原因、病態生理・分類、診断(1)2012配布用.pptx

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たみじろうつちかね
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1 生体統御造血病態学内分泌栄養代謝病態系糖尿病の病因, 病態生理, 分類, 症候と診断 (1) 病態制御内科学 ( 第 3 内科 )! 谷澤幸生糖尿病とはインスリンの作用不足による慢性高血糖を主徴とする急性慢性の合併症が問題となる血糖値 = 血液中のブドウ糖濃度血糖降下インスリン血糖上昇 mg/dl! ( 空腹時 )! グルカゴン! エピネフリン! グルココルチコイド! 成長ホルモン健康人の血糖とインスリン分泌 (μu/ml) 75" 朝食昼食夕食血中イインスリン 50" ンスリ 25" ン値 0" (mg/dl)" 150" 血糖インスリン追加分泌インスリン基礎分泌血 100" 糖値 50" 0" 7" 8" 9" 10" 11" 12" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" 8" 9" a.m." p.m." β-cell Glucolysis GLUT2! ブドウ糖によるインスリン分泌 Glucose Pyr Pyr KATP channel! K +! SUR1! Kir6.2! Glucose GK G6P ATP : ADP Mitochondria" Ca 2+! Voltage-sensitive! Ca 2+ channel! Insulin! secretion! グルコキナーゼはβ 細胞のグルコースセンサーであるインスリン分泌グルコース利用率 %! %! TCA cycle Glucose (mm)! Glucose (mm)! isolated perfused pancreas! intact isolated islets! F Matschinsky et al. J Cnin Invest 92:2092, 1993! 1!

2 インクレチン効果インクレチン栄養素インスリン K細胞 GIP! 血糖インスリン GIP受容体膵β細胞ブドウ糖 GLP-1! GLP-1受容体 L細胞 Dipeptidyl peptidase- DPP4 小腸 Nauck MA. et al. J Clin Endocrinol Metab 63: , 198 プログルカゴンとプログルカゴン由来ペプチド GLP-1 GLP-1! DPP- 阻害薬 Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: Model of insulin secretion 多岐にわたるGLP-1 (glucagon-like peptide 1 の作用! Incretin! (GLP-1, GIP) glucokinase 惹起経路増幅経路 Seino, S. et al. Physiol. Rev. 85: ; doi: /physrev Copyright 2005 American Physiological Society Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: 22 31! 2!

3 インスリンのシグナル伝達インスリンの作用代謝作用 Greet Van den Berghe J. Clin. Invest. 114: (2004) 糖取り込み促進糖新生の抑制グリコーゲン合成脂質合成蛋白合成 2型糖尿病の成因と病態インスリンによる糖取り込み促進インスリン抵抗性環境因子過食肥満運動不足加齢ストレスその他 Insulin 遺伝因子膵β細胞機能低下インスリン合成分泌能低下膵β細胞量の変化インスリン受容体異常インスリン受容体数不足標的細胞内のインスリン情報伝達異常インスリン作用の修飾因子インスリン分泌不全インスリン作用不足糖毒性高血糖食後過血糖空腹時高血糖日本における糖尿病人口の推移約2,210万人万人 2,000 日本人アジア人は欧米人に比べて小太りで糖尿病を発症する糖尿病の可能性が否定できない人糖尿病が強く疑われる人約1,620万人約1,370万人 1,000 約680万人予備約1,320万人軍 1,500 約880万人疑いが 500 約690万人約740万人約890万人強い年糖尿病の可能性が否定できない人 HbA1c の値が6.0 以上6.5 未満の人糖尿病が強く疑われる人 HbA1c の値が6.5 以上または質問票で現在糖尿病の治療を受けていると答えた人 HbA1cはNGSP値で表記した平成19年国民健康栄養調査平成14年度平成9年度糖尿病実態調査報告 3!

4 肥満者および低体重者の割合 (%) 昭和平成男 ( 肥満 ) 女 ( 肥満 ) 男 ( 低体重 ) (mg/dl)! 血糖相 15 対量型糖尿病の自然歴前糖尿病 (IFG, 耐糖能異常 ) インクレチン効果膵 β 細胞機能 15! 1 5! 5! 1 15! 2 25! 3 糖尿病の始まりこの期間中に糖尿病と診断食後血糖空腹時血糖インスリン抵抗性インスリンレベル ( 年 ) 平成 19 年国民健康栄養調査 ( 厚生労働省 ) IFG (impaired fasting glucose); 空腹時血糖異常! Kendall DM, et al: Am J Med 122, S37-S50, 2009! 糖尿病の症状 (1) 典型的な糖尿病症状 ( 一般症状 ) a. 多尿 b. 口渇多飲 c. 全身倦怠感 d. 体重減少 (2) 糖尿病性慢性合併症に関連の深い症状網膜症腎症神経障害 (microangiopathy) (3) 糖尿病患者に併発しやすい疾患の症状虚血性心疾患脳血管障害下肢の閉塞性動脈硬化症 ( 動脈硬化性疾患 macroangiopathy) 感染症種々の皮膚病変 ( 化膿症真菌症水疱症潰瘍壊疽など ) 外陰部掻痒症歯槽膿漏空腹時血糖値 ( 静脈血漿値 ) 空腹時血糖値の区分 mg/dl 糖尿病域境界域正常高値正常域糖尿病域境界域正常域空腹時血糖値 mg/dl は! 正常域ではあるが正常高値とする糖尿病糖代謝異常に関する診断基準検討委員会報告! 日本糖尿病学会 2008 空腹時血糖値および 75g 糖負荷試験 (OGTT)2 時間値の判定基準 ( 静脈血漿値,mg/dl) ブドウ糖負荷試験実施上の注意糖質を 150 g 以上含む食事を 3 日以上摂取した後 10 から 14 時間の絶食の後空腹のまま採血し糖負荷試験を開始する通常前夜 9 時以降の水以外の摂取を禁じ翌朝 9 時頃に開始する検査終了までは水以外の摂取を禁じなるべく安静にして喫煙運動は避ける本試験は胃の造影検査や内視鏡検査後には行わない糖尿病の診断高血糖が慢性に持続することの証明 (1) 臨床診断 a. 空腹時血糖値 126mg/dl, または 75 gogtt2 時間値 200mg/dl, または随時血糖値 200mg/dl, HbA1c 6.1%(JDS 値 )(6.5%( 国際標準値 )) のいずれか ( 静脈血漿値 ) が別の日に行った検査で 2 回以上確認できれば糖尿病と診断してよいこれらの基準値を超えても 1 回の検査だけの場合はと呼ぶ b. を示しかつ次のいずれかの条件がみたされた場合糖尿病の典型症状 ( 口渇多飲多尿体重減少 ) の存在確実な糖尿病網膜症の存在 c. 過去において上記 a. ないし b. がみたされたことがありそれが病歴などで確認できれば糖尿病と診断するかその疑いをもって対応する

5 新しい診断基準による糖尿病臨床診断のフローチャート血糖値空腹時 126mg/dl ＯＧＴＴ2時間 200mg/dl 随時 200mg/dlのいずれか HbA1c(NGSP) 6.5 % [HbA1c(JDS) 6.1%] 血糖値とHbA1c ともに HbA1cと血糖値の同時測定を推奨血糖値のみ有り血糖値のみ無し再検査糖尿病 HbA1cのみいずれもでない JDS値に0.4%を加えた値で表記する再検査血糖検査は必須血糖値のみ HbA1cのみ糖尿病の診断基準は細小血管障害特に網膜症の発症閾値を元に決定されているいずれもでない糖尿病糖尿病 HbA1c 国際標準値はなるべく 1ヶ月以内に血糖値とHbA1c ともに FPG, 2hPG, HbA1cで10等分した各群における糖尿病の頻度 HbA1cのみ反復陽性では糖尿病と診断できない糖尿病の典型的症状確実な糖尿病網膜症のいずれか 1回の検査で糖尿病と診断できるものを大幅に増やし早期診断早期介入を促進血糖値とHbA1c ともに HbA1cのみ糖尿病疑い糖尿病疑い Report of the Expert Committee! on the Diagnosis and Classification! of Diabetes Mellitus.! Diabetes Care 20: , 1997! 3 6ヶ月以内に血糖値 HbA1cを再検査 (糖尿病53(6): ,2010より一部改変) インスリン遺伝子とインスリン Lys! Arg! 糖尿病に関連する検査 promoter! pre! B!C! C! A! Arg! Arg! (A)n! mrna! Insulinogenic index インスリン分泌能インスリン抵抗性の評価血漿血清インスリン(IRI)値血糖値経口糖負荷試験インスリン値も測定する膵内分泌機能検査でもある Insulinogenic index ΔIR0-30(μU/ml) PG0-30(mg/dl) C-ペプチド値空腹時グルカゴン負荷後経静脈糖負荷試験 HOMA-R IRI(μU/ml)x空腹時血糖(mg/dl)/ 以下正常 2.5以上インスリン抵抗性ありクランプ試験 (euglycemic hyperinsulinemic clamp) 算出式 INDEX 負荷30分後のインスリン値負荷前インスリン値 (μu/ml) 負荷30分後の血糖値負荷前血糖値 (mg/dl)! during OGTT, 0min~30min 正常値 0.4以下であれば初期分泌が障害されている利点変化量で見るので絶対値に左右されにくい欠点グルコース負荷試験が必要インスリン抵抗性の影響が加味されにくい 5!

6 空腹時血糖とインスリン分泌 75 g糖負荷試験におけるインスリン分泌反応 **P < 0.01; ***P < **! ***! ***! IRI / PG! 1.5! Sato Y et al. Diabet Med. 19: , 2002.を一部改変 ! NGF1! NGF2! FPG! (mg/dl)! 9 n! 199! 追跡開始時の糖忍容力の程度と IRI/ BG 30分で区分した追跡8年間の累積糖尿病発症率 DM1! IFG! DM2! DM3! 90 <! 110! < 11 < 12 < 14 < ! 87! 2 1 7! 空腹時およびグルカゴン負荷6分後CPR Insulinogenic index <0.5! Insulinogenic index 0.5! (%)! 空腹時CPR(ng/mL)! 健常者 IGT! 6 * 5 累積 4 糖尿病 3 発症 2 率 1 p<0.05! CPR-6 min(ng/ml)! 8! ! n=700, r=-0.22 y= x! p<0.0001! n=700, r=-0.271! y= x! p<0.0001! 8! ! * 1 p<0.05! 1! 2! 3! 5! 7! 8! 1! 2! 追跡期間年 3! 5! 糖尿病罹病期間年! 7! 8! 糖尿病罹病期間年! 追跡期間年 Kosaka K, et al.: Diabet Med. 1996;13:S120-S126.! Funakoshi S. et al.: Diabetes Res Clin Pract. 2008;82(3):353-8.! HOMA-β (Homeostasis model assessment-beta) Cペプチドによる1型糖尿病と2型糖尿病の判定めやす 1型糖尿病 2型糖尿病 24 時間尿 CPR 20μg/ 日 30 μg/日 HOMA-β(%) 空腹時インスリン値(mU/mL) X 360 空腹時血糖値(mg/dL) 63 空腹時の定常状態でのインスリン分泌の指標! 経口糖負荷後2時間までのインスリン分泌総和と良く相関する正常値空腹時血清CPR 0.5 ng/ml 0.5 ng/ml グルカゴン静注 6分値 1.0 ng/ml 1.0 ng/ml 欧米人 100% 日本人 40~80% 利点日常診療にて測定可能な空腹時インスリン値及び空腹時血糖値で評価できる疫学研究やコホート研究で有用である欠点モデルが正常耐糖能者および2型糖尿病患者の薬物未治療例にて解析されているため薬物治療下での評価に関しては不明確一断面での個人のβ細胞機能を評価するのには適していない Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Diabetologia. 1985;28(7):412-9.!

7 血糖コントロールの指標糖化ヘモグロビン(HbA1c) 糖化ヘモグロビン (HbA1c)!!最近2 3ヶ月間の血糖の平均値のめやす!!正常値 %!! 糖化アルブミン!!最近1ヶ月以内の血糖の平均値のめやす!!正常値 %! フルクトサミン!!糖化血清タンパクの総量!!測定意義は糖化アルブミンと同じ!! 1,5-アンヒドログルシトール (1,5-AG)!!尿糖量を反映!!最近2週間以内の血糖の平均値のめやす!!正常値 14 μg/ml以上 HbA1c は元来は健常者のヘモグロビン中の微量成分としてクロマトグラフィーのピークの一つとして命名されたものであったが IFCC は物質名としてヘモグロビンのβ 鎖N-末端のバリンにグルコスが非酵素的に安定的に結合してβ-N(1-deoxy) fructosyl Hb となったものと再定義した国際的には2種類のHbA1c値が用いられている血糖コントロールの指標と評価糖尿病治療ガイド2010より 6.09%! NGSP値 JDS コントロールの評価とその範囲指標可優良 HbA1c(JDS値)(% 5.8未満未満未満 HbA1c(国際標準値)(%) 6.2未満未満未満 FPG mg/dl 不十分不良日本値 NGSP 米国値不可 6.50%! 未満 8.0以上未満 NGSP値 8.4以上未満未満未満 160以上 2h-PPG mg/dl 未満未満未満 220以上 IFCC 国際臨床化学会値 4.64%=46.4mmol/mol! 血糖コントロールの指標と評価 HbA1cの国際標準化糖尿病治療ガイドより HbA1c(JDS) 0.4 コントロールの評価とその範囲指標 HbA1c(NGSP):国際標準値可優良 HbA1c(NGSP)(% 6.2未満未満未満 HbA1c(JDS)(%) 5.8未満未満未満 FPG mg/dl 不十分不良不可未満 8.4以上未満 8.0以上未満未満未満 160以上 2h-PPG mg/dl 未満未満未満 220以上 2012年4月から日常臨床で用いられるようになった 7!

５３巻６号／ＴＮＢ０６‐１０（委員会報告）

５３巻６号／ＴＮＢ０６‐１０（委員会報告） β l l ll l l l l l l l l l l l l l l β β β β Fig.1 糖尿病における成因 ( 発症機序 ) と病態 ( 病期 ) の概念右向きの矢印は糖代謝異常の悪化 ( 糖尿病の発症を含む ) をあらわす. 矢印の線のうち, の部分は, 糖尿病と呼ぶ状態を示す. 左向きの矢印は糖代謝異常の改善を示す. 矢印の線のうち, 破線部分は頻度の少ない事象を示す. 例えば