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のぶのすけかんけ
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1 2013 年 8 月 3 日 ( 土 ) 生物化学分析検査研究班研究会藤田保健衛生大学病院中村和広

2 糖尿病の診断の流れ問診必要な検査確定診断身体所見

3 糖尿病に関わる検査血糖コントロールの指標血糖値 HbA1c グリコアルブミン 1,5-AG などインスリン分泌能の指標インスリン分泌指数血中尿中 C ペプチドグルカゴン負荷試験 HOMA-β C ペプチドインデックスなどインスリン抵抗性の指標空腹時インスリン値 HOMA-R など合併症関連の指標微量アルブミンクレアチニン BUN β2 マイクログロブリン総コレステロール HDL LDL コレステロールなど

4 糖尿病の診断に必要な検査血糖値 ( 静脈血漿 ) 正常型境界型糖尿病型空腹時血糖値 110mg/dL 未満 110~ 125mg/dL 126mg/dL 以上 75gOGTT 2 時間値 140mg/dL 未満 140~ 199mg/dL 200mg/dL 以上随時血糖値 200mg/dL 以上

5 糖尿病の診断に必要な検査 HbA1c(NGSP) HbA1c(JDS) 基準範囲 4.6%~6.2% 4.3%~5.8% 糖尿病型 6.5 % 6.1 %

6 HbA1c の国際標準化北欧 Mono- S NGSP 値 6.5% NGSP 値 6.5% JDS ( 日本 ) 値 6.1% NGSP ( 米国 ) 値 6.5% [ 参考 ] 日本糖尿病学会 HP

7 HbA1c の国際標準化 -JDS 値から NGSP 値への換算表 - 説明用 :JDS 値と NGSP 値の換算表 (Ver.1.1) [ 参考 ] 日本糖尿病学会 HP JDS(%) NGSP(%) NGSP(%) 差 JDS(%) NGSP(%) NGSP(%) 差 JDS(%) NGSP(%) NGSP(%) 差 HbA1c(NGSP)=1.02 HbA1c(JDS) NGSP 値は NGSP(%)=1.02 JDS(%)+0.25で少数第 3 位まで計算し小数第 2 位を四捨五入し少数第 1 位まで示す NGSP 値は,NGSP(%)=1.02 JDS(%)+0.25 で小数点以下第 3 位まで計算し, 第 2 位を四捨五入して第 1 位まで示した.

8 糖尿病の臨床診断のフローチャート (2012 年 4 月 1 日以降 ) [ 参考 ] 日本糖尿病学会 HP 糖尿病型 ; 血糖値 ( 空腹時 126mg/dL,OGTT2 時間 200mg/dL, 随時 200mg/dL のいずれか ) HbA1c(NGSP) 6.5% [HbA1c(JDS) 6.1%] 血糖値と HbA1c ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1c のみ糖尿病型糖尿病糖尿病の典型的症状 ( 口渇多飲多尿体重減少 ) 確実な糖尿病網膜症のいずれか有り無し再検査なるべく 1 ヶ月以内に再検査 ( 血糖検査は必須 ) 血糖値と HbA1c ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1c のみ糖尿病型いずれも糖尿病型でない血糖値と HbA1c ともに糖尿病型血糖値のみ糖尿病型 HbA1c のみ糖尿病型いずれも糖尿病型でない糖尿病糖尿病糖尿病疑い糖尿病疑い 3~6 ヶ月以内に血糖値 HbA1c を再検査

9 境界型について

10 空腹時血糖値および 75gOGTT による判定区分空腹時血糖値 ( 静脈血漿値 ) mg/dl 糖尿病型 (IFG) 境界型正常高値 (IGT) 正常型 mg/dl 負荷後 2 時間血糖値 ( 静脈血漿値 ) 空腹時血糖値が 100~109mg/dL は正常域ではあるが正常高値とするこの集団は糖尿病への移行や OGTT 時の耐糖能障害の程度からみて多様な集団であるため OGTT を行うことが勧められる

11 空腹時血糖値および 75gOGTT による判定区分空腹時血糖値 ( 静脈血漿値 ) mg/dl 糖尿病型 (IFG) 境界型正常高値 (IGT) 正常型 mg/dl 負荷後 2 時間血糖値 ( 静脈血漿値 ) IFG(impaired fasting glucose): 空腹時血糖異常空腹時血糖値が 110~125mg/dL で 2 時間値を測定した場合には 140mg/dL 未満の群を示す (WHO 分類 )

12 空腹時血糖値および 75gOGTT による判定区分空腹時血糖値 ( 静脈血漿値 ) mg/dl 糖尿病型 (IFG) 境界型正常高値 (IGT) 正常型 mg/dl 負荷後 2 時間血糖値 ( 静脈血漿値 ) IGT(impaired glucose tolerance): 耐糖能異常空腹時血糖値が 126mg/dL 未満で 75gOGTT2 時間値が 140~199mg/dL の群を示す (WHO 分類 )

13 血糖測定時の注意点食事の影響を受ける空腹時血糖値とは 10 時間以上絶食させた後の血糖値採血後全血のまま室温に放置すると血球の解糖系により代謝され低値となる 1 時間 37 で 20% 25 で 10% 4 で 1~3% 低下するとの報告もある NaF 入り採血管で採血しても数時間で 10mg/dL 程度グルコースは低下する血糖値は動脈血 > 毛細血管 > 静脈血 ( およそ 10~20mg/dL の差がある ) 空腹時にはほとんど差は無いが糖負荷後には動脈血が高くなる耐糖能異常がある場合にはこの差は増大するインスリン注射後のように血糖値が変化する場合腕から採血した血液は 30 分くらい変化が遅れて現れる輸液針刺入部より中枢側での採血による影響輸液の混入は電解質の不均衡や TP や Hb の希釈などで判明することもある

14 全血保存によるグルコースの経時変化 (mg/dl) 血清グルコース ( 汎用採血管 ) (mg/dl) 血漿グルコース ( フッ化ナトリウム入り採血管 ) 冷蔵グルコース値室温冷蔵グルコース値室温採血後の経過時間 (H) 採血後の経過時間 (H) 株式会社シーアールシー HP より引用エノラーゼ反応までは解糖系は進むため採血後 30 分程度は NaF 有でも解糖系は進行する WBC が著増している場合は低下率が大きい

15 SMBG について

16 GOD 電極法注意点 1 溶存酸素の影響低酸素血症では正誤差高酸素血症では負誤差を生じる GDH-PQQ を用いる方法マルトースを含む輸液を投与中の患者ガラクトースラクトースマンノースなどを投与中の患者イコデキストリンを含む腹膜透析液を使用中の患者ガラクトース負荷試験やキシロース吸収試験を実施中の患者で偽高値を呈する死亡例あり! GOD を使用する機器プラリドキシムヨウ化メチル (PAM) を投与中の患者では偽高値のおそれがあるので事前に製造販売業者から情報を入手する必要がある GOD 比色法還元性物質 ( 尿酸アスコルビン酸など ) で正誤差の影響ヘマトクリットの影響 Ht が低値の貧血では測定値が高値を Ht が高値の多血症や新生児では測定値が低値を示す傾向ににある

17 穿刺部位による影響注意点 2 前腕部は指尖部と比較し 20~30 分遅れて変動することがある機器試験紙の保存状態その他消毒液による希釈無理に血液を搾り出した結果組織間液で血液が希釈される果糖など糖分を含む食品に触れた後そのまま指先から採血すると偽高値のおそれがある診療行為として血糖測定するためのものではない!

18 HbA1c について

19 ヘモグロビン β 鎖 N 末端のバリンにグルコースが安定的に結合した糖化ヘモグロビン赤血球の寿命 ( 約 120 日 ) に関係し過去 1~2 ヶ月間の平均血糖値を反映する糖尿病型の定義 HbA1c HbA1c(NGSP) 6.5% HbA1c(JDS) 6.1% 2010 年 7 月より施行標準化が進み測定精度が向上してきた空腹時血糖値よりも安定した指標で慢性的な高血糖をあらわす指標としては優れているエビデンスの集積

20 HbA1c 測定値に影響を及ぼす因子測定法による差測定試料による差遠心条件とサンプリング位置血漿成分 Hb 濃度の影響修飾 Hb の影響異常 Hb HbF の影響赤血球寿命の変化

21 測定法別採用頻度愛臨技 (24 年度集計 ) 酵素法その他日臨技 (24 年度集計 ) 酵素法その他免疫法 HPLC 法免疫法 HPLC 法

22 HPLC 法アークレイ 39.6 % HPLC 法東ソー 35.3 % 免疫法協和メデックス 8.4 % 免疫法シーメンス 3.1 % 免疫法ロシュ 2.1 % 免疫法和光純薬 1.0 % 酵素法積水メディカル 7.4 % 酵素法アークレイ 1.0 % POCT シーメンス 2.1 % HPLC 法東ソー 37.8 % HPLC 法アークレイ 31.6 % 免疫法協和メデックス 12.8 % 免疫法シーメンス 4.1 % 免疫法テイエフビー 1.9 % 免疫法ロシュ 1.2 % 酵素法積水メディカル 5.1 % 酵素法アークレイ 1.4 % ドライビトロス 0.4 % 測定法別採用頻度愛臨技 (24 年度集計 ) 酵素法その他日臨技 (24 年度集計 ) 酵素法その他免疫法 HPLC 法免疫法 HPLC 法

23 HbA1c の値と平均血糖値の間に乖離があるとき HbA1c 値が高め HbA1c 値が低めどちらにもなりうるもの急速に改善した糖尿病急激に発症増悪した糖尿病異常ヘモグロビン症鉄欠乏状態鉄欠乏性貧血の回復期溶血 ( 赤血球寿命 ) 失血後 ( 赤血球生成 ) 輸血エリスロポエチンで治療中の腎性貧血肝硬変ちなみに... [ 参考 ] 糖尿病治療ガイド ( 編著者 : 日本糖尿病学会 ) 種類は800 種以上 2000~3000 人に1 人 Hb J-Bangkok Hb Shizuoka Hb Moriguchi Hb G-Szuhu HbS HbC Hb Niigata Hb Himeji Hb J-Lome など

24 HbA1c が血糖コントロールを反映しない病態は多い! 異常値が疑われる場合には他の検査データ患者背景の確認原理の異なる測定法で確認 GAなどの他の血糖マーカーを測定

25 グリコアルブミン (GA) HbA1c よりも食後血糖を反映する総合的には 2 か月の血糖状態を反映するが 2 か月間でもより直近 ( 約 2 週間 ) の血糖状態をもっとも鋭敏に反映する血糖が改善 or 悪化して 1 週間程度で GA 値は変動する日本透析医学会では透析患者の血糖指標としては GA を推奨している糖尿病妊婦の血糖管理指標として HbA1c より適している異常ヘモグロビンや新生児糖尿病では GA での確認が必要

26 GA/HbA1c(JDS) 比合併症がなく血糖コントロールが安定している糖尿病患者ではこの比は約 3 になる 3 よりも大きい場合には食後高血糖をきたしている可能性がある

27 1,5- アンヒドログルシトール (1,5-AG) 米パンなど広範な食物に含有されている 1 日の経口摂取量と尿中排泄量が均衡するため血中濃度はほぼ一定腎糸球体で濾過され 99% 再吸収される高血糖に伴う尿中へのグルコース排泄により 1,5-AGの再吸収が競合阻害を受け尿中へ喪失され血中濃度が低下する血糖値上昇を鋭敏に反映する ( 食後高血糖の評価に有用 ) 過去 2 3 日 ~1 週間の血糖コントロールの指標となる HO HO O O OH HO OH HO OH 1,5-AG OH グルコース OH

28 血糖コントロール指標 1,5-AG グリコアルブミン HbA1c 反映時期過去 2 3 日 ~1 週間過去 1~2 週間過去 1~2 ヶ月変化率大中小特徴食後高血糖血糖の日内変動を鋭敏に反映軽症 DM 患者の管理に有効食後血糖改善薬の効果判定透析患者糖尿病妊婦異常 Hb 新生児 DM 患者に有効食後血糖を反映 DM 診断基準の 1 つ過去の平均血糖値を反映影響因子腎不全などで低値甲状腺機能亢進症ネフローゼ症候群などで低値甲状腺機能低下症などで高値赤血球寿命の変化異常 Hb HbF の影響を受ける

29 糖尿病腎症の検査

30 糖尿病腎症の検査糖尿病腎症の病期分類病期蛋白尿 GFR ( アルブミン ) (Ccr) 第 1 期正常正常 ( 腎症前期 ) ときに高値第 2 期正常微量アルブミン尿 ( 早期腎症 ) ときに高値第 3 期 A ( 顕性腎症前期 ) 第 3 期 B ( 顕性腎症後期 ) 第 4 期著明低下持続性蛋白尿 ( 腎不全期 ) ( 血清 Cr 上昇 ) 第 5 期 ( 透析療法 ) 持続性蛋白尿持続性蛋白尿臨床的特徴透析療法中ほぼ正常低下 [ 参考 ] 糖尿病治療ガイド ( 編著者 : 日本糖尿病学会 )

31 尿中アルブミンアルブミン指数 (mg/g Cr) = 尿中アルブミン測定値 (mg/l) 尿中クレアチニン測定値 (mg/dl) 100 尿量の影響を補正するため尿試験紙正常アルブミン尿 <30mg/gCr (-) 微量アルブミン尿 30~299mg/gCr( 第 2 期早期腎症 ) (-)~(±) 顕性蛋白尿 300mg/gCr( 尿蛋白持続陽性顕性腎症 ) (+)~(4+)

32 糖尿病腎症の早期診断基準 1 測定対象 : 蛋白尿陰性か陽性 (1+) の糖尿病患者 2 必須事項尿中アルブミン値 :30~299mg/gCr( 随時尿 )3 回測定中 2 回以上 3 参考事項尿中アルブミン排泄率 :30~299mg/24hr(1 日蓄尿 ) または 20~199μg/min( 随時尿 ) 尿中 Ⅳ 型コラーゲン値 :7~8μg/gCr 以上腎サイズ : 腎肥大

33 病型診断のための検査

34 病型診断のための検査糖尿病の分類 Ⅰ. 1 型膵 β 細胞の破壊通常は絶対的インスリン欠乏に至る A. 自己免疫性 B. 特発性 Ⅱ. 2 型インスリン分泌低下を主体とするものとインスリン抵抗性が主体でそれにインスリンの相対的不足を伴うものなどがある Ⅲ. その他の特定の機序疾患によるもの Ⅳ. 妊娠糖尿病 GAD 抗体 IA-2 抗体 IAA ICA ZnT8 抗体など A. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの B. 他の疾患条件に伴うもの

35 病型診断のための検査膵臓 C ペプチドプロインスリンインスリン

36 インスリン抵抗性の指標空腹時インスリン値 (immunoreactive insulin;iri) 免疫学的測定においてプロインスリンや中間産物も測定するため IRI (immunoreactive insulin) と呼ぶ空腹時 IRI:10μU/mL 以上でインスリン抵抗性疑い 15μU/mL 以上でインスリン抵抗性は確実 ( 糖毒性でインスリン分泌能が低下している場合には空腹時 IRI 10μU/mL 未満でも直ちにインスリン抵抗性は否定できない ) HOMA-R(homeostasis model assessment for insulin resistance) 血糖値 140mg/dL 以下のときに使用する HOMA-R= 空腹時血糖値 (mg/dl) 空腹時インスリン (μu/ml) 未満 : 正常 2.5 以上 : インスリン抵抗性あり

37 インスリン分泌能の指標インスリン分泌指数 (I I):Insulinogetic Index 75gOGTTにより求められるインスリン初期分泌能の指標となる Δ 血中インスリン値 (30 分値 -0 分値 )(μu/ml) インスリン分泌指数 = Δ 血糖値 (30 分値 -0 分値 )(mg/dl) 健常者 :1~3 程度が多い糖尿病患者 :0.4 以下境界型でも0.4 以下のものは糖尿病への進展率が高い HOMA-β(homeostasisi model assessment for βcell function) HOMA-β = 360 空腹時インスリン濃度 (μu/ml) 空腹時血糖 (mg/dl)-63 (%) 正常 :40~80% インスリン分泌能の低下 :25% 以下

38 インスリン分泌能の指標空腹時血中 C ペプチド 1ng/mL 未満 : インスリン分泌能低下の可能性 0.5ng/mL 以下 : インスリン依存状態の可能性プロインスリン = インスリン +C ペプチド ( 同じ割合 ) インスリン投与時やインスリン抗体陽性時のインスリン分泌能指標として有用注意 : 測定試薬によってプロインスリンとの交差反応の程度に差がある 24 時間尿中 C ペプチド排泄量 20μg/ 日以下 : インスリン依存状態の可能性 30μg/ 日以上 : インスリン非依存状態体内で分解されず尿中に排泄される C ペプチドを測定するため血中 C ペプチドよりも正確にインスリン分泌能を反映する注意 : 尿中 C ペプチドは細菌汚染や ph の変動で低値をしめす安定化剤の使用でアルカリ性を維持し低温蓄尿が効果がある

39 インスリン分泌能の指標グルカゴン負荷試験健常者 : グルカゴン静注 6 分後に血中 C ペプチドがピークとなり基礎値から 3~5ng/mL 上昇するインスリン依存状態 : グルカゴン静注 6 分後の血中 C ペプチドが 1.0ng/mL 未満 C ペプチドインデックス (CPI) CPI= 空腹時 C ペプチド (ng/ml) 空腹時血糖 (mg/dl) 以下 : インスリン治療が必要 1.8 以上 : 経口血糖降下薬での治療が可能とされることが多い

40 インスリン測定時の注意点溶血の影響インスリン残存率 ( % ) 溶血 (1+) 溶血 (2+) 溶血 (3+) 株式会社シーアールシー HP より引用室温 (25 ) 放置時間プロインスリンやその中間代謝産物との交差反応抗インスリン抗体所有者インスリン製剤の影響抗マウスヒト抗体 (HAMA) の影響

41 インスリン測定時の注意点測定試薬により影響の受け方が異なるため使用試薬の特性を理解する必要がある偽高値や偽低値が疑われる場合には C ペプチドや血糖値など関連項目と併せて評価する必要がある

42 血糖コントロール目標値について

43 血糖コントロール指標と評価可指標優良不十分不良 HbA1c(NGSP)(%) HbA1c(JDS)(%) 6.2 未満 5.8 未満 6.2~ ~ ~ ~ ~ ~8.0 未満未満未満未満未満未満空腹時血糖値 80~ ~ ~160 (mg/dl) 未満未満未満食後 2 時間血糖値 80~ ~ ~220 (mg/dl) 未満未満未満不可 8.4 以上 8.0 以上 160 以上 220 以上血糖コントロール目標は患者の年齢および病態を考慮して患者ごとに主治医が決定する HbA1c 空腹時血糖食後 2 時間血糖の間には個人差があること日内変動が複雑なことなどから定常的な相関は認めない [ 参考 ] 糖尿病治療ガイド ( 編著者 : 日本糖尿病学会 )

44 血糖コントロール目標の改定図より運用開始日本糖尿病学会 HP より引用

45 さいごに... HbA1c0.1% の差で一喜一憂される患者様もみえます検査技師は各検査項目の意義や測定時のヒットフォール等を理解し精確な検査を行う必要がありますまた療養指導時には数値の持つ科学的根拠を理解していることも重要であると考えます検査技師がますます糖尿病療養指導の場で活躍していくことに期待します

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PowerPoint プレゼンテーション 2013 年 8 月 3 日 ( 土 ) 生物化学分析検査研究班研究会藤田保健衛生大学病院中村和広糖尿病の診断の流れ問診必要な検査確定診断身体所見糖尿病に関わる検査血糖コントロールの指標血糖値 HbA1c グリコアルブミン 1,5-AG などインスリン分泌能の指標インスリン分泌指数血中尿中 C ペプチドグルカゴン負荷試験 HOMA-β C ペプチドインデックスなどインスリン抵抗性の指標