 血 液 混 入 を 認 めた 場 合 は 本 剤 を 注 入 しないこと (7) 髄 液 の 流 出 を 最 小 限 にとどめるため できるだけ 細 い 脊 椎 穿 刺 針 (25G 程 度 )を 用 いること 脊 椎 穿 刺 により 脊 椎 麻 酔 後 頭 痛 が また まれに 一 過 性 の 外 転 神 経 麻 痺 等 があらわれる ことがある なお このような 症 状 があらわれた 場 合 には 輸 液 投 与 を 行 う 等 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7. 相 互 作 用 本 剤 は 主 として 肝 代 謝 酵 素 CYP 1A2 及 び CYP 3A4 で 代 謝 される (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 該 当 しない (2) 併 用 注 意 とその 理 由 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 アミド 型 局 所 麻 酔 剤 中 毒 症 状 が 相 加 的 に 起 こるおそれ がある 他 の 局 所 麻 酔 剤 との 併 用 で 中 毒 症 状 が 相 加 的 に 起 こることが 考 えられる クラスⅢ 抗 不 整 脈 剤 アミオダロン 等 心 機 能 抑 制 作 用 が 増 強 するおそれ があるので 心 電 図 検 査 等 によるモ ニタリングを 行 うこと 作 用 が 増 強 することが 考 えられる 16

21 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 使 用 成 績 調 査 等 の 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していないため 副 作 用 発 現 頻 度 については 不 明 である 1) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 1ショック: 徐 脈 不 整 脈 血 圧 低 下 呼 吸 抑 制 チアノーゼ 意 識 障 害 等 を 生 じ まれに 心 停 止 を 来 すことがある また まれにアナフィラキシーショックを 起 こしたとの 報 告 があるの で 観 察 を 十 分 に 行 い このような 症 状 があらわれた 場 合 には 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2 振 戦 痙 攣 : 振 戦 痙 攣 等 の 中 毒 症 状 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い こ のような 症 状 があらわれた 場 合 は 直 ちにジアゼパム 又 は 超 短 時 間 作 用 型 バルビツール 酸 製 剤 (チオペンタールナトリウム 等 )の 投 与 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと ( 過 量 投 与 の 項 参 照 ) 3 異 常 感 覚 知 覚 運 動 障 害 : 注 射 針 の 留 置 時 に 神 経 ( 神 経 幹 神 経 根 )に 触 れることにより 一 過 性 の 異 常 感 覚 が 発 現 することがある また 神 経 が 注 射 針 や 薬 剤 あるいは 虚 血 によって 障 害 を 受 けると まれに 持 続 的 な 異 常 感 覚 疼 痛 知 覚 障 害 運 動 障 害 膀 胱 直 腸 障 害 等 の 神 経 学 的 疾 患 があらわれることがある 4 悪 性 高 熱 :まれに 原 因 不 明 の 頻 脈 不 整 脈 血 圧 変 動 急 激 な 体 温 上 昇 筋 強 直 血 液 の 暗 赤 色 化 (チアノーゼ) 過 呼 吸 発 汗 アシドーシス 高 カリウム 血 症 ミオグロビン 尿 (ポート ワイン 色 尿 ) 等 を 伴 う 重 篤 な 悪 性 高 熱 があらわれることがある 本 剤 を 投 与 中 悪 性 高 熱 に 伴 う これらの 症 状 を 認 めた 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 し ダントロレンナトリウムの 静 注 全 身 冷 却 純 酸 素 による 過 換 気 酸 塩 基 平 衡 の 是 正 等 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 本 症 は 腎 不 全 を 続 発 することがあるので 尿 量 の 維 持 を 図 ること 2)その 他 の 副 作 用 注 1) 中 枢 神 経 注 1) 消 化 器 循 環 器 過 敏 症 頻 度 不 明 眠 気 不 安 興 奮 霧 視 眩 暈 等 悪 心 嘔 吐 等 血 圧 低 下 徐 脈 等 蕁 麻 疹 等 の 皮 膚 症 状 浮 腫 等 注 1)このような 症 状 があらわれた 場 合 は ショックあるいは 中 毒 へ 移 行 することがある ので 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 い 必 要 に 応 じて 適 切 な 処 置 を 行 うこと (2) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 使 用 成 績 調 査 等 の 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していないため 副 作 用 発 現 頻 度 については 不 明 である 該 当 資 料 なし 17

22 (3) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 の 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 使 用 成 績 調 査 等 の 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していないため 副 作 用 発 現 頻 度 については 不 明 である 該 当 資 料 なし (4) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 本 剤 はアミド 型 局 所 麻 酔 剤 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 のある 患 者 には 投 与 しない ( 禁 忌 内 容 とその 理 由 (4) 参 照 ) アナフィラキシーショック 蕁 麻 疹 等 の 皮 膚 症 状 浮 腫 等 が 現 れることがある 試 験 法 : 確 立 した 方 法 はないが 局 所 麻 酔 剤 投 与 前 には 十 分 に 問 診 を 行 って 投 与 することが 重 要 である なお 一 般 的 なアレルギーテスト 方 法 として 皮 膚 テスト(プリックテスト スクラ ッチテスト 皮 内 テスト パッチテスト)などがある 9. 高 齢 者 への 投 与 一 般 に 高 齢 者 では 麻 酔 範 囲 が 広 がりやすく 生 理 機 能 の 低 下 により 麻 酔 に 対 する 忍 容 性 が 低 下 し ているので 投 与 量 の 減 量 を 考 慮 するとともに 重 要 な 基 本 的 注 意 (3) の 項 に 示 すとおり 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 う 等 慎 重 に 投 与 すること 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 (1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 され る 場 合 にのみ 投 与 すること 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない (2) 妊 娠 後 期 の 患 者 には 投 与 量 の 減 量 を 考 慮 するとともに 患 者 の 全 身 状 態 の 観 察 を 十 分 に 行 う 等 慎 重 に 投 与 すること 妊 娠 末 期 は 仰 臥 位 性 低 血 圧 を 起 こしやすく 麻 酔 範 囲 が 広 がりやすい 麻 酔 中 はさらに 増 悪 することがある ( 重 要 な 基 本 的 注 意 (3) の 項 参 照 ) 11. 小 児 等 への 投 与 小 児 等 に 対 する 安 全 性 は 確 立 していない 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 該 当 資 料 なし 18

23 13. 過 量 投 与 一 般 的 に 局 所 麻 酔 剤 の 過 量 投 与 や 血 管 内 誤 注 入 等 による 血 中 濃 度 の 上 昇 に 伴 い 中 毒 症 状 が 発 現 す るとされている その 症 状 は 主 に 中 枢 神 経 系 及 び 心 血 管 系 の 症 状 としてあらわれる 徴 候 症 状 : 中 枢 神 経 系 の 症 状 : 初 期 症 状 として 不 安 興 奮 多 弁 口 周 囲 の 知 覚 麻 痺 舌 のしびれ ふ らつき 聴 覚 過 敏 耳 鳴 視 覚 障 害 振 戦 等 があらわれる 症 状 が 進 行 すると 意 識 消 失 全 身 痙 攣 があらわれ これらの 症 状 に 伴 い 低 酸 素 血 症 高 炭 酸 ガス 血 症 が 生 じるおそれがある より 重 篤 な 場 合 には 呼 吸 停 止 を 来 すこともある 心 血 管 系 の 症 状 : 血 圧 低 下 徐 脈 心 筋 収 縮 力 低 下 心 拍 出 量 低 下 刺 激 伝 導 系 の 抑 制 心 室 性 頻 脈 及 び 心 室 細 動 等 の 心 室 性 不 整 脈 循 環 虚 脱 心 停 止 等 があらわれる 処 置 : 呼 吸 を 維 持 し 酸 素 を 十 分 投 与 することが 重 要 である 必 要 に 応 じて 人 工 呼 吸 を 行 う 振 戦 や 痙 攣 が 著 明 であれば ジアゼパム 又 は 超 短 時 間 作 用 型 バルビツール 酸 製 剤 (チオペンタール ナトリウム 等 )を 投 与 する 心 機 能 抑 制 に 対 しては カテコールアミン 等 の 昇 圧 剤 を 投 与 する 心 停 止 を 来 した 場 合 には 直 ちに 心 マッサージを 開 始 する 14. 適 用 上 の 注 意 及 び 薬 剤 交 付 時 の 注 意 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) 適 用 上 の 注 意 アンプルカット 時 :ガラス 微 小 片 の 混 入 を 避 けるため エタノール 綿 等 で 清 拭 することが 望 ましい 15.その 他 の 注 意 ポルフィリン 症 の 患 者 に 投 与 した 場 合 急 性 腹 症 四 肢 麻 痺 意 識 障 害 等 の 急 性 症 状 を 誘 発 するおそ れがある ポルフィリン 症 患 者 において 薬 剤 投 与 によりポルフィリン 症 の 急 性 症 状 ( 急 性 腹 症 四 肢 麻 痺 意 識 障 害 等 )が 誘 発 されることが 報 告 されている 誘 発 要 因 となる 薬 剤 として 局 所 麻 酔 剤 も 報 告 さ れており 31) CCDS(Company Core Date Sheet: 企 業 中 核 データシート)にポルフィリン 症 患 者 への 投 与 に 関 する 注 意 が 追 記 されたため 記 載 した 16.その 他 該 当 しない 19

24 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 一 般 薬 理 家 兎 への 静 脈 内 投 与 において リドカイン 塩 酸 塩 0.1~1mg/kgの 少 量 では 血 圧 には 変 化 を 起 こさな いか 軽 度 上 昇 で 呼 吸 を 興 奮 5~10mg/kgの 中 等 量 では 血 圧 下 降 と 呼 吸 の 抑 制 後 興 奮 大 量 では 血 圧 下 降 心 臓 抑 制 を 起 こす 22) 2. 毒 性 (1) 単 回 投 与 毒 性 急 性 毒 性 LD 50 (mg/kg) 使 用 動 物 投 与 経 路 [-; 測 定 データなし] マウス ラット ウサギ i.v. 23)24)30) 25~48 約 s.c. 23) 270~390 p.o. 23) 520 中 毒 症 状 :(マウス i.v.) 死 亡 例 の 殆 どは 痙 攣 及 び 呼 吸 麻 痺 であった (2) 反 復 投 与 毒 性 1) 亜 急 性 毒 性 雌 雄 のビーグル 犬 (1 群 各 2 匹 )にリドカイン 塩 酸 塩 2mg/kg 4mg/kgおよび8mg/kgを1か 月 間 静 脈 内 投 与 した 薬 物 投 与 後 の 全 身 状 態 は2mg/kg 投 与 群 では 異 常 はなかったが 4mg/kg 以 上 の 投 与 群 では 一 過 性 の 歩 行 障 害 および 横 臥 伏 臥 状 態 などがみられた 体 重 は8mg/kg 投 与 群 の 1 例 でやや 低 下 した 以 外 には 異 常 はみられなかった 薬 物 投 与 期 間 中 の 尿 検 査 血 液 学 的 検 査 血 液 の 臨 床 化 学 的 検 査 および 心 電 図 薬 物 投 与 終 了 後 の 剖 検 臓 器 重 量 および 病 理 組 織 学 的 検 査 では 薬 物 によると 思 われる 変 化 は 認 められなかった 2) 慢 性 毒 性 雌 雄 のビーグル 犬 (1 群 各 3 匹 )にリドカイン 塩 酸 塩 10mg/kg 30mg/kgおよび50~60mg/kgを6 か 月 間 経 口 投 与 した なお 各 群 2 匹 は 薬 物 投 与 終 了 後 2か 月 間 飼 育 した 10mg/kg 投 与 群 では 薬 物 によると 思 われる 異 常 所 見 は 認 められなかった 30mg/kg 以 上 の 投 与 群 では 嘔 吐 および 鎮 静 作 用 がみられ 摂 餌 量 および 体 重 の 減 少 がみられた 血 液 学 的 検 査 および 尿 検 査 に 異 常 はみられ なかったが 肝 機 能 検 査 でBSP 排 泄 の 低 下 がみられ また50~60mg/kg 投 与 群 では 肝 細 胞 の 脂 肪 変 性 がみられた しかし 薬 物 投 与 の 中 止 により 回 復 した その 他 には 薬 物 によると 思 われる 異 常 所 見 は 認 められなかった (3) 生 殖 発 生 毒 性 ラットにリドカイン 塩 酸 塩 10mg/kgおよび30mg/kgを8か 月 間 皮 下 投 与 した 結 果 リドカイン 塩 酸 塩 の 投 与 により その 仔 に 奇 形 を 惹 起 することはなかった 20

25 (4)その 他 の 特 殊 毒 性 1) 溶 血 性 リドカイン 注 射 液 0.5% 1% 及 び2%の3 剤 につき 赤 石 らの 法 ベンジジン 法 溶 血 度 測 定 法 の3 方 法 で 溶 血 性 をみた 実 験 では いずれの 方 法 においても 3 剤 共 溶 血 性 は(-)であ った 27) 2) 組 織 障 害 性 局 所 刺 激 性 生 食 を 対 照 に ラット 大 腿 部 にリドカイン 塩 酸 塩 筋 注 時 の 組 織 障 害 及 び 刺 激 性 について 病 理 組 織 学 的 に 検 討 した 実 験 では 生 食 同 様 筋 束 の 退 化 及 び 壊 死 はみられなかった 28) in vitroで 抗 Ach 抗 ヒスタミン 作 用 を 見 た 実 験 及 び 点 眼 皮 内 皮 下 前 房 内 注 により 局 所 刺 激 作 用 を 見 た 実 験 では 殆 どリドカインによる 作 用 はみられなかった 29) 21

26 X. 取 扱 い 上 の 注 意 包 装 承 認 等 に 関 する 項 目 1. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 使 用 期 限 : 製 造 後 3 年 ( 安 定 性 試 験 結 果 に 基 づく) 2. 貯 法 保 存 条 件 室 温 保 存 3. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 < 規 制 区 分 > 劇 薬 処 方 せん 医 薬 品 : 注 意 - 医 師 の 処 方 せんにより 使 用 すること < 取 扱 い 上 の 注 意 > (1) 本 剤 は 金 属 を 侵 す 性 質 があるので 長 時 間 金 属 器 具 (カニューレ 注 射 針 等 )に 接 触 させない ことが 望 ましい なお 金 属 器 具 を 使 用 した 場 合 は 使 用 後 十 分 に 水 洗 すること (2)アンプルを 開 封 後 直 ちに 使 用 し 残 液 は 廃 棄 すること 4. 承 認 条 件 該 当 しない 5. 包 装 3.5mL 10 管 (アンプル) 6. 同 一 成 分 同 効 薬 同 効 薬 : ブピバカイン 塩 酸 塩 テトラカイン 塩 酸 塩 ジブカイン 塩 酸 塩 7. 国 際 誕 生 年 月 日 1952 年 7 月 27 日 8. 製 造 輸 入 承 認 年 月 日 承 認 番 号 製 造 承 認 年 月 日 :1956 年 11 月 13 日 承 認 番 号 :( 阪 薬 ) 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 1958 年 4 月 1 日 10. 効 能 効 果 追 加 用 法 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 該 当 しない 22

27 11. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 1974 年 11 月 20 日 薬 務 局 長 通 知 薬 発 第 1046 号 医 薬 品 再 評 価 における 評 価 判 定 について -その3 によって 総 合 評 価 判 定 として 有 用 性 が 認 められた 12. 再 審 査 期 間 対 象 外 13. 長 期 投 与 の 可 否 該 当 しない 14. 厚 生 省 薬 価 基 準 収 載 医 薬 品 コード A 保 険 給 付 上 の 注 意 特 になし 23

28 XI. 文 献 1. 引 用 文 献 1) 西 邑 信 男 ほか: 現 代 の 臨 床,3 354 (1969) 2) Phillips,O.C.:Anesthesiology, (1696) 3) Åkerman,S.B.A.:Br.J.Anaesth., (1985) 4) 野 島 元 雄 ほか: 外 科 の 領 域,5 439 (1957) 5) Giasi,R.M.:Anesth.Analg., (1979) 6) Nation,R.L.,et al.:br.j.clin.pharmacol.,4 439 (1977) 7) Thomson,P.D.:Ann.Intern.Med., (1973) 8) MARTINDALE The Extra Pharmacopoeia 31 st ed.,pp.1333(1996) 9) Burm,A.G.L.:Clin.Pharmacokin., (1989) 10) 西 村 清 司 ほか: 麻 酔, (1975) 11) 坂 部 武 史 ほか: 麻 酔, (1974) 12) 藤 井 文 夫 ほか: 臨 床 麻 酔, (1993) 13) 西 村 清 司 ほか: 麻 酔, (1974) 14) Katz,J.: Anesthesiology, (1968) 15) Keenaghan,J.B.,et al.: J.Pharmacol.Exp.Ther., (1972) 16) Bargetzi,M.J.:Clin.Pharmacol.Ther., (1989) 17) Stenson,R.E.,et al.:circulation, (1971) 18) Burney,R.G.,et al.:am.heart.j., (1974) 19) Adjepon-Yamoah,K.K.,et al.:br.j.pharmacol, (1973) 20) 吉 本 恵 子 ほか: 日 本 透 析 療 法 学 会 抄 録,286 (1988) 21) USP DI 19 th ed.,pp.1861 (1999) 22) 植 木 昭 和 ほか: 福 岡 医 学 雑 誌, (1960) 23) Wiedling,S.:Acta Pharmacol.Toxicol., (1952) 24) Ulfendahl,H.R. : Acta Anaesthiol.Scand.,1 81 (1957) 25) Orlando,R:Clin.Pharmacol.Ther., (2004) 26) Wang,J.S.:Drug Metabo.Dispos., (2000) 27) 清 水 克 祐 ほか: 月 刊 薬 事, (1975) 28) Mannheimmer,W.,et al.: JAMA, (1954) 29) Tait,C.A.,et al.:south.med.j., (1958) 30) Hunter,A.R.:Br.J.Anaesth.,23 153(1951) 31) Disler P.B.et al.:clin.dermatol.,3 112(1985) 2. その 他 の 参 考 文 献 1) 幸 保 文 吉 :JNHPA 10(2-3) (1974) 24

29 XII. 参 考 資 料 特 になし 25

30 XIII. 備 考 その 他 関 連 資 料 特 になし 26

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