循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA) 簡 易 モニター 985 2

Transcription

1 2012/11/28 更 新 版 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン Guidelines for Diagnosis and Treatment of Sleep Disordered Breathing in Cardiovascular Disease(JCS 2010) 合 同 研 究 班 参 加 学 会 : 日 本 循 環 器 学 会, 日 本 呼 吸 器 学 会, 日 本 呼 吸 ケア リハビリテーション 学 会, 日 本 高 血 圧 学 会, 日 本 心 臓 病 学 会, 日 本 心 不 全 学 会, 日 本 心 臓 リハビリテーション 学 会, 日 本 睡 眠 学 会 班 長 百 村 伸 一 自 治 医 科 大 学 附 属 さいたま 医 療 セン ター 循 環 器 科 班 員 赤 柴 恒 人 日 本 大 学 内 科 学 系 睡 眠 学 分 野 麻 野 井 英 次 射 水 市 民 病 院 安 藤 真 一 福 岡 済 生 会 二 日 市 病 院 循 環 器 内 科 苅 尾 七 臣 自 治 医 科 大 学 COE 内 科 学 講 座 循 環 器 内 科 学 部 門 塩 見 利 明 愛 知 医 科 大 学 病 院 睡 眠 科 清 野 精 彦 日 本 医 科 大 学 千 葉 北 総 病 院 循 環 器 内 科 田 村 彰 大 分 大 学 総 合 内 科 学 第 二 講 座 陳 和 夫 京 都 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 呼 吸 管 理 睡 眠 制 御 学 中 元 隆 明 獨 協 医 科 大 学 日 光 医 療 センター 成 井 浩 司 虎 の 門 病 院 睡 眠 センター 萩 原 誠 久 東 京 女 子 医 科 大 学 病 院 循 環 器 内 科 山 科 章 東 京 医 科 大 学 第 二 内 科 協 力 員 安 達 仁 群 馬 県 立 心 臓 血 管 センター 循 環 器 内 科 協 力 員 長 田 尚 彦 聖 マリアンナ 医 科 大 学 循 環 器 内 科 葛 西 隆 敏 虎 の 門 病 院 睡 眠 センター 篠 邉 龍 二 郎 愛 知 医 科 大 学 病 院 睡 眠 科 佐 田 誠 国 立 循 環 器 病 研 究 センター 呼 吸 器 感 染 症 制 御 部 篠 崎 毅 仙 台 医 療 センター 循 環 器 科 須 賀 幾 自 治 医 科 大 学 附 属 さいたま 医 療 セン ター 循 環 器 科 芹 澤 直 紀 東 京 女 子 医 科 大 学 病 院 循 環 器 内 科 高 田 佳 史 東 京 医 科 大 学 第 二 内 科 内 藤 亮 自 治 医 科 大 学 附 属 さいたま 医 療 セン ター 循 環 器 科 前 野 健 一 虎 ノ 門 スリープクリニック 美 濃 口 健 治 ファミリークリニック ハーモニー 吉 岡 徹 埼 玉 社 会 保 険 病 院 外 部 評 価 委 員 栗 山 喬 之 栗 山 医 院 篠 山 重 威 同 志 社 大 学 心 臓 バイオメカニクスセンター 山 口 徹 虎 の 門 病 院 友 池 仁 暢 国 立 循 環 器 病 研 究 センター 堀 正 二 大 阪 府 立 成 人 病 センター ( 構 成 員 の 所 属 は2010 年 3 月 現 在 ) 目 次 睡 眠 とは 睡 眠 の 客 観 的 評 価 睡 眠 量 ( 睡 眠 時 間 ) 睡 眠 の 質 ( 睡 眠 経 過 図 ) ノンレム 睡 眠 とレム 睡 眠 AASM マニュアル 睡 眠 障 害 ICSD 睡 眠 呼 吸 障 害 とは 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA)の 疫 学 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA)の 疫 学

2 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA) 簡 易 モニター 標 準 睡 眠 ポリグラフ 検 査 (PSG) 欧 米, 日 本 でのそれぞれの 基 準 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA)の 治 療 中 枢 性 無 呼 吸 (CSA)の 治 療 その 他 の 治 療 法 我 が 国 の 保 険 診 療 上 の 治 療 適 応 基 準 高 血 圧 とOSA 心 不 全 不 整 脈 脳 卒 中 とSAS 虚 血 性 心 疾 患 睡 眠 時 無 呼 吸 と 大 動 脈 疾 患 肺 高 血 圧 腎 不 全 睡 眠 時 無 呼 吸 症 と 突 然 死 基 礎 心 血 管 疾 患 を 有 する 患 者 における 睡 眠 呼 吸 障 害 スクリーニングのまとめ ( 無 断 転 載 を 禁 ずる) 序 文 近 年, 睡 眠 呼 吸 障 害 が 安 全 管 理 の 面 から 社 会 的 に 関 心 をもたれるようになった. 一 方, 様 々な 心 血 管 疾 患 に 睡 眠 呼 吸 障 害 を 高 率 に 合 併 することが 明 らかとなった( 図 2).さらに 睡 眠 呼 吸 障 害 は 偶 然 に 合 併 するわけではな く, 心 血 管 疾 患 の 発 症 進 展 において 重 要 な 役 割 を 果 た していると 考 えられるようになった. 例 えば 心 不 全 に 睡 眠 呼 吸 障 害 を 合 併 すると 予 後 は 悪 化 する.また, 重 症 閉 塞 性 無 呼 吸 患 者 の 心 血 管 事 故 や 心 血 管 死 亡 率 は 対 照 群 の 数 倍 高 いが, 前 向 き 観 察 研 究 では 重 症 の 閉 塞 性 無 呼 吸 を 治 療 すると 将 来 の 心 血 管 死 亡 や 心 血 管 イベントを 予 防 で きる.したがって, 循 環 器 診 療 を 担 当 する 医 師 は 睡 眠 呼 吸 障 害 のマネージメントに 関 与 する 必 要 がある.しかし ながら, 循 環 器 領 域 の 診 療 を 担 当 する 多 くの 医 師 にとっ て, 睡 眠 呼 吸 障 害 は 馴 染 みの 薄 い 領 域 であり,その 重 要 性 が 理 解 できたとしても,どのような 方 法 で 評 価 し,ど のような 治 療 を 行 うべきかという 段 階 になると 行 き 詰 ま る 場 合 が 多 い.その1つの 原 因 は, 循 環 器 診 療 に 携 わる 医 師 を 対 象 とした 適 切 な 診 療 指 針 が 存 在 しないという 点 にある.もちろん, 我 が 国 には 睡 眠 呼 吸 障 害 研 究 会 編 集 の 成 人 の 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 診 断 と 治 療 のためのガイ ドライン, 日 本 呼 吸 器 学 会 NPPV ガイドライン 作 成 委 員 会 による NPPV ガイドライン, 米 国 においては AASM(American Academy of Sleep Medicine) マニュ アルなど 優 れた 指 針 がある.しかしながら,これらの 診 療 指 針 は 一 般 循 環 器 医 の 目 に 触 れる 機 会 も 少 なく, 広 く 普 及 するに 至 っていない. 本 ガイドラインは 循 環 器 診 療 に 携 わる 医 師 を 対 象 と し,これらの 医 師 が 睡 眠 呼 吸 障 害 の 重 要 性 を 認 識 し, 日 常 診 療 においてそのスクリーニングを 行 い,さらに 治 療 へと 進 むための 指 針 を 与 えるものである.したがって, その 内 容 は 可 能 な 限 りプラクティカルにすることを 心 掛 けた.また, 用 語 の 統 一 を 図 り, 様 々な 専 門 的 用 語 の 解 説 も 追 加 した. 本 ガイドラインにおける 最 近 の 医 学 的 根 拠 に 基 づいた 診 療 指 針 と 現 行 の 保 険 診 療 の 基 準 とが 必 ずしも 一 致 して いない 場 合 もあり( 例 えば 持 続 気 道 陽 圧 療 法 など), 両 者 を 区 別 して 記 載 した. 本 ガイドラインで 用 いる 用 語 について 本 症 の 呼 称 として 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 (sleep apnea syndrome:sas) という 言 葉 が, 一 般 にも 知 られるよ うになり, 現 在, 最 もよく 用 いられていると 思 われる. 一 般 人 口 においては,そのほとんどが 閉 塞 型 呼 吸 イベン トによるものであり,この 場 合 は 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 (obstructive sleep apnea syndrome:osas) と 同 義 語 で 用 いられているといえる. 例 えば 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 としては,1999 年 にアメリカ 睡 眠 医 964

3 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 学 会 (AASM)によって 提 案 された 定 義 では 1), 無 呼 吸 低 呼 吸 指 数 (apnea hypopnea index:ahi) 5に 加 え, 閉 塞 型 呼 吸 イベントに 伴 う 自 覚 症 状 の 存 在 が 重 要 視 され ている. 一 方,2005 年 に 示 された 国 際 睡 眠 障 害 分 類 第 2 版 (The International Classification of Sleep Disorders 2 nd :ICSD-2)では 2),AHI 15の 場 合 では 自 覚 症 状 の 有 無 を 問 わずに 定 義 されているが,いずれにせよ, 症 候 群 という 言 葉 には 文 字 通 り, 自 覚 症 状 の 存 在 がおの ずと 想 定 されやすい.しかしながら, 最 近 のほとんどの 研 究, 特 に 本 症 と 循 環 器 領 域 に 関 連 した 研 究 では, 自 覚 症 状 の 有 無 を 問 わずに,AHI との 関 連 に 焦 点 が 当 てられ ている 場 合 が 多 く,それらの 結 果 をエビデンスとして, 特 に 循 環 器 領 域 では, 自 覚 症 状 の 有 無 にかかわらず, 本 症 に 対 する 治 療 介 入 が 推 奨 されうる.また, 本 ガイドラ インは 循 環 器 領 域 に 従 事 するものを 対 象 としており, 閉 塞 型 呼 吸 イベントだけでなく, 中 枢 型 呼 吸 イベントも 診 療 の 対 象 となる.そこで 混 乱 を 避 けるため, 本 ガイドラ インでは, 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 もしくは 症 候 群 という 用 語 の 使 用 は 避 けることとし, 以 下 の 用 語 を 使 用 することとする. 自 覚 症 状 の 有 無 を 問 わずにAHI 5の も の を 睡 眠 呼 吸 障 害 (sleep disordered breathing: SDB) とし,そのうち 閉 塞 型 呼 吸 イベントが 優 位 のも の を 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (obstructive sleep apnea: OSA), 中 枢 型 呼 吸 イベントが 優 位 のものを 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (central sleep apnea:csa) とする.また, 後 者 のうち,10 分 以 上 持 続 する 漸 増 漸 減 の 呼 吸 パター ンを 伴 ったものを Cheyne-Stokes 呼 吸 を 伴 う 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration:csr-csa) とする. 睡 眠 時 無 呼 吸, 低 呼 吸 の 定 義 については Ⅳ-3 欧 米, 日 本 でのそれぞ れの 基 準 を 参 照 されたい. 本 文 中 に 用 いられる 主 な 略 語 とその 解 説 を 表 にまとめた. なお 閉 塞 性, 中 枢 性 のように 性 を 付 けて 呼 ぶか, 閉 塞 型, 中 枢 型 のように 型 を 付 けて 呼 ぶかについては 議 論 のあるところであるが, 本 ガイドラ インにおいては 個 々の 無 呼 吸 イベントについては 閉 塞 タイプ, 中 枢 タイプ, 混 合 タイプ のように タイ プ を 付 け,それぞれの 病 態 名 としては 閉 塞 性, 中 枢 性 のように 性 を 付 けることとした. 治 療 推 奨 度 (クラス 分 け)およびエビデンスレベル 本 ガイドラインでは 以 下 の 基 準 に 従 い, 治 療 推 奨 度 (ク ラス 分 け)およびエビデンスレベルの 表 記 を 行 った. 治 療 推 奨 度 ClassⅠ:エビデンスから 通 常 適 応 され, 常 に 容 認 される. ClassⅡa:エビデンスから 有 用 であることが 支 持 される. ClassⅡb: 有 用 であるエビデンスはまだ 確 立 されてい ない. ClassⅢ: 一 般 に 適 応 とならない,あるいは 禁 忌 である. エビデンスレベル A: 複 数 の 無 作 為 化 臨 床 試 験 あるいはメタ 解 析 で 証 明 さ れた 結 果. B : 単 独 の 無 作 為 化 臨 床 試 験 あるいは 大 規 模 な 非 無 作 為 化 試 験 で 証 明 された 結 果. C : 専 門 医 の 間 での 合 意 事 項,または, 症 例 報 告 レト ロスペクティブ 解 析 レジストリに 基 づく 事 項, 標 準 的 と 考 えられる 治 療 など. 本 文 中 に 用 いられる 主 な 略 語 とその 解 説 略 語 用 語 ( 欧 文 ) 用 語 ( 邦 文 ) 同 義 語 定 義 AASM American Academy of アメリカ 睡 眠 医 学 会 Sleep Medicine AHI apnea hpopnea index 無 呼 吸 低 呼 吸 指 数 睡 眠 中 の 無 呼 吸 と 低 呼 吸 の 総 数 を 睡 眠 時 間 で 除 し,1 時 間 当 たりとしたもの(/hr) AI apnea index 無 呼 吸 指 数 睡 眠 中 の 無 呼 吸 の 総 数 を 睡 眠 時 間 で 除 し,1 時 間 あたりとしたもの(/hr) 965

4 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 略 語 用 語 ( 欧 文 ) 用 語 ( 邦 文 ) 同 義 語 定 義 ASV adaptive servo ventilation サーボ 制 御 圧 感 知 型 人 工 呼 吸 器 Bi-level PAP bi-level positive airway pressure CompSAS complex sleep apnea syndrome CPAP continuous positive airway pressure 心 不 全 に 伴 う CSR 用 で, 換 気 量 が 一 定 になる ように,ひと 呼 吸 ごとに 換 気 補 助 を 行 う 装 置 2 層 式 気 道 陽 圧 呼 気 時 と 吸 気 時 の 圧 をそれぞれ 設 定 できる 持 続 気 道 陽 圧 複 合 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 持 続 気 道 陽 圧 診 断 時 PSGにおいて OSAS と 診 断 され, 持 続 陽 圧 呼 吸 (CPAP) 療 法 を 施 行 した 場 合 に, CSA が 残 存 してしまう 病 態 持 続 的 に 気 道 に 陽 圧 をかける CSA central sleep apnea 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 中 枢 性 無 呼 吸 成 人 では,10 秒 以 上 の 気 流 静 止 で, 胸 腹 の 呼 吸 努 力 を 認 めないもの. 確 実 な 診 断 には Pes の 測 定 が 必 要 CSAS central sleep apnea syndrome 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 CSR Cheyne-Stoks respiration チェーン ストーク ス 呼 吸 CSAHS: central sleep a p n e a h y p o p n e a syndrome, 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 低 呼 吸 症 候 群 CSBS: Cheyne-Stokes breathing syndrome EDS Excessive daily sleepiness 日 中 過 眠 hypersomnia, somnolence EEG electroencepharogram 脳 波 EMG electromyogram 筋 電 図 EOG electro-oculogram 眼 電 図 昼 間 の 眠 気 やいびきなど 何 らかの 症 状 があ り,AHI が 5/hr 以 上 かまたは, 症 状 がなくと も AHI が 15/hr 以 上 で 呼 吸 イベントの 大 半 が 中 枢 性 のもの. 閉 塞 性 に 比 べて 一 般 的 にまれ 心 疾 患, 脳 血 管 障 害 または 腎 不 全 が 基 礎 疾 患 にあり, 呼 吸 の 振 幅 が 周 期 的 に 漸 増 漸 減 を 繰 り 返 すもの 日 中 の 過 剰 な 眠 気. 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 の 代 表 的 な 症 状 ESS Epworth sleepiness scale エプワース 眠 気 尺 度 眠 気 に 対 する 質 問 紙 による 問 診 票 HI hypopnea index 低 呼 吸 指 数 睡 眠 中 の 低 呼 吸 の 総 数 を 睡 眠 時 間 で 除 し,1 時 間 当 たりとしたもの(/hr) HOT home oxygen therapy 在 宅 酸 素 療 法 在 宅 で, 特 に 夜 間 に 酸 素 投 与 を 行 う hypopnea 低 呼 吸 10 秒 以 上 の 気 流 の 30% 以 上 の 振 幅 の 減 少 に SpO 2 の 4% 以 上 の 低 下 を 伴 うもの ICSD-2 The international classification of sleep 睡 眠 障 害 国 際 分 類 第 2 版 disorders:diagnostic and coding manual 2nd edition MSA mixed sleep apnea 混 合 性 睡 眠 時 無 呼 吸 混 合 性 無 呼 吸 成 人 では,10 秒 以 上 の 気 流 静 止 で, 無 呼 吸 の 前 半 は 胸 腹 の 呼 吸 努 力 を 認 めず, 無 呼 吸 の 後 半 に 胸 腹 の 呼 吸 努 力 を 認 めるもの. 病 的 意 義 は OSA と 同 等 で, 最 近 では OSA に 含 めて 集 計 されることが 多 い MSLT multiple sleep latency test 反 復 睡 眠 潜 時 検 査 客 観 的 な 眠 気 の 評 価 法 NREM non-rapid eye movement sleep OA oral appliance 口 腔 内 装 置 sleep splint, prosthetic mandibular advancement ノンレム 睡 眠 レム 睡 眠 以 外 の 睡 眠, 緩 徐 眼 球 運 動, 瘤 波, 紡 錘 波, 高 振 幅 徐 波 などの 脳 波 を 特 徴 とする 睡 眠 いびきや OSAS に 対 する 歯 科 的 治 療 に 用 いら れるもの ODI oxygen desaturation index 酸 素 飽 和 度 低 下 指 数 oxygen dip index SpO 2 の 低 下 の 総 数 を 睡 眠 時 間 で 除 し,1 時 間 当 たりとしたもの(/hr).2%,3%,4% 低 下 などを 算 出 する.3% ODI や ODI(3)など と 表 す OHVS obesity hypoventilation syndrome 肥 満 低 換 気 症 候 群 高 度 肥 満 により 換 気 が 障 害 されるもの 966

5 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 略 語 用 語 ( 欧 文 ) 用 語 ( 邦 文 ) 同 義 語 定 義 OSA obstructive sleep apnea 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 閉 塞 性 無 呼 吸 成 人 では,10 秒 以 上 の 気 流 静 止 で, 胸 腹 の 呼 吸 努 力 を 認 めるもの( 小 児 では,2 呼 吸 分 ) OSAS obstructive sleep apnea syndrome 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 OSAHS: obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 低 呼 吸 症 候 群 昼 間 の 眠 気 やいびきなど 何 らかの 症 状 があ り,AHI が 5/hr 以 上 かまたは, 症 状 がなくと も AHI が 15/hr 以 上 で 呼 吸 イベントの 大 半 が 閉 塞 性 のもの PAP positive airway pressure 気 道 陽 圧 periodic breathing 周 期 性 呼 吸 健 常 者 で, 睡 眠 段 階 1,2で 周 期 的 に 呼 吸 の 振 幅 が 漸 増 漸 減 を 繰 り 返 すもの Pes esophageal pressure 食 道 内 圧 PLMs periodic leg movement in or during sleep 睡 眠 時 周 期 性 下 肢 運 動 睡 眠 中 の 周 期 的 脚 動 portable monitoring 簡 易 無 呼 吸 検 査 簡 易 ポ リ グ ラ フ ィ ー, 簡 易 検 査, 携 帯 用 装 置, 簡 易 診 断 装 置, 簡 易 SAS 検 査 携 帯 装 置, 最 低, 気 流,いびき 音, 心 拍 数 と SpO 2 の 4 項 目 の 記 録 のとれるもの. 脳 波 や 眼 球 運 動 の 記 録 はないため, 睡 眠 の 状 態 はわか らず, 正 確 な 睡 眠 時 間 は 不 明 なため, 算 出 さ れた 計 測 値 は,あくまでも 推 測 値.AASMで の typeⅢの 装 置 に 相 当. 睡 眠 の 記 録 がないの で, 簡 易 ポリグラフィーや 簡 易 ポリグラフ 検 査 との 表 現 は 許 せるが, 簡 易 PSGと 表 現 する のは 誤 用. Ppl intra-pleural pressure 胸 腔 内 圧 胸 腔 内 圧 は 直 接 測 れないため,Ppl Pes とし て Pes を 代 用. PSG polysomnography 睡 眠 ポリグラフ 検 査 ポリソムノグラフィ ー, 終 夜 睡 眠 ポリグ ラフィー,full PSG RBD RDI 脳 波, 眼 電 図, 頤 筋 筋 電 図, 心 電 図 か 脈 拍, 気 流, 呼 吸 努 力,SpO 2 の 7 項 目 以 上 の 記 録 が とれるもの. 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 の 際 のゴー ルドスタンダード. 監 視 下 で 施 行 されるのが AASM での typeⅠ, 非 監 視 下 で 施 行 されるの が AASM での typeⅡ. pulse oximeter パルスオキシメータ 経 皮 的 に 動 脈 血 酸 素 飽 和 度 を 測 定 する 装 置. 連 続 的 に 測 定, 記 録 することにより, 呼 吸 障 害 の 程 度 を 推 測 できる.AASM での type Ⅳの 装 置 に 相 当. REM sleep behavior disorder respiratory disturbance index レム 睡 眠 行 動 障 害 呼 吸 障 害 指 数 レム 睡 眠 時 に RWA を 伴 う 異 常 行 動 ( 寝 言 を 含 む) 定 義 の 異 同 が 多 いが, 現 状 では, 簡 易 モニタ ー 上 での 指 数. 無 呼 吸 と 低 呼 吸 の 総 数 を 自 己 申 告 による 推 定 睡 眠 時 間 で 除 し,1 時 間 あた りとしたもの. REM rapid eye movement sleep レム 睡 眠 急 速 眼 球 運 動, 頤 筋 筋 電 図 のトーヌスの 消 失, 低 振 幅 脳 波 を 特 徴 とする 睡 眠 RWA REM sleep without atonia 筋 トーヌス 低 下 のないREM SDB sleep disordered breathing 睡 眠 呼 吸 障 害 睡 眠 中 の 呼 吸 障 害 の 総 称 SHVS sleep hypoventilation 睡 眠 時 低 換 気 症 候 群 睡 眠 により 低 換 気 になるもの syndrome SOREMp sleep onset REM period 入 眠 後 15 分 以 内 のREM 967

6 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) Ⅰ 正 常 睡 眠 と 睡 眠 障 害 1 睡 眠 とは 睡 眠 ( 眠 り)は 進 化 の 過 程 において, 脳 波 睡 眠 (electro-encephalic sleep)と 行 動 睡 眠 (behavioral sleep)に 分 けられている. 脳 波 睡 眠 にはヒトなど 高 等 脊 椎 動 物 の ノンレム 睡 眠 とレム 睡 眠 がある. 一 方, 行 動 睡 眠 は 系 統 学 的 に 未 分 化 な 睡 眠 様 状 態 (sleep-like state)ともいわれ, 下 等 脊 椎 動 物 や 無 脊 椎 動 物 にみられる 3). 睡 眠 ( 眠 り)は 単 なる 活 動 停 止 の 時 間 ではない. 正 常 人 の 睡 眠 は, 呼 吸 循 環 調 節 も 含 めた 生 体 防 御 機 能 を 備 え る 生 存 戦 略 であり, 脳 が 高 次 情 報 処 理 機 能 を 発 揮 するた め, 脳 を 持 つ 生 命 体 に 特 有 の 能 動 的 な 生 命 に 必 須 の 生 理 機 能 が 営 まれる 時 間 帯 である. 2 睡 眠 の 客 観 的 評 価 1929 年,Bergerによるヒトの 脳 波 (electroencephalogram:eeg) の 発 見,1953 年 Aserinsky とKleitmanに よる 急 速 眼 球 運 動 睡 眠 (rapid eye movement sleep:レム 睡 眠 )の 発 見,そして1962 年 Jouvetによるレム 睡 眠 中 の 骨 格 筋, 特 に 抗 重 力 筋 活 動 の 消 失 (REM sleep with atonia: RWA)が 発 見 されて 以 来, 睡 眠 の 量 と 質 を 客 観 的 に 評 価 する 方 法 としては,(1) 脳 波 (EEG),(2) 眼 電 図 (electro-oculogram:eog),(3) 筋 電 図 (electromyogram:emg)という3つの 電 気 生 理 学 的 指 標 の 測 定 が 必 須 である. 3 睡 眠 量 ( 睡 眠 時 間 ) ヒトは7~8 時 間 眠 るが, 一 日 の 睡 眠 時 間 が6 時 間 以 下 の 短 時 間 睡 眠 者 や9 時 間 以 上 の 長 時 間 睡 眠 者 でも 日 常 生 活 に 支 障 がないと 申 告 する 成 人 がいる. 短 時 間 睡 眠 者 と 長 時 間 睡 眠 者 の 違 いは, 深 い 徐 波 睡 眠 の 出 現 量 でなく, 浅 い 睡 眠 時 間 の 違 いに 由 来 するため, 正 常 成 人 の 一 日 に 必 要 な 睡 眠 ではその 量 よりも 質 が 重 要 である. 4 睡 眠 の 質 ( 睡 眠 経 過 図 ) 1968 年 Rechtschaffen & Kales(R&K)が 睡 眠 ポリグ ラフ 検 査 (polysomnography:psg)における 睡 眠 段 階 (sleep stage)の 国 際 判 定 基 準 を 報 告 して 以 来, 睡 眠 段 階 は 覚 醒, 段 階 1 ~4のノンレム 睡 眠,レム 睡 眠 に 分 類 されてきた. 若 年 正 常 者 では, 睡 眠 の 前 半 に 深 い 睡 眠 (slow wave sleep: 徐 波 睡 眠,R&Kの 段 階 3+4)が 出 現 し, 入 眠 後 3 時 間 頃 から 徐 波 睡 眠 量 は 急 速 に 減 少 し, 睡 眠 の 後 半 は 主 に 浅 い 睡 眠 (R&Kの 睡 眠 段 階 1+2)が 占 める.レム 睡 眠 は 入 眠 後 に 約 90 分 サイクルで 繰 り 返 し 出 現 するが, 睡 眠 の 後 半 では1 回 当 たりにレム 睡 眠 時 間 が 延 長 する. 正 常 成 人 では 中 途 覚 醒 はほとんどみられず, 睡 眠 効 率 (sleep efficiency)が 非 常 に 高 い. 5 ノンレム 睡 眠 とレム 睡 眠 1 ノンレム 睡 眠 ノンレム 睡 眠 とは,α 波 の 消 失, 瘤 波 (hump)の 出 現, 紡 錘 波 (spindle)の 出 現, 徐 波 の 出 現 と 睡 眠 深 度 が 深 く なるに 従 い, 出 現 する 脳 波 の 形 状 が 変 化 するが, 頤 筋 な どの 抗 重 力 筋 のトーヌスの 消 失 や 急 速 眼 球 運 動 は 認 めな い 睡 眠 ステージである. R&KのPSG 国 際 判 定 基 準 で は, 覚 醒 閉 眼 時 に8~ 13Hzのα 波 が 認 められるが,これが,30 秒 1エポックの 中 で50%を 切 った 場 合 に 睡 眠 段 階 1と 判 定 され, 入 眠 し たとみなされる. 若 い 人 では 瘤 波 (3~8Hz,100μV 以 上 の 頭 頂 部 鋭 波 )が 出 現 することがある. 外 界 の 刺 激 に より 容 易 に 覚 醒 に 移 行 する. 背 景 脳 波 は, 低 振 幅 の 速 波 や 徐 波. 睡 眠 段 階 2は, 紡 錘 波 (12~14Hzの 中 間 速 波 の 反 復 出 現,0.5 秒 以 上 の 持 続 )の 出 現 を 特 徴 とする. 単 発 の 大 徐 波 と 紡 錘 波 の 組 み 合 わせをK 複 合 と 呼 ぶが,この 段 階 で 頻 発 し, 身 体 内 部 や 外 界 からの 刺 激 に 反 応 して 出 現 する. 睡 眠 段 階 3,4( 徐 波 睡 眠 )は, 高 振 幅 徐 波 (0.5~ 2Hz,75μV 以 上 )δ 波 の 出 現 が30 秒 1エポックの 中 で 20% 以 上 を 睡 眠 段 階 3,50% 以 上 を 睡 眠 段 階 4と 定 義 し ていたが, 生 理 的, 心 理 的 な 差 がほとんどないため, 2007 年 以 降 のAASM 新 ルールでは 合 わせて 徐 波 睡 眠 (StageN3)とまとめられている. 眼 球 運 動 はなく, 表 面 筋 電 活 動 は 著 しく 低 下 する. ノンレム 睡 眠, 特 に 徐 波 睡 眠 では, 副 交 感 神 経 が 優 位 になり, 血 圧 値, 呼 吸 数, 換 気 量, 心 拍 数 とも 安 定 し, 規 則 的 になる. 968

7 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 2 レム 睡 眠 背 景 脳 波 はノンレム 睡 眠 の 睡 眠 段 階 1に 似 るが, 頤 筋 筋 電 図 の 筋 トーヌスの 消 失 や 急 速 眼 球 運 動 が 認 められ る. レム 睡 眠 では, 交 感 神 経 が 優 位 になり, 血 圧 値, 呼 吸 数, 呼 吸 リズム, 換 気 量, 心 拍 数 とも 不 安 定 で, 変 動 が 激 しくなる. 6 AASMマニュアル2007 図 1は, 正 常 な 成 人 男 子 の 一 晩 の 睡 眠 経 過 図 を 示 す. この 睡 眠 経 過 図 の 判 定 は,ほとんどの 診 断 装 置 がアナロ グからデジタル 方 式 に 移 行 したため, 従 来 のR&K 国 際 判 定 基 準 に 代 わ っ て,2007 年 か らAASM(American Academy of Sleep Medicine)が 提 唱 した 新 スコアリング ルール(The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events; Rules, Terminology and Technical Specifications, 以 下 AASM マニュアル2007 と 称 す) に 基 づき 表 記 したものである(Ⅳ 参 照 ) 2).AASM マニ ュアル2007の 最 大 の 特 徴 は,EEGで 前 頭 部 領 域 の 脳 波 電 極 (Fp1,Fp2)が 追 加 され,さらに 睡 眠 段 階 の 分 類 と 名 称 が 変 わった 点 であった.AASM マニュアル2007 では,R&Kの 睡 眠 段 階 1はstageN1,R&Kの 睡 眠 段 階 2 はstageN2,そしてR&Kの 睡 眠 段 階 3と 睡 眠 段 階 4は 一 括 した 徐 波 睡 眠 としてstageN3にまとめられ,ノンレム 睡 眠 段 階 の 分 類 が4 種 類 から3 種 類 に 簡 略 化 されている. 7 睡 眠 障 害 睡 眠 障 害 とは, 日 中 の 生 活 に 支 障 を 来 たす, 何 らかの 睡 眠 および 覚 醒 の 障 害 で, 我 が 国 の 成 人 では 約 20%, すなわち5 人 中 1 人 に 認 められる.24 時 間 社 会 における 睡 眠 障 害 の 問 題 は, 国 民 の 健 康 問 題 ばかりでなく, 労 働 災 害 も 含 めて 社 会 経 済 的 側 面 からも 重 要 である. 睡 眠 障 図 1 正 常 成 人 の 睡 眠 経 過 図 (AASM マニュアル 2007 ルール 4) ) W Stage R N1 N2 N3 害, 覚 醒 障 害, 睡 眠 覚 醒 リズム 障 害 に 対 して, 従 来 は 主 に 精 神 科 が 対 応 してきたが, 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 (sleep apnea syndrome:sas)などの 睡 眠 呼 吸 障 害 は 耳 鼻 咽 喉 科, 呼 吸 器 科,あるいは 循 環 器 科 が 中 心 となって 診 療 す べき 領 域 である. 睡 眠 障 害 は 心 筋 梗 塞, 脳 梗 塞 の 増 悪 因 子 として 重 要 であり,アメリカでは 睡 眠 障 害 の 予 防 で 節 約 しうる 医 療 費 は1 兆 6,000 億 円 ともいわれている 5). 8 ICSD 年 AASM から 睡 眠 障 害 国 際 分 類 第 2 版 (International Classification of Sleep Disorders, 2 nd version: ICSD-2)が 報 告 された 6).これは1990 年 に 発 表 された 睡 眠 障 害 国 際 分 類 第 1 版 (ICSD-1)に 続 く 改 訂 版 である. ICSD-2 では, 睡 眠 障 害 の 病 名 および 病 状 が96 種 類 に 分 類 されている. 表 1に,ICSD-2 の 診 断 分 類 の 概 要 を 示 すが,SAS などの 睡 眠 呼 吸 障 害 は,96 種 類 もある 睡 眠 障 害 全 般 からみれば 非 常 に 限 られた 病 態 の 一 部 にすぎな いことを 理 解 すべきである. 9 睡 眠 呼 吸 障 害 とは 無 呼 吸 は, 閉 塞 タ イ プ(obstructive sleep apnea: OSA), 中 枢 タイプ(central SA:CSA), 混 合 タイプ(mixed SA:MSA)と 大 別 されるが, 通 常, 混 合 タイプは 閉 塞 タイプに 含 まれる. 一 夜 に 起 こる 呼 吸 イベントは 決 して 表 1 睡 眠 障 害 国 際 分 類 (ICSD-2) * の 概 要 1) 不 眠 症 2) 睡 眠 呼 吸 障 害 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 睡 眠 時 低 換 気 ( 低 酸 素 血 症 ) 症 候 群 内 科 疾 患 による 睡 眠 時 低 換 気 ( 低 酸 素 血 症 ) 症 候 群 その 他 の 睡 眠 呼 吸 障 害 3) 睡 眠 呼 吸 障 害 によらない 過 眠 症 ナルコレプシー 睡 眠 呼 吸 障 害 またはナルコレプシーによらない 過 眠 症 その 他 の 過 眠 症 4) 概 日 リズム 睡 眠 障 害 原 発 性 概 日 リズム 睡 眠 障 害 行 動 により 引 き 起 こされた 概 日 リズム 睡 眠 障 害 その 他 の 概 日 リズム 睡 眠 障 害 5) 睡 眠 時 随 伴 症 ノンレム 睡 眠 からの 覚 醒 時 睡 眠 随 伴 症 通 常 レム 睡 眠 と 関 連 する 睡 眠 時 随 伴 症 (レム 睡 眠 行 動 障 害 ) その 他 の 睡 眠 時 随 伴 症 6) 睡 眠 時 運 動 障 害 (むずむず 脚 症 候 群 ) 7)その 他 の 睡 眠 障 害 8) 恐 らく 正 常 変 異 および 未 解 決 の 間 題 と 考 えられる 孤 発 症 状 * International C1assification of Sleep Disorders, 2 nd ed.( 文 献 6 より 引 用 ) 969

8 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 同 一 のものが 続 くわけではなく,これらが 混 在 し, 経 過 により,その 組 成 は 変 化 する. 睡 眠 時 無 呼 吸 症 状 群 (SAS) は 閉 塞 性 SAS(obstructive SAS:OSAS)と 中 枢 性 SAS (central SAS:CSAS)とに 分 けられるが, 通 常 SAS と いえば, 最 も 頻 度 が 高 いOSAS の 意 である.OSAS は, 米 国 睡 眠 学 会 (AASM)の 基 準 によって EDS もしく は 閉 塞 性 無 呼 吸 に 起 因 する 様 々な 症 候 のいくつかを 伴 い, か つ 無 呼 吸 低 呼 吸 指 数 (apnea-hypopnea index: AHI) 5 と 定 義 される 2).しかし,OSAS 以 外 にも 睡 眠 に 関 連 して 発 病 または 増 悪 する 呼 吸 循 環 障 害 は 多 数 存 在 し,これらは 総 称 して 睡 眠 関 連 呼 吸 障 害 (sleep related breathing disorders)または 睡 眠 呼 吸 障 害 (sleep-disordered breathing:sdb)と 呼 ばれる. 表 2は,ICSD-2 6) によるSDB の 診 断 分 類 を 示 す. 表 2 6) 睡 眠 呼 吸 障 害 (SDB)の ICSD-2 診 断 分 類 1) 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 原 発 性 中 枢 性 無 呼 吸 病 的 状 態 による 他 の 中 枢 性 無 呼 吸 チェーン ストークス 呼 吸 パターン 高 地 での 周 期 性 呼 吸 上 記 でない 中 枢 性 無 呼 吸 薬 物, 物 質 による 中 枢 性 無 呼 吸 乳 児 の 原 発 性 睡 眠 時 無 呼 吸 2) 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 閉 塞 性 無 呼 吸 ( 成 人 ) 閉 塞 性 無 呼 吸 ( 小 児 ) 3) 睡 眠 関 連 低 換 気 / 低 酸 素 症 候 群 睡 眠 関 連 非 閉 塞 性 肺 胞 低 換 気, 特 発 性 先 天 性 中 枢 性 肺 胞 低 換 気 症 候 群 4) 病 的 状 態 による 睡 眠 関 連 低 換 気 / 低 酸 素 肺 実 質 あるいは 血 管 疾 患 による 睡 眠 関 連 低 換 気 / 低 酸 素 下 気 道 閉 塞 による 睡 眠 関 連 低 換 気 / 低 酸 素 神 経 筋 あるいは 胸 壁 疾 患 による 睡 眠 関 連 低 換 気 / 低 酸 素 5) 他 の 睡 眠 呼 吸 障 害 分 類 不 能 循 環 器 疾 患 を 治 療 する 上 で 関 連 のあるSDB は,OSAS の 他 に,チェーンストークス 呼 吸 (CSR)がある.CSR は, 表 2のCSAS の 中 に 含 まれるチェーンストークス 呼 吸 パターンを 示 すもののうち, 心 疾 患, 脳 血 管 疾 患 およ び 腎 不 全 の 既 往 または 合 併 のある 患 者 において 診 断 され る. 表 中 に は な い が, 最 近,OSAS の 持 続 陽 圧 呼 吸 (continuous positive airway pressure:cpap) 治 療 中 に CSA が 新 た に 出 現 す る も の を 複 合 性 SAS(complex SAS:compSAS)と 定 義 されたが,この 疾 患 の 定 義 や 病 態 はまだ 不 明 の 点 があり 流 動 的 で, 今 後 のエビデンス の 集 積 が 必 要 である. Ⅱ 疫 学 ( 欧 米 人, 日 本 人 に おける 頻 度, 予 後 ) 睡 眠 呼 吸 障 害 (SDB)の 有 病 率 には 人 種 差 があり,コ ーカサス 系 白 人 に 比 べアジア 系 や 黒 人 には SDB が 多 い といわれている. 今 のところ,SDB に 関 する 大 規 模 な 疫 学 研 究 のほとんどが 欧 米 からの 報 告 であるが, 有 病 率 に 関 しては 日 本 と 欧 米 とで 大 きな 違 いはないと 考 えられ る. 近 年,SDB と 種 々の 循 環 器 疾 患 との 関 連 を 示 唆 す るエビデンスが 蓄 積 されており, 多 くの 循 環 器 疾 患 で SDB の 高 い 有 病 率 が 報 告 されている( 図 2). 1 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) の 疫 学 OSA に 関 しては 欧 米,オーストラリア,アジアなど 全 高 血 圧 7) 図 2 各 心 血 管 疾 患 における 睡 眠 時 無 呼 吸 合 併 頻 度 30% Kales et al. Lancet 1984 薬 剤 耐 性 高 血 圧 症 8) 80% Logan et al. J Hypertension 2001 心 不 全 9) 心 房 細 動 10) 76% 50% Oldenburg et al. Eur J HF 2007 Gami et al. N Engl J Med 2005 冠 動 脈 疾 患 11) 急 性 冠 症 候 群 12) 大 動 脈 解 離 13) 31% 57% 37% Schäfer et al. Cardiology 1999 Yumino et al. Am J Cardiol 2007 Sampol et al. Am J Respir Crit Care

9 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン でいくつかの population ベースの cohort study(コホー ト 研 究 )が 行 われており,その 高 い 有 病 率 が 報 告 されて いる.なかでも30~60 歳 を 対 象 とした 米 国 のWisconsin Sleep Cohort Studyは 有 名 で,AHI 5のSDB の 割 合 は 男 性 24%, 女 性 9%であり,そのうち 症 状 を 呈 する SAS 患 者 の 割 合 は 男 性 4%, 女 性 2%であったと 報 告 さ れている 14).その 他 の 大 規 模 疫 学 調 査 でもほぼ 同 様 の 結 果 が 報 告 されており, 平 均 すると5 人 に1 人 はAHI 5 であり,15 人 に1 人 はAHI 15,つまり 循 環 器 疾 患 の 発 症 リスクの 高 まる 中 等 ~ 重 症 の OSA に 罹 患 している と 考 えられている. 我 が 国 では 大 規 模 な 疫 学 研 究 はなく, 正 確 なOSA 有 病 率 は 明 らかではないが, 一 般 住 民 910 名 を 対 象 とした 疫 学 調 査 においてAHI 10のOSAS は 男 性 3.3%, 女 性 0.5%( 全 体 で1.7%)との 報 告 があり, 患 者 数 は 約 200 万 人 と 推 定 されている 15).しかし 問 題 は 診 断 率 であり, 治 療 の 対 象 となるOSA の85% 以 上 が 未 診 断 といわれている. 未 治 療 のOSA 患 者 246 名 を 対 象 にした8 年 間 の 追 跡 研 究 によれば, 無 呼 吸 指 数 (AI)>20の 群 の 生 存 率 は63 %であり,AI 20の 群 (96%)に 比 べ 有 意 に 生 存 率 が 低 下 する 16).また,Wisconsin Sleep Cohort Studyにおけ る1,522 名 を 対 象 にした18 年 間 の 追 跡 研 究 においても, 非 SDB 群 に 比 べSDB 群 で 有 意 に 死 亡 率 が 高 いことが 報 告 されており(ハザード 比 : 軽 症 1.6, 中 等 症 1.4, 重 症 3.0), 無 治 療 の 重 症 群 になるとハザード 比 は 3.8,さら に 心 血 管 系 疾 患 による 死 亡 に 限 定 すると5.2( 無 治 療 重 症 群 )までリスクは 上 昇 する 17). 同 様 の 報 告 は,40~ 65 歳 の 男 女 380 名 を 平 均 13.4 年 間 追 跡 したオーストラ リアの 研 究 グループからもされており, 中 等 ~ 重 症 の OSA は 有 意 に 死 亡 リスクを 高 めることが 示 されている (ハザード 比 :6.24) 18). 1 循 環 器 疾 患 とOSA OSA は 低 酸 素 血 症 や 交 感 神 経 活 性 の 亢 進 などを 介 し て 二 次 的 に 種 々の 病 態 を 惹 起 する. 特 に 循 環 器 疾 患 との 関 連 は 強 く, 合 併 頻 度 が 高 いだけでなく,OSA により 循 環 器 疾 患 の 病 態 が 修 飾 される. 米 国 のSleep Heart Health Study(SHHS)によれば,AHI 11 の SDB があ る 群 での 主 な 循 環 器 疾 患 発 症 のオッズ 比 は, 心 不 全 2.38, 脳 卒 中 1.58, 冠 動 脈 疾 患 1.27であった 19). 2 高 血 圧 OSA 患 者 の50%に 高 血 圧 が 認 められ, 高 血 圧 患 者 の 30%にOSA が 認 められる 20). 米 国 のSHHS では, 体 格, アルコール 摂 取 量, 喫 煙 量 などで 補 正 した 上 でAHI 30 群 とAHI <15 群 を 比 較 したところ,AHI 30 群 で 有 意 に 高 血 圧 罹 患 率 が 高 く(オッズ 比 :1.37),OSA が 高 血 圧 発 症 の 独 立 した 危 険 因 子 であることが 示 されてい る 21). 3 心 不 全 心 不 全 患 者 の11~37%にOSA が 合 併 すると 報 告 され ている 22)-24). 男 女 別 にみると, 男 性 38%, 女 性 31%と 男 性 により 多 いようである 22). 心 不 全 におけるOSA の 危 険 因 子 は, 男 性 では 肥 満, 女 性 では 年 齢 ( 高 齢 )であ る.また,カナダにおける 平 均 2.9 年 間 の 前 向 き 観 察 研 究 によれば,OSA 合 併 心 不 全 患 者 における 死 亡 率 は, 無 治 療 の 場 合,AHI <15のOSA 群 に 比 べてAHI 15 のOSA 群 で 有 意 に 高 いことが 報 告 されている(ハザー ド 比 :2.81) 24).また, 我 が 国 でのOSA 合 併 心 不 全 88 例 における 観 察 研 究 によれば, 無 治 療 OSA 群 の 死 亡 およ び 入 院 率 が 有 意 に 高 かったと 報 告 されている(ハザード 比 :2.03) 25). 4 脳 血 管 障 害 50 歳 以 上 を 対 象 にした 平 均 3.4 年 間 の 観 察 研 究 によれ ば,AHI 5のOSA 患 者 群 における 脳 卒 中 および 死 亡 の リ ス ク は 対 照 群 に 比 べ 有 意 に 高 い( オ ッ ズ 比 : 1.97) 26).また, 脳 血 管 障 害 発 症 後 にリハビリテーショ ン 目 的 で 入 院 した 患 者 132 名 における 検 討 では,OSA, CSA, 混 合 型 の 合 併 頻 度 は 各 々17%,21%,1.5%であ ったと 報 告 されている 27).さらに 一 過 性 脳 虚 血 発 作 で 入 院 した 患 者 の62%がAHI 10であり, 健 常 者 (12%) に 比 べ 有 意 に 多 いことも 報 告 されており,OSA の 脳 血 管 障 害 発 症 への 関 与 も 示 唆 されている 28). 5 不 整 脈 OSA における 不 整 脈 の 合 併 率 は 高 く,AHI の 増 加 や 低 酸 素 血 症 の 増 悪 に 伴 い 増 加 する. 夜 間 の 不 整 脈 は OSA 患 者 の50% 近 くに 認 められる 20). 睡 眠 中 に 比 較 的 よく 認 められるのは, 心 房 細 動, 非 持 続 性 心 室 頻 拍, 洞 停 止,2 度 房 室 ブロック, 心 室 期 外 収 縮 などである 20). 重 度 のSDB は 夜 間 の 不 整 脈 のリスクを2~4 倍 高 める. 年 齢, 性 別,BMI, 冠 動 脈 疾 患 で 補 正 した 上 でのSDB 患 者 (AHI 30)での 不 整 脈 発 症 のリスクは, 心 房 細 動 (オッズ 比 :4.02), 非 持 続 性 心 室 頻 拍 (3.40), 心 室 期 外 収 縮 (1.74)で 有 意 に 高 い 29). 6 虚 血 性 心 疾 患 冠 動 脈 疾 患 患 者 におけるSDB の 合 併 率 は, 冠 動 脈 疾 971

10 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 患 のない 患 者 における 合 併 率 の 約 2 倍 である 20).また, 健 常 者 と 比 較 した 場 合,OSA 患 者 における 虚 血 性 心 疾 患 の 発 症 リスクは1.2~6.9 倍 と 報 告 されている 30).ス ペインにおける 平 均 10.1 年 間 の 前 向 き 観 察 研 究 によれ ば, 健 常 者 と 比 較 した 場 合, 無 治 療 重 症 OSA 患 者 群 の 致 死 的 心 血 管 イベント( 心 筋 梗 塞 あるいは 脳 卒 中 による 死 亡 )および 非 致 死 的 心 血 管 イベントの 発 生 率 は 各 々 2.87 倍,3.17 倍 増 加 する 31). 7 突 然 死 心 原 性 突 然 死 を 来 たした112 例 の 解 析 によれば,OSA 症 例 での 深 夜 0 時 ~ 午 前 6 時 における 突 然 死 は46%であ り,OSA のない 症 例 (21%)に 比 べ 有 意 に 高 頻 度 であり, OSA 症 例 が 同 時 間 帯 に 心 原 性 突 然 死 を 来 たす 相 対 危 険 度 は2.57 倍 であった 10). 8 肺 高 血 圧 症 OSA 患 者 では 睡 眠 中 に 肺 動 脈 圧 の 上 昇 が 起 こること がある.AHI >20のOSA 患 者 220 名 の 解 析 によれば, 17%に 肺 高 血 圧 ( 平 均 肺 動 脈 圧 >20mmHg)の 合 併 が 認 められている 32). 2 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA) の 疫 学 CSA は 心 不 全 をはじめ 左 室 機 能 低 下 や 脳 卒 中 で 比 較 的 多 く 認 められる 無 呼 吸 パターンであり, 多 くの 場 合 そ うした 心 血 管 系 疾 患 の 結 果 として 出 現 してくると 考 えら れている. 一 般 集 団 を 対 象 とした 米 国 のペンシルベニア におけるcohort study(コホート 研 究 )によれば, 中 枢 性 無 呼 吸 指 数 (CAI) 20のCSA 患 者 は 女 性 および65 歳 以 下 の 男 性 では 認 められず,65 歳 以 上 の 男 性 で5% 認 められた 33),34).また,CAI 2.5のCSA 患 者 は,20~ 44 歳,45~64 歳,65~100 歳 で 各 々0%,1.7%,12% 認 められたと 報 告 されている.さらに40~97 歳 を 対 象 としたSHHS による 解 析 ではCAI 1のCSA 症 例 は9% であった 35). 心 不 全 患 者 におけるCSA の 合 併 率 は21~40%と 報 告 されている 22)-24).これはOSA 合 併 率 とほぼ 同 じ 割 合 で あるが,AHI 15/hrをカットオフ 値 とすると 心 不 全 の 51.9%が SDB であり,そのうちの 63%が CSA であった と 報 告 されている 9).チェーンストークス 呼 吸 (Cheyne- Stokes respiration:csr)は 基 本 的 に 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 低 呼 吸 に 伴 う 呼 吸 パターンであり, 収 縮 機 能 障 害, 拡 張 機 能 障 害, 各 種 弁 膜 疾 患 など 様 々な 病 態 で 認 められる が, 最 も 多 いのが 収 縮 機 能 障 害 である. 収 縮 不 全 例 では CSA/CSR は 主 要 な 予 後 予 測 因 子 の1つであり, 死 亡 リ スクを2.14 倍 上 昇 させる 36).また,CSR-CSA 合 併 心 不 全 患 者 は,CSR-CSA 非 合 併 心 不 全 患 者 に 比 べて 有 意 に 死 亡 率, 心 臓 移 植 率 が 高 い( 相 対 危 険 度 :2.53) 37). 心 不 全 患 者 におけるCSA の 危 険 因 子 は, 男 性, 心 房 細 動, 年 齢 60 歳, 低 炭 酸 ガス 血 症 ( 38mmHg)と 報 告 さ れている 22). Ⅲ 病 態 1 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) 1 発 生 機 序 睡 眠 時 無 呼 吸 はCSA とOSA とに 分 類 されるが,その 大 部 分 はOSA である.OSA の 基 本 的 病 態 生 理 は, 睡 眠 中 に 出 現 する 上 気 道 ( 特 に 咽 頭 部 の)の 狭 窄 閉 塞 であ り,これが10 秒 以 上 持 続 したときに 無 呼 吸 と 定 義 され る.ヒトは 通 常, 仰 臥 位 で 就 寝 するが,このとき, 重 力 の 影 響 を 受 け 口 蓋 垂, 舌 根 部 が 沈 下 するため 上 気 道 は 狭 小 化 する. 睡 眠 状 態 に 入 ると, 上 気 道 を 構 成 している 筋 肉 群 ( 頤 舌 筋 などの 上 気 道 拡 大 筋 )が 活 動 性 を 失 い 弛 緩 するため, 上 気 道 はさらに 狭 小 化 する.しかし, 上 気 道 に 形 態 学 的 機 能 的 異 常 のない 健 常 者 では,この 程 度 の 上 気 道 の 狭 小 化 は 呼 吸 に 大 きな 影 響 を 及 ぼさない. 一 方, OSA 患 者 は, 上 気 道 の 形 態 学 的 あるいは 機 能 的 な 異 常 により 睡 眠 中 に 容 易 に 上 気 道 が 狭 窄 閉 塞 し, 無 呼 吸 が 出 現 する 38).OSA に 特 有 な 著 明 ないびきは 狭 窄 した 上 気 道 を 通 過 するときの 呼 吸 音 である. P mus P mus 図 3 上 気 道 の 開 存 性 の 圧 バランスモデル Luminal Pressure P mus P mus Pharynx open : P mus + P lumen P close Pharynx closed : P mus + P lumen P close

11 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 上 気 道 の 開 存 性 は 図 3に 示 すような 圧 バランスモデル により 決 定 されると 考 えられている 39). 上 気 道 を 閉 じよ うとする 力 (P lumen)は 主 として 吸 気 時 に 発 生 する 陰 圧 であり, 逆 にそれに 抗 して 上 気 道 を 広 げようとする 力 が 頤 舌 筋 をはじめとする 上 気 道 拡 張 筋 の 活 動 性 である. 覚 醒 時 では, 十 分 な 上 気 道 拡 張 筋 の 働 き(Pmus)によ り 気 道 は 開 存 している( 図 4)が, 睡 眠 時 にはその 活 動 性 が 失 われ,その 程 度 が 異 常 であれば 上 気 道 は 閉 塞 し( 図 5), 閉 塞 性 無 呼 吸 が 出 現 する.さらに,この 上 気 道 の 開 存 性 に 大 きな 影 響 を 及 ぼすのが 上 気 道 の 解 剖 ( 形 態 ) である. 例 えば, 肥 満 による 脂 肪 の 沈 着 や 軟 部 組 織 の 発 達 が 著 しく,もともとの 上 気 道 の 形 態 が 狭 ければ,わず かな 陰 圧 でも 容 易 に 上 気 道 は 狭 窄 閉 塞 を 起 こす.この ように, 上 気 道 の 開 存 性 は 形 態 学 因 子 と 機 能 的 因 子 によ り 規 定 されている. 図 4 覚 醒 時 の 上 気 道 舌 1 形 態 学 因 子 の 異 常 上 気 道 ( 咽 頭 腔 )の 狭 小 化 を 来 たす 因 子 としては, 表 3 40) に 示 すように 軟 部 組 織, 頭 蓋 顔 面 形 態, 体 位 の3つ がある. 肥 満 はOSA 発 症 の 最 大 のリスク 因 子 であり, 肥 満 者 の 上 気 道 は 軟 部 組 織 の 発 達 や 過 度 の 脂 肪 沈 着 のた め,に 示 すように 常 に 狭 小 化 している.したがって, 吸 気 時 の 陰 圧 により 容 易 に 閉 塞 する. 肥 満 を 伴 う 先 天 性 疾 患 (ダウン 症 候 群,Prader-Willi 症 候 群 など)ではOSA の 有 無 を 念 頭 に 置 く 必 要 がある.しかし, 欧 米 のOSA 患 者 の 多 くが 肥 満 を 伴 うのに 対 し, 我 が 国 のOSA 患 者 の1/4~1/3は 非 肥 満 であることに 注 意 しなくてはなら ない. 扁 桃 肥 大 (3 度 )によるOSA は 成 人 ではまれであ るが, 小 児 では 比 較 的 多 くみられ, 扁 桃 摘 出 により 完 治 が 望 める.まれではあるが 巨 舌 を 呈 する 内 分 泌 疾 患 ( 甲 状 腺 機 能 低 下 症, 先 端 巨 大 症 )や 代 謝 疾 患 (アミロイド ーシス)などは 二 次 性 のOSA を 起 こすことがある. 非 肥 満 のOSA では,しばしば 頭 蓋 顔 面 形 態 の 異 常 が みられる. 特 に, 我 が 国 を 含 めたアジア 人 種 では, 長 顔, 下 顎 の 後 退, 小 顎 症 などのため, 仰 臥 位 で 咽 頭 部 が 狭 小 化 しOSAS を 発 症 しやすい. 2 機 能 的 因 子 の 異 常 軟 口 蓋 喉 頭 蓋 口 腔 咽 頭 部 後 部 咽 頭 壁 頸 椎 ( 文 献 38より 引 用 改 変 ) 図 5 OSAS 患 者 の 睡 眠 中 の 上 気 道 ( 文 献 38より 引 用 ) 図 3 39) に 示 すように, 上 気 道 の 開 存 性 は 気 道 腔 内 の 陰 圧 と 上 気 道 拡 張 筋 の 活 動 性 のバランスにより 決 定 されて いる. 気 道 内 陰 圧 は 横 隔 膜 の 収 縮 力 によって 決 定 される が, 気 道 腔 内 の 陰 圧 が 上 気 道 拡 張 筋 の 活 動 性 を 上 回 れば 上 気 道 は 閉 塞 する. 上 気 道 拡 張 筋 の 活 動 性 は 呼 吸 中 枢 や 大 脳 皮 質 の 上 気 道 支 配 領 域 からの 刺 激 の 程 度 に 影 響 さ れ, 睡 眠 状 態 にも 大 きな 影 響 を 受 ける. 図 6 41) に 示 すよ うに, 睡 眠 により 上 気 道 拡 張 筋 群 の 活 動 性 が 低 下 して 上 気 道 は 狭 小 化 するが,この 程 度 が 強 ければ 上 気 道 は 閉 塞 表 3 上 気 道 閉 塞 を 来 たす 形 態 学 的 因 子 1) 軟 部 組 織 の 因 子 肥 満 による 上 気 道 軟 部 組 織 への 脂 肪 沈 着 扁 桃 肥 大 巨 舌 上 気 道 の 炎 症 (アレルギー 性 鼻 炎, 慢 性 副 鼻 腔 炎, 咽 頭 炎 など) 2) 頭 蓋 顔 面 骨 の 因 子 上 顎 骨 の 後 方 偏 位 下 顎 骨 後 方 偏 位 下 顎 骨 の 未 発 達, 小 顎 症 3) 本 位 の 因 子 仰 臥 位 頸 部 の 屈 曲 肺 気 量 の 変 化 循 環 血 液 量 の 変 化 ( 文 献 40より 引 用 改 変 ) 973

12 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 図 6 覚 醒 時 と 睡 眠 時 の 上 気 道 A Wakefulness B Sleep しOSA が 出 現 する.アルコールや 睡 眠 導 入 薬 はOSA を 増 悪 させるが,これは, 舌 下 神 経 の 活 動 が 抑 制 されて 上 気 道 拡 張 筋 の 活 動 性 が 失 われるためである. 3 体 位 上 気 道 の 形 態 は 体 位 により 大 きな 影 響 を 受 ける. 仰 臥 位 では 重 力 による 舌 根 部 の 沈 下 のため 上 気 道 が 狭 小 化 す るが, 側 臥 位 や 腹 臥 位 では 重 力 の 影 響 を 受 けにくいため 狭 小 化 が 防 げる. 頸 部 の 屈 曲 は 上 気 道 の 狭 小 化 を 助 長 す る.また, 肺 気 量 の 変 化 も 上 気 道 の 形 態 を 変 化 させ, 肺 気 量 の 増 加 は 上 気 道 を 拡 大 し, 低 下 は 狭 小 化 を 招 く.さ らに, 体 位 による 循 環 血 液 量 の 変 化 ( 立 位 から 臥 位 )も 上 気 道 の 狭 小 化 を 招 くことが 報 告 されている. 2 臨 床 症 状 本 症 候 群 では 極 めて 大 きないびきや 無 呼 吸 が 典 型 的 症 状 である. 自 覚 的 臨 床 症 状 としては, 昼 間 の 過 剰 な 眠 気 が 典 型 的 であるが, 週 に2 回 以 上 過 剰 な 眠 気 を 訴 えるも のは,AHI 5の 中 年 患 者 のうち, 男 性 で22.6%, 女 性 で15.5%である 14). 眠 気 の 主 観 的 な 尺 度 としては 一 般 に Epworth Sleepiness Scale(ESS)が 使 用 され,11 点 以 上 が 異 常 な 眠 気 あり,16 点 以 上 で 重 症 と 判 定 する. 現 在, 日 本 人 向 けに 一 部 改 変 されたものも からダウンロード 可 能 である. 循 環 器 疾 患 患 者 では 自 覚 症 状 が 乏 しい 場 合 も 多 く, 例 えば 心 不 全 患 者 で, 客 観 的 にはより 眠 気 の 強 い 状 態 でありながら 自 覚 的 には 眠 気 を 感 じることが 少 ないという 報 告 がある 42).したがって, 循 環 器 疾 患 患 者 を 診 察 する 際 には, 肥 満 顔 面 形 態 咽 頭 形 態 の 異 常 の 有 無 に 注 意 して, 異 常 が 疑 われる 際 には パルスオキシメータ 検 査 などを 用 いて 積 極 的 にOSA を 探 すよう 心 掛 ける 必 要 がある. 我 が 国 での 検 討 によると, AHI 5の 群 で 日 中 の 過 剰 傾 眠, 熟 睡 感 の 欠 如, 全 身 倦 怠 感, 夜 間 頻 尿, 夜 間 呼 吸 困 難 などをはじめとする 症 状 が 報 告 されている( 表 4) 43).さらに 性 機 能 低 下, 幻 覚, うつといった 症 状 も 付 随 することがある.OSA では 胸 腔 内 が 陰 圧 になることによって 胃 液 が 食 道 内 に 逆 流 しや すく,この 結 果, 胃 食 道 逆 流 症 の 合 併 が 多 く,CPAP 治 療 で 改 善 することが 知 られている 44). 胃 食 道 逆 流 症 によ る 夜 間 の 安 静 時 胸 痛 は 冠 攣 縮 性 狭 心 症 の 症 状 と 類 似 して いるため, 循 環 器 診 療 にあたって 注 意 が 必 要 である.ま た,OSA 患 者 では 夜 間 口 呼 吸 をしており, 口 腔 内 咽 頭 などが 乾 燥 するために 扁 桃 炎 を 繰 り 返 し 生 じることが あり,これがCPAP などの 治 療 により 軽 減 することもし ばしば 経 験 される. 他 覚 的 徴 候 としては, 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 の 象 徴 であるいびきが 挙 げられるが, 我 が 国 の 報 告 では OSA の93%でいびきの 合 併 を 認 めている 43). 一 方, 週 3 回 以 上 いびきをかく 人 の33%にAHI5 ~15,28%に 974

13 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 表 4 自 覚 症 状 他 覚 徴 候 症 状 徴 候 発 現 頻 度 (%) 43) いびき 93 無 呼 吸 の 指 摘 92 夜 間 体 動 異 常 54 日 中 の 過 剰 傾 眠 83 熟 睡 感 の 欠 如 51 全 身 倦 怠 感 51 夜 間 頻 尿 40 夜 間 呼 吸 困 難 感 38 起 床 時 の 頭 痛 35 夜 間 覚 醒 35 集 中 力 低 下 28 不 眠 19 うつ, 性 機 能 障 害, 胃 食 道 逆 流 症 記 載 図 7 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 の 血 行 動 態 への 影 響 AHI 15の 睡 眠 呼 吸 障 害 を 認 めたと 報 告 されている. その 他, 多 くの 症 例 で,ベッドパートナーなどから 睡 眠 中 の 無 呼 吸 や 異 常 体 動 を 指 摘 されている 43). 一 方, 高 度 のOSA が 長 期 に 続 いた 場 合 に, 循 環 器 疾 患 の 悪 化 など 心 血 管 系 に 異 常 を 来 たすことが 知 られてい るが,これに 伴 う 症 状 については, 本 ガイドラインの 各 論 を 参 照 されたい. 1 血 行 動 態 への 影 響 OSA が 心 血 管 系 に 与 える 影 響 は, 胸 腔 内 が 繰 り 返 し 高 度 の 陰 圧 低 酸 素 状 態 高 炭 酸 ガス 状 態 になること, これらの 結 果, 交 感 神 経 活 動 の 活 性 が 短 期 的 長 期 的 に 亢 進 すること,また 低 酸 素 のために 生 じる 液 性 因 子 や 血 管 内 皮 の 変 化 などが 重 なって 生 じると 考 えられている. 高 度 なOSA では 胸 腔 内 に-50mmHg 以 上 の 陰 圧 が 一 晩 中 繰 り 返 して 生 じているが,これは 心 臓 全 体 に 対 して 外 部 から 間 欠 的 な 吸 引 を 行 うことと 同 様 の 作 用 をもたら しており(transmural pressureの 上 昇 ), 心 室 収 縮 に 対 し て 逆 方 向 の 力 を 作 用 させることで 後 負 荷 の 上 昇 と 同 様 の 作 用 を 及 ぼし, 直 接 的 に 心 収 縮 に 悪 影 響 を 与 えているこ とになる 45). 一 方, 胸 腔 内 が 陰 圧 になると 静 脈 還 流 が 急 速 に 増 加 し, 右 心 系 の 容 積 が 急 激 に 増 大 する.その 結 果, 心 室 中 隔 が 左 室 側 に 変 位 するため, 左 室 の 収 縮 拡 張 が 妨 げられ, 左 心 機 能 が 一 過 性 に 低 下 する 46) ( 図 7).OSA で 生 じる 気 道 閉 塞 下 の 吸 気 時 には, 上 記 の 結 果 生 じる 心 拍 出 量 の 減 少 により, 健 常 心 でも 体 血 圧 肺 血 圧 の 低 下 が 認 められるが, 不 全 心 では 心 拍 出 量 の 低 下 はさらに 大 きくなる 上 に 心 拍 出 量 や 血 圧 の 回 復 が 遅 延 することが 知 られており 47), 心 不 全 患 者 にOSA が 合 併 していると 夜 間 の 無 呼 吸 時 に 心 機 能 がさらなる 悪 化 を 来 たしているも の と 考 え ら れ る( 図 8).OSA の あ る 心 不 全 患 者 に 上 気 道 の 閉 塞 (1)が 生 じると, 吸 気 時 の 呼 吸 筋 運 動 (2) により, 全 身 からの 静 脈 還 流 が 増 加 (3)する 結 果, 心 室 中 隔 は 左 心 室 の 方 向 に 張 り 出 す(4).また, 左 心 室 に 対 する 外 部 からの 陰 圧 は(5), 収 縮 に 対 する 障 害 ( 後 負 荷 の 増 大 )となり, 心 機 能 が 低 下 する. CPAP 治 療 を 行 うと 左 室 駆 出 率 が 改 善 するが 48),この 機 序 の1つとして, 以 上 のような 短 期 的 な 物 理 的 悪 影 響 の 改 善 があるものと 考 えられる. 現 時 点 でこうした 血 行 動 態 に 対 する 物 理 的 な 悪 影 響 が 中 期 長 期 的 な 心 機 能 の 悪 化 にどの 程 度 関 与 し,また 予 後 とどの 程 度 関 連 があるか については 明 らかになっていない. 特 に 重 症 のOSA では 一 晩 中 高 度 の 低 酸 素 状 態 を 繰 り 返 しているが,こうした 低 酸 素 状 態 は, 正 常 人 では 心 収 縮 には 短 期 的 影 響 は 及 ぼさないことが 示 されている 49). しかし, 高 度 の 心 機 能 障 害 がある 場 合 に 高 度 の 低 酸 素 が 生 じると 悪 影 響 がある 可 能 性 もあり, 今 後 の 検 討 課 題 で ある. 一 方, 低 酸 素 状 態 は 左 室 の 拡 張 障 害 を 招 く 可 能 性 が 示 唆 されており 50), 正 常 心 でも 心 機 能 全 体 としては 悪 影 響 を 受 ける 可 能 性 があるものと 考 えられる.さらに, 低 酸 素 状 態 が 肺 動 脈 収 縮 を 招 き 肺 動 脈 圧 が 上 昇 すること は 古 くから 知 られているが 51), 短 期 的 中 期 的 に 右 心 機 能 を 悪 化 させる 原 因 となる. OSA 患 者 での 中 長 期 的 な 血 行 動 態 変 化 には 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 や 体 液 性 因 子 の 変 化 が 関 与 しているものと 考 えられているが,これらの 点 については 他 項 を 参 照 され たい. 975

14 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) (mmhg) (mmhg) (ml/m 2 ) 図 8 短 時 間 の 陰 圧 負 荷 に 対 する 血 圧 心 拍 出 量 の 変 化 降 圧 正 常 人 心 不 全 患 者 10 秒 上 気 道 の 閉 塞 時 に 生 じる 短 時 間 の 胸 腔 内 圧 の 陰 圧 化 によって, 血 圧 や 心 拍 出 量 は 大 きく 低 下 するが,その 程 度 は 心 不 全 患 者 で 高 度 である. 4 交 感 神 経 活 性 と 神 経 体 液 性 因 子 への 影 響 OSA を 有 する 患 者 において 無 呼 吸 時 のみならず 昼 の 覚 醒 時 においても, 交 感 神 経 系 が 亢 進 していることが, 就 寝 中 の 尿 中 ノルエピネフリン 濃 度 の 上 昇 や 筋 交 感 神 経 活 動 の 直 接 記 録 により 確 かめられている. 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 機 序 には 無 呼 吸 に 伴 う,(1) 低 酸 素 血 症,(2) 高 炭 酸 ガス 血 症,(3) 肺 伸 展 反 射 の 消 失,および(4) 途 中 覚 醒 がある. 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 はOSA における 一 過 性 および 持 続 性 の 血 圧 上 昇 にかかわっている 52)-54) ( 図 9). 1 低 酸 素 血 症 無 呼 吸 に 伴 い 動 脈 血 酸 素 分 圧 は 進 行 性 に 低 下 し, 二 酸 化 炭 素 分 圧 は 上 昇 する. 低 酸 素 血 症 は 頸 動 脈 体 の 末 梢 化 学 受 容 器 を 刺 激 し, 反 射 性 に 交 感 神 経 活 動 を 亢 進 させる. 二 酸 化 炭 素 分 圧 の 上 昇 も 中 枢 の 化 学 受 容 野 を 介 して 交 感 神 経 活 動 を 亢 進 させるが,その 効 果 は 低 酸 素 化 学 反 射 よ り 弱 い.むしろ 二 酸 化 炭 素 負 荷 は 末 梢 化 学 受 容 器 の 感 受 性 を 亢 進 させ, 低 酸 素 化 学 反 射 を 増 幅 させる 効 果 がある. 2 覚 醒 反 応 覚 醒 反 応 による 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 は 一 過 性 に 血 圧 を 著 しく 上 昇 させる.また 無 呼 吸 の 気 道 閉 塞 時 には, 息 止 めや 低 酸 素 血 症 により 反 射 性 に 副 交 感 神 経 活 動 が 亢 進 し 心 拍 数 は 減 少 するが, 覚 醒 により 副 交 感 神 経 緊 張 が 解 か れるため 心 拍 数 は 増 加 する. 覚 醒 反 応 は 無 呼 吸 終 了 時 の 一 過 性 の 血 圧 サージには 大 きく 貢 献 しているが, 昼 間 の 持 続 性 血 圧 上 昇 には 低 酸 素 血 症 よる 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 の 関 与 が 大 きいとされている 55). 3 動 脈 圧 反 射 のリセッティング OSA においては, 頻 回 に 繰 り 返 される 血 圧 上 昇 や 低 酸 素 血 症 により 圧 反 射 のセットポイントが 変 わり, 交 感 神 経 の 亢 進 が 昼 まで 持 ち 越 されている 可 能 性 がある. 圧 反 射 のリセッティングは,OSA 患 者 の 覚 醒 時 に 認 めら れる 筋 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 やノルエピネフリン 濃 度 の 上 昇 を 説 明 しやすいが,まだ 確 定 されていない. 4 降 圧 機 序 OSA では 昇 圧 機 序 と 同 時 いくつかの 降 圧 機 序 も 作 動 している.その 一 つは, 低 酸 素 血 症 による 局 所 血 管 への 拡 張 作 用 である.この 作 用 は 血 管 のタイプにより 異 なる が,NO を 介 する 可 能 性 が 示 唆 されている. 第 二 は, 低 圧 系 圧 反 射 による 交 感 神 経 抑 制 である.OSA で 胸 腔 内 圧 が 低 下 すると 中 心 血 液 量 が 増 加 し, 心 房 の 伸 展 受 容 器 と 迷 走 神 経 求 心 路 を 介 して 交 感 神 経 が 抑 制 される. 第 三 に, 心 房 の 伸 展 により 心 房 性 利 尿 ペプチドが 分 泌 され, 血 管 拡 張 と 腎 からのナトリウム 水 排 泄 がおこる.この ような 種 々の 降 圧 機 序 が 作 動 しているにもかかわらず 昇 976

15 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 図 9 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 の 病 態 生 理 無 呼 吸 後 の 覚 醒 交 感 神 経 低 酸 素 血 症 高 二 酸 化 炭 素 血 症 O2 腎 交 感 神 経 胸 腔 内 圧 低 下 ANP 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 では,(1) 気 道 閉 塞 下 の 呼 吸 努 力 に 伴 う 胸 腔 内 圧 の 低 下,(2) 低 酸 素 血 症,そして(3) 覚 醒 反 応 が 循 環 動 態 を 大 きく 変 動 させ, 自 律 神 経 系 と 各 種 反 射 調 節 系 を 巻 き 込 んで, 一 過 性 および 持 続 性 の 血 圧 上 昇 にかかわ っている. 点 線 は 降 圧 機 序 を 示 す 56).ANP: 心 房 性 利 尿 ペプチド 圧 反 応 がおこるのは, 無 呼 吸 に 伴 う 昇 圧 機 序 がはるかに 強 力 であることによる. 5 炎 症, 酸 化 ストレス, 血 管 内 皮, 動 脈 硬 化 への 影 響 動 脈 硬 化 の 発 症 と 進 展 には 炎 症 が 重 要 な 役 割 を 果 たし ており, 多 くの 免 疫 細 胞 やサイトカインが 関 与 する 57). なかでも 高 感 度 C-reactive protein(crp)やinterleukin (IL)-6は, 優 れた 心 血 管 イベントの 発 症 予 知 因 子 である. 実 際,OSA 患 者 から 血 清 中 のCRP 値 とIL-6 値 を 測 定 す ると,OSA が 重 症 なほど 血 清 中 のCRP 値 とIL-6 値 は 増 加 していた 58).また, 炎 症 マーカーの1つであるserum amyloid A もOSA 患 者 では 増 加 している 59). OSA における 無 呼 吸 や 低 呼 吸 による 低 酸 素 血 症 の 後 の 再 呼 吸 による 低 酸 素 血 症 の 改 善 では, 虚 血 と 再 灌 流 に よる 障 害 が 全 身 で 起 こることになる.In vitro でHeLa cellを 間 欠 的 な 低 酸 素 に 曝 露 し,hypoxia-inducible factor-1(hif-1)とnuclear factor-kb(nf-kb)の 転 写 因 子 活 性 を 検 討 したところ, 間 欠 的 な 低 酸 素 曝 露 ではNF-kB は 活 性 化 されるが,HIF-1 は 活 性 化 されなかった 60).よ って,NF-kB に 依 存 するtumor necrosis factor(tnf)-α, IL-8,ICAM-1 な ど の 産 生 はOSA 患 者 で 増 加 し て い る 61)-63).また,DNA oxidationの 指 標 である8-hydroxy- 2-deoxyguanosine(8-OHdG)の 産 生 も 亢 進 している 64). さらに,8-isoprostane(8-isoprostaglandin F2α)を 含 め, 各 種 の 脂 質 酸 化 ストレスマーカーが OSA 患 者 の 血 清 や 尿 中 で 上 昇 している 65). OSA 患 者 ではエンドセリンやアンジオテンシンの 値 が 上 昇 することで, 持 続 した 血 管 収 縮 が 誘 導 され 血 管 内 皮 障 害 が 誘 導 される. 最 近 の 報 告 ではOSA 患 者 から 分 離 した 血 管 内 皮 細 胞 に 発 現 しているeNOS とP-eNOS は 低 下 しており, 血 管 内 皮 細 胞 からのNO 産 生 が 低 下 して 977

16 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) いることが 証 明 された 66). OSA においては 上 述 した 様 々な 要 因 で 動 脈 硬 化 が 進 行 する. 脳 梗 塞 や 心 筋 梗 塞 の 既 往 歴 のないOSA 患 者 と 肥 満 コントロールにおいて, 頸 動 脈 エコーによる 内 膜 中 膜 肥 厚 (IMT)を 測 定 すると,OSA が 重 症 になるに つれIMTは 増 加 した 67),68).また, 脳 MRI を 施 行 し,silent brain infarction(sbi)を 検 討 したところ,やはり OSA が 重 症 になるにつれSBI の 合 併 頻 度 が 増 加 してい た 69).これらの 臨 床 検 討 から,OSA 患 者 では 早 期 の 動 脈 硬 化 が 起 きていることが 確 認 された. 以 上 から,OSA では 夜 間 の 間 欠 的 低 酸 素 が 酸 化 スト レスを 増 加 させ, 種 々の 分 子 を 介 して 炎 症 反 応 を 増 強 し, 血 管 内 皮 細 胞 機 能 障 害 を 引 き 起 こすことで 動 脈 硬 化 が 加 速 し, 心 血 管 イベントの 増 加 につながると 考 えられてい る. 6 インスリン 抵 抗 性 との 関 連 インスリン 値,HOMA-R 指 数 [homeostasis model assessment ratio:iri( μu/ml) FPG(mg/dL) 405], 糖 負 荷 テスト,グルコースクランプ 法 などを 利 用 した 多 くの 横 断 的 研 究 で 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (obstructive sleep apnea:osa)が 体 重 と 独 立 してインスリン 抵 抗 性 に 関 連 するとの 報 告 がみられている 70). 例 えば2つの 大 規 模 人 数 のインスリン 抵 抗 性 をHOMA-R で 測 定 した 報 告 で は,OSA とインスリン 抵 抗 性 は 体 重 とは 独 立 に 関 連 し ていると 報 告 されている 71),72).また,クランプ 法 で 調 べた 報 告 でもOSA は 体 重 とは 独 立 してインスリン 抵 抗 性 に 関 連 していたが, 特 に 非 肥 満 群 において OSA の 影 響 は 大 であった 73). 米 国 の 大 規 模 コホート(n=2656, SHHS による) 研 究 でも, 睡 眠 呼 吸 異 常 が 睡 眠 1 時 間 当 たり5~14.9 回 の 軽 度 睡 眠 時 呼 吸 異 常 ではオッズ 比 1.27 (95% 信 頼 区 間 :0.98,1.64),15 回 以 上 の 中 等 度 から 重 度 の 睡 眠 時 呼 吸 異 常 ではオッズ 比 1.46(95% 信 頼 区 間 : 1.09,1.97)の 空 腹 時 血 糖 での 耐 糖 能 異 常 (p<0.01) が 認 められている 5). 睡 眠 呼 吸 異 常 に 関 連 した 低 酸 素 血 症 が 年 齢, 性,BMI, 腹 部 周 囲 径 と 独 立 して 耐 糖 能 異 常 に 関 連 していたと 報 告 されている 74). 横 断 的 研 究 に 比 して 縦 走 的 研 究 は 少 ないが,OSA の1 つの 目 安 と 考 えられる 習 慣 的 いびきは, 糖 尿 病 発 症 の 因 子 であることが 報 告 されている 75). 睡 眠 ポリグラフ 検 査 を 使 用 した 縦 走 的 報 告 では,ベースラインにおいて 糖 尿 病 は 他 の 因 子 に 独 立 してOSA 患 者 により 頻 回 にみられ たが,4 年 間 の 経 過 ではOSA は 糖 尿 病 発 症 の 独 立 因 子 で はなかった 76). 持 続 気 道 陽 圧 (:CPAP)を 利 用 した 介 入 試 験 においては,インスリン 感 受 性 の 改 善 をみた 報 告 と,みられなかった 報 告 がある.4 時 間 以 上 のnCPAP 治 療 により 血 糖 値,HbA 1 cの 改 善 が 報 告 されているが 77), CPAP 治 療 のインスリン 抵 抗 性 に 与 える 影 響 については 理 想 的 にはCPAP 使 用 時 間 を 明 記 した 大 規 模 な 無 作 為 対 照 比 較 試 験 が 必 要 と 考 えられる 1).OSA による 低 酸 素 お よび 再 酸 素 化 ( 間 欠 的 低 酸 素 血 症 ) 78)-80),そして 睡 眠 の 分 断 化 81),82) が 生 理 的 なストレスとなり,インスリン 抵 抗 性, 高 血 圧 心 血 管 障 害 の 発 症 に 重 要 な 役 割 を 果 たす 可 能 性 が 示 唆 されている( 図 10) 83),84). 国 際 糖 尿 病 連 合 (International Diabetes Federation:IDF)から 睡 眠 時 無 呼 吸 と2 型 糖 尿 病 に 関 するIDF 合 意 声 明 が 発 表 され, 同 声 明 では (1)2 型 糖 尿 病 と 睡 眠 呼 吸 障 害 (sleep disordered breathing:sdb), 特 にSDB で 最 も 頻 度 が 高 い OSA に 関 連 がある 可 能 性 が, 最 近 の 研 究 によって 示 さ れている.OSA の40%がやがて 糖 尿 病 になり, 糖 尿 病 図 10 肥 満 内 臓 脂 肪 と 閉 塞 型 無 呼 吸 の 関 連 及 び 結 果 として 起 こる 病 態 生 理 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) 肥 満 と 内 臓 脂 肪 間 欠 的 低 酸 素 睡 眠 分 断 および 覚 醒 酸 化 ストレスおよび 活 性 酸 素 炎 症,NF-kB の 経 交 感 神 経 の 活 性 化 HIF-1 活 性 化 接 着 分 子 アディポカイン 離 脂 肪 酸 インスリン 抵 抗 性 高 血 圧 心 血 管 障 害 978

17 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 患 者 の23%はOSA である.(2)IDF は 医 療 機 関 に,この 2つの 疾 患 の 関 連 についての 研 究 活 動 を 促 進 することを 求 める.(3)1つの 疾 患 を 持 つ 患 者 に 対 して 他 の 疾 患 が 伴 う 可 能 性 が 考 慮 されるべきである としている 84). OSA とメタボリックシンドローム(metabolic syndrome:mets)の 関 連 が 注 目 されるが,MetSの 管 理 は 脳 心 血 管 障 害 の 予 防 のために 行 われると 記 されてお り 85),この 目 的 はOSA 治 療 の 目 的 と 一 致 するものであ る.MetS 構 成 の 重 要 な1 因 子 に 内 臓 脂 肪 量 があるが, OSA の 肥 満 型 は 内 臓 脂 肪 蓄 積 型 肥 満 と の 報 告 が 多 い 86),87).AHI と 内 臓 脂 肪 量 が 一 次 相 関 を 示 したとの 報 告 がみられている.また,OSA 患 者 の 内 臓 脂 肪 量 は 長 期 CPAP 療 法 により 体 重 の 変 化 に 有 意 に 低 下 したと の 報 告 されている 88),89).したがって,OSA が 体 内 の 脂 肪 の 分 布 に 影 響 を 与 える 可 能 性 も 否 定 できない.MetS の 定 義 には,World Health Organization(WHO) 90),National Cholesterol Education Program(NCEP) 91),IDF 92), 我 が 国 の 定 義 9) などがあり, 頻 度 を 比 較 するとき 注 意 が 必 要 であるが, 一 般 的 にはAHI 30の 重 症 OSA の60 ~70 % 以 上 はMetSを 合 併 し て い る と 報 告 さ れ て い る 93)-97). 現 在 までにOSA 患 者 のMetS 頻 度 については 5 編 の 論 文 が 発 表 されているが 93)-97),5 編 中 1 編 のみが 一 般 人 口 に 基 づいた 成 績 であり, 同 論 文 では 結 果 として 一 般 人 口 より 有 意 に 肥 満 傾 向 のある 者 が 対 象 となってい る 95). 男 女 比 が 不 明 の 論 文 があるが,いずれにおいても 男 性 は 体 重 に 独 立 してOSA 患 者 においては 有 意 にMetS の 頻 度 が 高 いと 報 告 されている 93-97). 一 方,Metsの 構 成 要 因 である 糖 尿 病, 高 脂 血 症 などの 代 謝 障 害 および 高 血 圧 は, 睡 眠 時 無 呼 吸 の 重 症 度 よりも 体 重 に 依 存 してい たとの 報 告 もある 98),99). 最 近 の 報 告 では, 我 が 国 の 都 市 部 にある1 企 業 男 子 275 名 中, 重 症 OSA は16 名 みられ, NEP 基 準 で69%にMetSが 合 併 しており,MetS 患 者 の 16.2%に 重 症 OSA がみられたが,MetSがない 群 では2.4 %のみに 重 症 OSA がみられた.MetSの 出 現 頻 度 はOSA の 重 症 度 に 有 意 に 関 連 していたが, 年 齢, 体 重 で 補 正 す ると 有 意 ではなくなった 100).OSA とMetSの 関 連 にお ける 体 重, 年 齢 の 影 響 については 今 後 も 検 討 が 加 えられ ると 思 われる. 7 血 栓, 血 小 板 活 性 との 関 連 OSA 患 者 は 将 来, 心 血 管 イベント( 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 ) を 合 併 する 危 険 性 が 高 い 31). 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 は,プラ ークの 一 部 が 傷 害 され,その 部 位 に 血 小 板 が 凝 集 して 血 栓 を 形 成 することで 血 管 が 完 全 閉 塞 し 発 症 する 57).この プラークを 脆 弱 化 させる 分 子 としてmatrix metalloproteinase(mmp)-9が 重 要 な 役 割 を 果 たしているが, 実 際 にOSA 患 者 では 血 中 のMMP-9 濃 度 が 上 昇 している 101). 一 方,MMP-9 を 阻 害 する 分 子 であるtissue inhibitor of metalloproteinase(timp)-1は,コントロールとosa 患 者 では 有 意 差 が 認 められない.さらに,OSA では 血 液 凝 固 異 常 により 過 凝 固 の 状 態 になっていることが 指 摘 さ れている. 血 小 板 自 体 も 活 性 化 されており, 血 小 板 活 性 化 因 子 のP-selectinやCD40Lの 上 昇 も 指 摘 さ れ て い る 69),102).さらに, 活 性 化 された 血 小 板 から 放 出 された と 考 えられるカテコールアミン 濃 度 がOSA 患 者 では 上 昇 している 103).OSA 患 者 で 認 められる 血 中 fibrinogen や 粘 性 度 (ヘマトクリット),tumor necrosis factor(tnf) -αの 上 昇 は, 血 栓 形 成 を 促 進 させると 考 えられてい る 61),104),105). 過 凝 固 状 態 の 直 接 的 指 標 としてD- ダイマ ーがOSA 患 者 では 増 加 している 106).さらに,OSA では plasminogen-activator inhibitor type 1(PAI-1)が 増 加 し ており, 線 溶 活 性 を 阻 害 して 血 栓 の 促 進 傾 向 に 関 与 して いる 可 能 性 も 指 摘 されている 107).また, 夜 間 の 低 酸 素 血 症 に 曝 露 される 時 間 と 血 小 板 活 性 化 マーカーに 正 の 相 関 が 認 められたことより, 間 欠 的 低 酸 素 による 酸 化 スト レスが 直 接 的 または 間 接 的 に 血 小 板 の 活 性 化 や 凝 固 能 の 亢 進 に 関 与 していることが 示 唆 されている 69).OSA に は 肥 満, 高 血 圧, 糖 尿 病, 高 脂 血 症 などの 疾 患 を 合 併 す ることが 多 く,これらの 疾 患 はすべて 血 栓 の 促 進 や 血 小 板 活 性 に 影 響 を 及 ぼしている 可 能 性 もある. 上 述 した 血 小 板 の 活 性 化 や 血 小 板 活 性 化 マーカーについては, CPAP 治 療 で 改 善 するという 報 告 と 変 化 しないという 報 告 が 混 在 しており, 患 者 の 合 併 症 の 要 因 なども 重 なり, 真 にOSA がこれらの 要 因 に 独 立 して 関 与 しているかに ついては, 今 後 のさらなる 検 討 が 必 要 である. 8 肥 満 低 換 気 症 候 群 (Pickwickian 症 候 群 )( 表 5) 1956 年 Burwellら 108) によって 提 唱 されたPickwickian 症 候 群 とは, 肥 満, 傾 眠, 痙 攣,チアノーゼ, 周 期 性 呼 吸, 多 血 症, 右 室 肥 大, 右 心 不 全 の 八 徴 候 を 有 する 疾 患 を 指 す.Pickwickian 症 候 群 の 臨 床 像 が,Charles Dickens の 小 説 Pickwick Club のJoe 少 年 に 酷 似 している ことから,この 名 が 付 けられた. 肥 満 低 換 気 症 候 群 (obesity hypoventilation syndrome:ohs) は 慢 性 の 高 PaCO 2 血 症 を 呈 する 肥 満 であるが,その 定 義 はあいまい であり,Pickwickian 症 候 群 と 同 様 に 扱 われ,OSA の 重 症 型 と 考 えられている. 欧 米 をはじめ 一 般 的 な 考 え 方 で は,BMI が30kg/m 2 以 上,PaCO 2 が45mmHg 以 上 で,か つガス 交 換 障 害 が 高 度 のため 低 酸 素 血 症 を 伴 う 肺 胞 低 換 979

18 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) 表 5 クラスⅠ 気 があり, 睡 眠 呼 吸 障 害 があればOHS と 考 えられてい る 109),110). 肺 胞 低 換 気 を 示 す 重 症 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 (COPD), 胸 郭 拘 束 性 肺 疾 患, 神 経 筋 疾 患 との 鑑 別 は 重 要 である.なお,OHS 患 者 の 約 90%がOSA を 合 併 して おり, 残 り10%はAHI <5と 考 えられている 110). 重 要 な 点 は, 循 環 器 系 の 合 併 症 を 惹 起 しやすく, 通 常 のOSA より 予 後 不 良 の 点 である 111). 治 療 には 減 量 と 同 時 に, 睡 眠 呼 吸 障 害 に 関 してはCPAP が 第 一 選 択 である(クラ スⅠ,レベルA) 112).しかし, 通 常 のOSA 患 者 に 比 し, 高 圧 のCPAP が 必 要 なことが 多 く,その 不 快 感 のため 治 療 の 継 続 が 難 しかったり,CPAP だけでは 睡 眠 中 の 酸 素 飽 和 度 の 低 下 を 防 止 できない 場 合 があり,bi-level PAP による 治 療 が 必 要 となることもある(クラスⅡb,レベ ルC) 112).ASV 使 用 の 報 告 はみられていない. 重 症 例 で は 気 管 切 開 が 検 討 されることもある(クラスⅡb;レベ ルC) 113). 肥 満 低 換 気 症 候 群 (Pickwickian 症 候 群 )の 治 療 減 量 (エビデンスレベルA) CPAP(エビデンスレベル A) クラスⅡa クラスⅡb CPAPだけでは 睡 眠 中 の 酸 素 飽 和 度 の 低 下 を 防 止 でき ない 場 合 のbi-level PAP(エビデンスレベルC) 重 症 例 に 対 する 気 管 切 開 (エビデンスレベルC) クラスⅢ なお, 本 疾 患 については 厚 生 労 働 省 特 定 疾 患 の 対 象 疾 患 に 指 定 されており, 調 査 研 究 が 行 われている. 2 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA) 1 機 序 睡 眠 時 無 呼 吸 の 発 生 は 呼 吸 調 節 機 序 から 説 明 できる. 覚 醒 時 の 呼 吸 は 動 脈 血 中 の 二 酸 化 炭 素 (CO 2 )および 酸 素 (O 2 )と 高 位 中 枢 により 調 節 されているが, 睡 眠 中 はもっぱらCO 2 化 学 反 射 を 介 する 負 帰 還 システムにより 換 気 が 制 御 される 114). 中 枢 の 化 学 受 容 野 はH + イオンに 敏 感 に 反 応 する. 動 脈 血 中 に 増 加 した 動 脈 血 二 酸 化 炭 素 分 圧 (PaCO 2 )は 血 液 脳 関 門 を 通 過 し,H + イオンを 遊 離 することにより 化 学 受 容 器 を 刺 激 する.したがって, 血 中 のPaCO 2 の 変 化 が 脳 脊 髄 液 のpH を 変 化 させるために は 一 定 の 時 間 を 要 する. 一 般 に 負 帰 還 システムは,セン サーの 感 度 が 高 すぎるか 信 号 の 伝 達 に 時 間 がかかるとき 不 安 定 になる. 心 不 全 患 者 では 低 酸 素 血 症, 交 感 神 経 緊 張 など 種 々の 要 因 により 呼 吸 中 枢 のCO 2 感 受 性 が 亢 進 し ているだけでなく( 高 いセンサーの 感 度 ) 115), 循 環 時 間 の 延 長 によりPaCO 2 の 呼 吸 中 枢 への 伝 達 が 遅 れている ( 情 報 伝 達 の 遅 延 ).これらが 呼 吸 調 節 システムを 不 安 定 化 し, 周 期 性 呼 吸 を 誘 発 しやすい 条 件 を 形 成 している( 図 11). 1 発 生 様 式 CO 2 感 受 性 は 覚 醒 時 に 最 も 高 く, 睡 眠 段 階 により 変 化 する. (1) 心 不 全 患 者 では 覚 醒 時 に 亢 進 した 換 気 によりPaCO 2 が 低 下 しているため, 眠 りに 陥 るとCO 2 感 受 性 は 急 に 低 下 し,CO 2 濃 度 が 無 呼 吸 閾 値 に 入 り 呼 吸 が 停 止 しやすい. (2) 無 呼 吸 の 持 続 とともにPaCO 2 が 増 大 するが, 循 環 時 間 の 遅 延 のためこの 情 報 の 呼 吸 中 枢 への 伝 達 は 遅 れ, その 結 果, 無 呼 吸 は 持 続 しPaCO 2 が 過 剰 に 増 加 する. (3) 中 枢 の 化 学 受 容 器 がこの 高 いPaCO 2 情 報 をとらえた 時 点 から 換 気 が 急 激 に 増 加 し, 覚 醒 あるいは 脳 波 上 の 覚 醒 (microarausal)が 起 こり 睡 眠 が 分 断 される. この 覚 醒 はCO 2 感 受 性 を 亢 進 させ, 過 換 気 はさらに 助 長 される. (4) 過 換 気 によりPaCO 2 が 是 正 されても 循 環 遅 延 により 呼 吸 中 枢 への 情 報 伝 達 が 遅 れるため, 過 換 気 が 持 続 しPaCO 2 はさらに 低 下 する. (5) 呼 吸 中 枢 がPaCO 2 の 低 下 を 感 知 し 換 気 が 減 少 してく ると 患 者 は 深 い 眠 りに 陥 り, 化 学 感 受 性 も 低 下 し 再 び 呼 吸 が 停 止 する. 心 不 全 患 者 では 心 拡 大 などによ る 機 能 的 残 気 量 の 減 少 に 伴 い 肺 内 酸 素 予 備 量 が 少 な いため,いったん 無 呼 吸 が 起 こると 健 常 者 に 比 べ 高 度 の 低 酸 素 血 症 を 起 こしやすい. 2 化 学 反 射 の 亢 進 機 序 CO 2 化 学 反 射 は 低 酸 素 への 曝 露 時 や 運 動 時 に 亢 進 し, 逆 に 睡 眠 やある 種 の 薬 物 (ジヒドロコデインなど)によ り 抑 制 される 116),117). 慢 性 心 不 全 患 者 では 中 枢 性 CO 2 化 学 反 射 および 末 梢 性 O 2 化 学 反 射 のいずれも 亢 進 してお り,この 亢 進 と 交 感 神 経 活 動 の 亢 進 との 密 接 な 関 連 性 が 示 唆 されている.すなわち, 実 験 的 にノルエピネフリン を 点 滴 静 注 すると, 用 量 依 存 性 に 頸 動 脈 O 2 化 学 受 容 器 からの 求 心 性 線 維 の 発 火 頻 度 が 増 加 し,この 反 応 はpropranololで 抑 制 されること 118), 臨 床 的 に 心 不 全 で 亢 進 し た 中 枢 性 CO 2 化 学 反 射 が 中 枢 性 α 2 受 容 体 刺 激 薬 で 是 正 されることが 報 告 されている 119). 運 動 時 の 運 動 筋 ニュ 980

19 循 環 器 領 域 における 睡 眠 呼 吸 障 害 の 診 断 治 療 に 関 するガイドライン 図 11 心 不 全 における 中 枢 性 無 呼 吸 の 成 因 と 悪 循 環 B C A D 肺 うっ 血 心 不 全 循 環 時 間 肺 細 管 圧 上 昇 低 酸 素 血 症 交 感 神 経 張 Sleep Quality の 低 下 中 枢 性 無 呼 吸 CO2 化 学 感 性 の 亢 進 過 換 気 倦 怠 感 神 経 活 動 A D PaO2 PaCO2 交 感 神 経 活 動 C 息 切 れ 心 拍 数 の 増 不 整 脈 B OL の 低 下 ーロンへの 中 枢 指 令 は 同 時 に 換 気 を 亢 進 させるが, 一 方 で 活 動 状 態 にある 運 動 筋 からの 求 心 性 刺 激 が 換 気 を 増 大 させている 可 能 性 がある 120).さらに, 心 不 全 における 肺 毛 細 管 圧 の 上 昇 による J receptorの 刺 激 も, 求 心 性 C 線 維 を 介 して 過 換 気 を 誘 発 しPaCO 2 の 低 下 にかかわっ ている 121). 3 CSAを 維 持 する 悪 循 環 CSR-CSA では 無 呼 吸 を 維 持 する 多 くの 悪 循 環 が 形 成 されている( 図 11).その1つは 無 呼 吸 による 睡 眠 の 分 断 がCO 2 化 学 反 射 を 亢 進 させ 周 期 性 呼 吸 の 維 持 かかわっ ていること, 第 二 は, 無 呼 吸 による 低 酸 素 血 症 がCO 2 化 学 反 射 を 亢 進 させ 無 呼 吸 を 誘 発 していること, 第 三 は, 無 呼 吸 による 低 酸 素 血 症 が 交 感 神 経 を 賦 活 し,これが CO 2 化 学 反 射 を 亢 進 させていること, 第 四 は,CO 2 化 学 反 射 の 亢 進 が 逆 に 交 感 神 経 活 動 を 過 剰 に 亢 進 させるこ と,などである 122). 低 酸 素 血 症, 交 感 神 経 活 動 の 亢 進, 睡 眠 障 害 による 副 交 感 神 経 の 減 弱 はいずれも, 直 接 的 あ るいは 頻 脈 や 不 整 脈 を 介 して 間 接 的 に 心 不 全 を 増 悪 させ る.また,CO 2 化 学 反 射 の 亢 進 は 昼 間 活 動 時 の 息 切 れを 助 長 し, 睡 眠 の 分 断 は 昼 間 の 眠 気 や 倦 怠 感 の 原 因 となり, 心 不 全 患 者 の 生 活 の 質 を 損 ねている. 2 炭 酸 ガスレベルと 換 気 応 答 1 呼 吸 の 化 学 的 制 御 動 脈 血 の 酸 素 分 圧 (PaO 2 )あるいは 炭 酸 ガス 分 圧 (PaCO 2 )の 変 化 に 伴 う 換 気 量 は 個 人 および 疾 患 状 態 で 異 なる. 化 学 反 応 性 が 高 いと 過 換 気 が 顕 著 となり, PaCO 2 は 正 常 呼 吸 時 の 値 以 下 に 低 下 し, 低 換 気 および 無 呼 吸 に 至 る.また, 心 拍 出 量 低 下 時 によるフィードバッ クループに 時 間 の 遅 延 が 生 じる 場 合 には 過 換 気 がさらに 延 長 し, 顕 著 な 過 換 気 および,その 後 の 不 安 定 呼 吸 の 要 因 となる. 2 呼 吸 制 御 の 状 態 関 連 変 化 1) 無 呼 吸 閾 値 PaCO 2 が 無 呼 吸 閾 値 と 呼 ばれる 臨 界 閾 値 以 下 に 低 下 す ると, 睡 眠 中 では, 呼 吸 停 止 の 影 響 を 受 けやすい. 通 常, 無 呼 吸 閾 値 は 睡 眠 時 の 正 常 呼 吸 PaCO 2 値 の2~6 mmhg 以 下 に 相 当 する.この 値 は 覚 醒 時 の 正 常 呼 吸 PaCO 2 値 と 同 等,ないしはわずかに 低 い 123),124). 2) 睡 眠 の 変 化 就 眠 時 に 発 生 する 変 化 に 加 えて, 低 酸 素 および 高 炭 酸 ガスに 対 する 換 気 応 答 は 睡 眠 段 階 で 低 下, 特 に 急 速 眼 球 運 動 (REM) 睡 眠 中 に 低 下 する 125)-127). 睡 眠 が 進 行 す 981

20 循 環 器 病 の 診 断 と 治 療 に 関 するガイドライン( 年 度 合 同 研 究 班 報 告 ) るにつれ, 換 気 量 は 低 下 するが,このとき,PaCO 2 は 約 3~8 mmhgの 漸 増 を 来 たす 128). 3) 覚 醒 への 移 行 中 枢 性 無 呼 吸 の 発 現 は, 覚 醒 感 受 性 の2つの 重 要 な 要 素,すなわち 覚 醒 閾 値 および 覚 醒 に 対 する 換 気 応 答 によ り 影 響 される. 4) 覚 醒 に 対 する 換 気 応 答 覚 醒 に 一 致 して 発 生 する 睡 眠 から 覚 醒 状 態 への 急 速 転 換 により,PaCO 2 は, 睡 眠 時 の 約 45 mmhg から 高 炭 酸 ガス 血 症 へと 導 く 覚 醒 状 態 時 の 約 40 mmhg まで 急 速 に シフトする.また, 睡 眠 誘 発 性 上 気 道 抵 抗 性 の 消 失, 覚 醒 ドライブ 再 開 により 種 々の 大 きさの 換 気 応 答 が 始 ま る. 過 換 気 応 答 は, 低 炭 酸 ガスにより PaCO 2 が 無 呼 吸 閾 値 と 交 差 すると, 入 眠 後 に 中 枢 型 無 呼 吸 を 発 生 させる PaCO 2 の 急 速 な 低 下 を 引 き 起 こす 129). 3 中 枢 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (CSA)の 発 現 CSA は 覚 醒 時 のCO 2 濃 度 により,2 群 ( 高 炭 酸 ガス 性 と 非 高 炭 酸 ガス 性 )に 大 別 されるが,これら2 群 では 発 生 病 態 が 極 めて 異 なる 130). 1) 高 炭 酸 ガス 性 CSA 覚 醒 中 に 呼 気 排 出 が 障 害 されている 患 者 では, 日 中 に 様 々な 程 度 の 高 炭 酸 ガス 血 症 を 呈 している. 高 炭 酸 ガス 血 症 は, 睡 眠 中 に 呼 吸 出 力 の 低 下 あるいは 停 止 が 起 こる と 確 実 に 悪 化 する. 原 因 は, 中 枢 性 呼 吸 出 力 の 低 下 と 呼 吸 に 関 連 する 末 梢 部 呼 吸 駆 動 出 力 の 障 害 ( 呼 吸 関 連 神 経, 筋 の 障 害 )に 分 けられる. 1 中 枢 ドライブ 障 害 脳 幹 部 の 腫 瘍 または 外 傷 は, 中 枢 性 呼 吸 出 力 低 下 の 直 接 の 原 因 となり, 睡 眠 中 にはさらに 悪 化 し,その 結 果 CSA が 発 現 する.さらに, 高 炭 酸 ガス 性 CSA を 発 生 す るものの1つに 先 天 性 中 枢 性 低 換 気 症 候 群 (congenital central hypoventilation syndrome:cchs)がある.これ は オンディーヌの 呪 い として 知 られている 疾 患 の1 つで, 睡 眠 中 に 著 しい 肺 胞 低 換 気 を 来 たし, 重 度 の 高 炭 酸 ガス 血 症 や 低 酸 素 血 症 に 至 ること 131),および 睡 眠 中 の 呼 吸 パターンでの,1 回 換 気 量 の 低 下 が 特 徴 であり, 呼 吸 数 はほぼ 正 常 である 132). 閉 塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 (OSA) とは 異 なり,CCHS の 換 気 はノンレム 睡 眠 と 比 較 してレ ム 睡 眠 中 でより 安 定 する 傾 向 にあり 133),これはレム 睡 眠 中 に 生 じる 呼 吸 促 進 作 用 によるものと 推 定 される. CCHS 症 例 の 大 半 は 新 生 児 であるが, 近 年 134),CCHS の 成 人 例 の 報 告 もある. オピオイドの 長 期 間 使 用 の 約 半 数 にCSA(オピオイ ド 関 連 CSA)が 発 現 することが 報 告 されている.この オピオイド 関 連 CSA の 特 徴 は, 高 度 な 低 酸 素 血 症 およ び 反 復 性 のCSA を 伴 う 長 時 間 の 低 換 気 であり,これら はレム 睡 眠 中 には 改 善 する 傾 向 にある 135).メカニズム としては,オピオイドによる 高 炭 酸 ガス 換 気 応 答 と 低 酸 素 応 答 の 障 害 が 考 えられている. 中 枢 性 呼 吸 出 力 低 下 を 発 生 させるもう1つのタイプに 肥 満 低 換 気 症 候 群 (OHS)があるが, 他 項 を 参 照 され たい.また 本 疾 患 は, 厚 生 労 働 省 特 定 疾 患 に 指 定 されて い る 原 発 性 肺 胞 低 換 気 症 候 群 (primary alveolar hypoventilation syndrome:pahs),あるいは 中 枢 性 肺 胞 低 換 気 症 候 群 (central alveolar hypoventilation syndrome: CAHS)との 異 同 が 問 題 となるが, 詳 細 な 言 及 は 控 える. 2 呼 吸 運 動 制 御 の 障 害 中 枢 性 呼 吸 出 力 を 肺 胸 郭 に 伝 達 する 呼 吸 関 連 神 経 お よび 呼 吸 筋 障 害 によっても 高 炭 酸 ガス 性 CSA は 起 こる. 重 症 筋 無 力 症 ( 神 経 筋 接 合 部 ), 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 ( 運 動 ニューロン 疾 患 ),ポリオ 後 症 候 群,およびミオパチ ーなどの 神 経 筋 障 害 で 発 生 する.また, 脊 椎 後 側 弯 症 な どの 胸 郭 異 常 でも 起 こる.その 他, 肺 障 害,すなわち 代 表 的 疾 患 である 肺 気 腫 で 高 炭 酸 ガス 性 CSA を 来 たすが 詳 細 は 不 明 で, 頻 度, 機 序 の 解 明 については 今 後 の 重 要 課 題 である. 2) 非 高 炭 酸 ガス 性 CSA 呼 吸 が 正 常 または 低 炭 酸 ガス 血 症 を 認 める 患 者 におい て, 中 枢 性 無 呼 吸 の 基 礎 因 子 は, 高 炭 酸 ガス 性 CSA 患 者 とは 全 く 異 なる. 1 チェーン ストークス 呼 吸 (CSR) 複 数 の 特 徴 が 特 有 のCSR パターンの 発 現 に 関 与 する. これらの 因 子 には, 換 気 ドライブの 亢 進 136),137), 無 呼 吸 閾 値 と 睡 眠 中 の 正 常 呼 吸 時 のPaCO 2 値 との 差 が 最 小 と なること 138), 動 脈 血 ガス 組 成 と 呼 吸 調 節 器 とのミスマ ッチを 来 たす 循 環 時 間 の 延 長 139),140),およびCO 2 に 対 す る 脳 血 管 反 応 性 の 障 害 141) などがある. 肺 うっ 血 は, 呼 吸 調 節 中 枢 へ 感 覚 情 報 を 伝 える 求 心 性 C 線 維 (J 受 容 体 ) を 活 性 化 させて 過 換 気 を 引 き 起 こし, 無 呼 吸 の 原 因 とな る 142). 心 不 全 患 者 においては, 肺 毛 細 血 管 楔 入 圧, 低 炭 酸 ガス 血 症,およびCSA の 重 症 度 は 互 いに 強 力 に 関 連 している 143). 2 特 発 性 中 枢 性 無 呼 吸 (ICSA) これの 発 症 機 序 は 十 分 に 解 明 されていない. 低 炭 酸 ガ ス 血 症 および 高 炭 酸 ガス 性 換 気 応 答 の 亢 進 は 137),144),145), 特 に 重 要 である.さらに, 覚 醒 および 付 随 する 過 換 気 は 覚 醒 刺 激 の 短 時 間 再 開 および 化 学 感 受 性 の 変 化 に 起 因 し てみられるが, 低 炭 酸 ガス 血 症 誘 発 に 重 要 な 役 割 を 果 た 982